用于癌的治疗和/或预防的药品的制作方法

本发明涉及用于癌的治疗和/或预防的药品，其特征在于，将癌抗原与免疫激活因子分开施与。

背景技术：

1、作为针对癌的治疗或预防法，尝试了施与在癌细胞特异性地表达的癌抗原(蛋白质、其肽片段等)，在生物体内诱导针对癌细胞的免疫反应的“癌疫苗”。与一般的低分子抗癌剂不同，由于通过免疫细胞而仅癌细胞被攻击因而副作用少，进一步通过在体内建立免疫记忆，还可以期待复发防止效果。然而，由于技术开发难度高，癌疫苗的上市例限于“provenge(普列威)”(针对前列腺癌的树突状细胞疫苗)、“imygic”(针对转移性黑素瘤的肿瘤溶解性病毒制剂)等极少数。

2、为了提高针对抗原的免疫应答，要求开发强力的佐剂，但目前，由于安全上的担心而对人应用的佐剂受限，被报告了高的佐剂效果的物质没有被批准。例如，虽然有氢氧化铝佐剂，但佐剂的免疫激活能力不能说充分，为了获得免疫需要重复施与。

3、作为以高的免疫激活能力为目标的新的佐剂，尝试了在颗粒中内包抗原的方法。该方法中，通过利用颗粒化来将抗原内包，从而预期安全性的提高、向目的细胞的送达效率提高。利用脂肪酸、可生物降解性聚合物、病毒蛋白质等多种材质的材料提出了颗粒佐剂(非专利文献1、2)。近年来，报告了涉及在由疏水性链段是聚(羟基酸)、亲水性链段是多糖的两亲性聚合物形成的佐剂颗粒中内包了抗原的抗原-佐剂颗粒复合物的技术(专利文献1、2)。特别是专利文献2中记录了通过将在癌表达的抗原复合物化而使用，从而显示抗肿瘤效果，可期待作为颗粒化佐剂的癌治疗药的应用。

4、在临床上，为了提高癌治疗药的有效性，使用将多种癌治疗药联用的治疗法作为标准的治疗法。关于前述的颗粒化佐剂，也在专利文献1中记载了通过混合免疫激活因子从而其免疫激活能力被增强。

5、现有技术文献

6、专利文献

7、专利文献1：wo2010/098432

8、专利文献2：wo2015/053354

9、非专利文献

10、非专利文献1：immunology、2006年117号、78-88页

11、非专利文献2：nature materials、2011年10号、243-251页

技术实现思路

1、发明要解决的课题

2、将颗粒化佐剂与免疫激活因子联用作为癌治疗法、预防法是有希望的，但对于其有效的组合方式的研究不充分。于是，本发明以确立在将颗粒化佐剂与免疫激活因子联用的药品中提高癌的治疗/预防效果的技术为课题。

3、用于解决课题的手段

4、为了克服上述课题，本发明者着眼于作为癌的治疗或预防用的颗粒化佐剂有希望的、包含疏水性链段是聚(羟基酸)、亲水性链段是多糖的两亲性聚合物和癌抗原的颗粒(以下，在本说明书中经常称为“颗粒”)而反复进行了深入研究，结果发现，通过将该颗粒与免疫激活因子分开施与而发挥显著的抗肿瘤效果，从而完成了本发明。

5、即，本发明具有以下的(1)～(15)的构成。

6、(1)用于癌的治疗和/或预防的药品，其特征在于，颗粒和免疫激活因子以分开被施与的方式使用，所述颗粒包含两亲性聚合物和癌抗原，所述两亲性聚合物中，疏水性链段是聚(羟基酸)，亲水性链段是多糖。

7、(1-1)上述药品，是为了癌的治疗和/或预防而使用的组合药品，其特征在于，包含颗粒和免疫激活因子，所述颗粒包含两亲性聚合物和癌抗原，所述两亲性聚合物中，疏水性链段是聚(羟基酸)，亲水性链段是多糖，所述使用中，所述颗粒的施与和所述免疫激活因子的施与分开进行。

8、(1-2)根据(1-1)所述的药品，其特征在于，所述使用中，所述颗粒的施与和所述免疫激活因子的施与通过彼此不同的施与方法分开进行。

9、(2)根据(1)～(1-2)的任一项所述的药品，所述免疫激活因子是与toll样受体(tlr)、nod样受体(nlr)、rig样受体、c型凝集素受体(clr)或干扰素基因刺激因子(sting)结合配体或激动剂。

10、(3)根据(2)所述的药品，与所述toll样受体(tlr)结合的配体或激动剂是与tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr7、tlr8、tlr9或tlr11结合的配体或激动剂。

11、(4)根据(3)所述的药品，与所述toll样受体(tlr)结合的配体或激动剂是以下(i)～(vii)的任意者，

12、(i)选自肽聚糖、脂蛋白、脂多糖和酵母聚糖中的与tlr2结合的配体或激动剂

13、(ii)选自poly(i:c)和poly(a:u)中的与tlr3结合的配体或激动剂

14、(iii)选自脂多糖(lps)、hsp60、rs09和mpla中的与tlr4结合的配体或激动剂

15、(iv)作为与tlr5结合的配体或激动剂的鞭毛蛋白

16、(v)选自咪唑并喹啉类化合物和单链rna中的与tlr7或tlr8结合的配体或激动剂

17、(vi)选自细菌dna、非甲基化cpg dna、疟原虫色素(hemozorin)、odn1585、odn1668和odn1826中的与tlr9结合的配体或激动剂

18、(vii)选自组装抑制蛋白和尿路致病菌中的与tlr11结合的配体或激动剂。

19、(5)根据(4)所述的药品，所述咪唑并喹啉类化合物是咪喹莫特。

20、(6)根据(1)～(5)的任一项所述的药品，所述免疫激活因子被施与至肿瘤局部。

21、(6-1)根据(1)～(5)的任一项所述的药品，所述免疫激活因子的施与是向肿瘤局部的施与。

22、(7)根据(1)～(6-1)的任一项所述的药品，所述多糖是右旋糖酐、β-葡聚糖、甘露聚糖、几丁质、脱乙酰几丁质、结冷胶、褐藻酸、透明质酸或短梗霉聚糖。

23、(8)根据(7)所述的药品，所述β-葡聚糖是通过1个以上的β-1,3键和/或1个以上的β-1,6键连接而成的葡萄糖的聚合物。

24、(9)根据(7)或(8)所述的药品，所述β-葡聚糖是黑酵母葡聚糖、凝结多糖、茯苓聚糖、昆布多糖、地衣多糖、裂褶菌多糖、香菇多糖、小核菌聚糖或茯苓次聚糖。

25、(10)根据(1)～(9)的任一项所述的药品，所述聚(羟基酸)是聚(乳酸-乙醇酸)、聚乳酸或聚乙醇酸。

26、(11)根据(1)～(10)的任一项所述的药品，所述两亲性聚合物的数均分子量为500～100,000。

27、(12)根据(1)～(11)的任一项所述的药品，颗粒的平均粒径为0.1～50μm。

28、(13)根据(1)～(12)的任一项所述的药品，所述癌是基底细胞癌、佩吉特病、皮肤癌、乳癌、肾癌、胰癌、大肠癌、肺癌、脑肿瘤、胃癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、食道癌、白血病、淋巴瘤、肝癌、胆囊癌、肉瘤、肥大细胞瘤、肾上腺皮质癌、尤文肉瘤、霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、睾丸癌、甲状腺癌或头颈癌。

29、(14)用于癌的治疗和/或预防的方法，其特征在于，将颗粒与免疫激活因子分开施与，所述颗粒包含两亲性聚合物和癌抗原，所述两亲性聚合物中，疏水性链段是聚(羟基酸)，亲水性链段是多糖。

30、(15)根据(14)所述的方法，其特征在于，所述颗粒的施与和所述免疫激活因子的施与通过彼此不同的施与方法分开进行。

31、本说明书包含成为本技术的优先权基础的日本专利申请号2021-150931号的公开内容。

32、发明的效果

33、本发明所涉及的将包含疏水性链段是聚(羟基酸)、亲水性链段是多糖的两亲性聚合物和癌抗原的颗粒与免疫激活因子以分开施与的方式被使用，发挥显著的抗肿瘤效果，对于癌的治疗、预防是有效的。