用于通过施用IL-4R拮抗剂来预防或治疗变态反应的方法与流程

本发明涉及变态反应(allergy)和变应性病症的预防和/或治疗。更具体而言，本发明涉及在有需要的患者中施用白介素-4受体(il-4r)拮抗剂来预防或治疗变态反应。

背景技术：

1、变态反应和变应性疾病是严重的医学病症，结果从随时间推移消退的不威胁生命的反应至威胁生命的效应，如过敏反应。变应性反应(allergic reaction)可产生自接触或暴露于多种产物，如某些食物、昆虫毒液、植物来源物质(例如花粉)、化学药品、药物/药剂和动物毛皮。变态反应的病理生理学受免疫球蛋白e(ige)介导的致敏、免疫系统和环境因素之间的复杂相互作用影响。目前用于变态反应的治疗选择包括回避、药理学症状治疗和使用变应原特异性免疫治疗(sit)的预防。不幸的是，这些当前的治疗策略通常不充分、昂贵、不切实际或涉及显著的风险。例如，回避变应原并非总是可能，且可对患者和护理人员生活质量具有负面影响。另一方面，免疫治疗方法涉及故意对易感个体施用变应原，因此具有固有的风险，可能产生不想要的严重变应性反应或过敏反应。因此，本领域存在对预防或治疗变态反应或变应性应答并降低发展变应性应答风险的新的治疗方法的未得到满足的需要。

技术实现思路

0、发明概述

1、根据本发明的某些方面，提供用于在个体中预防或治疗变态反应的方法。

2、还包括在个体中降低对变应性反应的易感性或减少变应原致敏的方法。在某些实施方案中，本发明提供用于在个体中降低血清变应原特异性ige水平的方法。本发明的方法包括对有需要的个体施用包含治疗有效量的白介素-4受体(il-4r)拮抗剂的药物组合物。在某些实施方案中，该药物组合物按75-600mg的剂量皮下施用。

3、在某些实施方案中，本发明提供预防或治疗变态反应的方法，其中预防或治疗变态反应包括降低变应原特异性ige水平。在某些实施方案中，该有需要的个体在施用il-4r拮抗剂后显示变应原特异性ige减少至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。在某些实施方案中，变应性反应或个体对变应性反应的易感性由变应原致敏引发。在某些实施方案中，本发明提供减少或废除变应原致敏的方法。

4、在某些实施方案中，该个体由源自一种或多种以下来源的变应原致敏，其包括但不限于灰赤杨(alder grey)、细极链格孢(alternaria tenuis)、狗牙根(bermuda grass)、白桦(silver birch)、猫毛、枝孢属(cladosporium)、蟑螂(德国)、粉尘螨(dermatophagoides farina)(螨)、屋尘螨(d.pteronyssinus)、狗毛、榆树(elm)、约翰逊草(johnson grass)、白栎(white oak)、短豚草(ragweed short)、艾蒿(mugwort sage)、梯牧草(梯牧草属(phleum))、美国白蜡树(white ash)、白假丝酵母(candida albicans)、粃糠状鳞斑霉(malasezzia furfur)、正圆瓶形酵母(pityrosporum orbiculare)、霉菌、葡萄球菌肠毒素a或葡萄球菌肠毒素b。在某些实施方案中，该个体由源自选自乳制品、鱼、贝类、花生、坚果、水果(例如甜瓜)、蛋、小麦和大豆的食物的变应原致敏。

5、根据某些实施方案，本发明提供用于在个体中治疗或预防变态反应或降低对变应性反应的易感性的方法，其中该方法包括顺次对个体施用约50mg至约600mg的il-4r拮抗剂作为起始剂量，然后施用一个或多个第二剂量。在某些实施方案中，该起始剂量和该一个或多个第二剂量各包含约75mg至约300mg的il-4r拮抗剂。在某些实施方案中，该il-4r拮抗剂按400mg或600mg的起始剂量施用，然后施用一个或多个第二剂量，其中各第二剂量包含200mg或300mg。根据本发明的此方面，该药物组合物可以按例如每周一次、2周一次、3周一次或4周一次的给药频率对个体施用。在一个实施方案中，该il-4r拮抗剂按400mg的起始剂量施用，然后施用一个或多个第二剂量，其中各第二剂量包含200mg且每周施用。

6、在某些实施方案中，本发明提供在个体中治疗或预防变态反应或降低对变应性反应的易感性的方法，其中该个体患有选自特应性皮炎、哮喘、变应性鼻炎、嗜酸细胞性食管炎和食物变态反应的疾病或障碍。在一个实施方案中，该个体患有中度至严重特异性皮炎。

7、可用于本发明方法背景中的示例性il-4r拮抗剂包括例如il-4r或其配体(il-4和/或il-13)的小分子化学抑制剂或靶向il-4r或其配体的生物活性剂。根据某些实施方案，该il-4r拮抗剂是结合il-4rα链并阻断通过il-4、il-13或il-4和il-13二者的信号发放的抗原结合蛋白(例如抗体或其抗原结合片段)。在一个实施方案中，特异性结合il-4r的抗体或其抗原结合片段包含seq id no:1/2的重链可变区(hcvr)/轻链可变区(lcvr)序列对中的互补决定区(cdr)。在某些实施方案中，该抗体或其抗原结合片段包含具有氨基酸序列seq id no:3的重链cdr(hcdr1)、具有氨基酸序列seq id no:4的hcdr2、具有氨基酸序列seq id no:5的hcdr3、具有氨基酸序列seq id no:6的轻链cdr(lcdr1)、具有氨基酸序列seq id no:7的lcdr2和具有氨基酸序列seq id no:8的lcdr3。一个这类可用于本发明方法背景中的抗原结合蛋白是抗il-4rα抗体，如dupilumab。

8、在一些实施方案中，该药物组合物皮下或静脉内对个体施用。

9、在某些实施方案中，该药物组合物在第二治疗剂之前、之后或与第二治疗剂同时对患者施用。在一些实施方案中，该第二治疗剂选自另一il-4r抑制剂、ige抑制剂、糖皮质激素(例如局部糖皮质激素或全身糖皮质激素)、非类固醇抗炎药(nsaid)、抗组胺、全身性免疫治疗和ifnγ。

10、在某些实施方案中，本发明提供本发明的il-4r拮抗剂在制备用于在患者中治疗或减少或预防变态反应或变应原致敏的药物中的用途。

11、本发明的其他实施方案将从审阅以下发明详述变得显而易见。

12、

技术特征：

1.用于在个体中预防或治疗变态反应的方法，其包括：(a)选择血清变应原特异性ige水平提高的个体；和(b)对有需要的个体施用治疗有效量的白介素-4受体(il-4r)拮抗剂。

2.权利要求1的方法，其中通过免疫测定法测定，治疗前或治疗时的血清变应原特异性ige水平≥0.35ku/ml。

3.权利要求1或2的方法，其中预防或治疗变态反应包括通过施用il-4r拮抗剂使个体中血清变应原特异性ige水平降低至少20％。

4.权利要求1-3中任一项的方法，其中个体在施用il-4r拮抗剂后显示血清变应原特异性ige从基线降低至少50％。

5.用于在个体中预防或降低对变应性反应的易感性的方法，其包括对有需要的个体施用治疗有效量的白介素-4受体(il-4r)拮抗剂。

6.权利要求5的方法，其中变应性反应由变应原特异性的血清ige(变应原特异性ige)水平提高引发。

7.权利要求6的方法，其中预防或降低对变应性反应的易感性包括在施用il-4r拮抗剂后使血清变应原特异性ige的水平从基线降低至少20％。

8.权利要求5或6的方法，其中预防或降低对变应性反应的易感性包括在施用il-4r拮抗剂后使血清变应原特异性ige的水平从基线降低至少50％。

9.用于在个体中降低血清变应原特异性ige水平的方法，其包括对有需要的个体施用治疗有效量的白介素-4受体(il-4r)拮抗剂。

10.权利要求9的方法，其中施用后血清变应原特异性ige水平从基线降低至少20％。

11.权利要求9的方法，其中施用后血清变应原特异性ige水平从基线降低至少50％。

12.权利要求1-11中任一项的方法，其中变应原源自选自灰赤杨、细极链格孢、狗牙根、白桦、猫毛、枝孢属、蟑螂(德国)、粉尘螨(螨)、屋尘螨、狗毛、榆树、约翰逊草、白栎、短豚草、艾蒿、梯牧草(梯牧草属)、美国白蜡树、白假丝酵母、粃糠状鳞斑霉、正圆瓶形酵母、霉菌、葡萄球菌肠毒素a和葡萄球菌肠毒素b的来源。

13.权利要求1-12中任一项的方法，其中il-4r拮抗剂是特异性结合il-4rα的抗体或其抗原结合片段。

14.权利要求1-13中任一项的方法，其中il-4r拮抗剂按约75mg至约600mg的剂量施用。

15.权利要求14的方法，其中il-4r拮抗剂按约300mg的剂量施用。

16.权利要求14的方法，其中il-4r拮抗剂按约200mg的剂量施用。

17.权利要求1-13中任一项的方法，其中il-4r拮抗剂作为起始剂量后跟随一个或多个第二剂量施用，其中各第二剂量在前一个剂量后1至4周施用。

18.权利要求17的方法，其中起始剂量包含约75mg至约600mg的il-4r拮抗剂。

19.权利要求17或18的方法，其中各第二剂量包含约75mg至约600mg的il-4r拮抗剂。

20.权利要求17-19中任一项的方法，其中起始剂量包含约600mg，各第二剂量包含约300mg的il-4r拮抗剂。

21.权利要求17-19中任一项的方法，其中起始剂量包含约400mg，各第二剂量包含约200mg的il-4r拮抗剂。

22.权利要求17-21中任一项的方法，其中各第二剂量在前一个剂量后一周施用。

23.权利要求17-21中任一项的方法，其中各第二剂量在前一个剂量后2周施用。

24.权利要求1-23中任一项的方法，其中个体患有选自特应性皮炎、哮喘、变应性鼻炎、食物变态反应和嗜酸细胞性食管炎的疾病或障碍。

25.权利要求1-24中任一项的方法，其中il-4r拮抗剂皮下对个体施用。

26.权利要求1-25中任一项的方法，其中在il-4r拮抗剂之前、之后或与il-4r拮抗剂同时对个体施用第二治疗剂。

27.权利要求26的方法，其中第二治疗剂选自抗组胺、全身性免疫治疗、糖皮质激素、长效β2激动剂、肿瘤坏死因子(tnf)抑制剂、白介素1(il-1)抑制剂、il-5抑制剂、il-8抑制剂、ige抑制剂、非类固醇抗炎药(nsaid)和干扰素-γ(ifnγ)。

28.权利要求1-27中任一项的方法，其中il-4r拮抗剂是特异性结合il-4rα并阻止il-4和/或il-13与1型或2型il-4受体相互作用的抗体或其抗原结合片段。

29.权利要求28的方法，其中抗il-4rα抗体阻止il-4与1型和2型il-4受体二者相互作用。

30.权利要求28或29的方法，其中抗il-4rα抗体包含含有氨基酸序列seq id no:1的重链可变区(hcvr)的重链互补决定区(hcdr)，及含有氨基酸序列seq id no:2的轻链可变区(lcvr)的轻链互补决定区(lcdr)。

31.权利要求28或29的方法，其中抗il-4rα抗体包含三个重链互补决定区(hcdr1、hcdr2和hcdr3)和三个轻链互补决定区(lcdr1、lcdr2和lcdr3)，其中hcdr1包含氨基酸序列seq id no:3，hcdr2包含氨基酸序列seq id no:4，hcdr3包含氨基酸序列seq id no:5，lcdr1包含氨基酸序列seq id no:6，lcdr2包含氨基酸序列seq id no:7，lcdr3包含氨基酸序列seq id no:8。

32.权利要求31的方法，其中重链可变区(hcvr)包含氨基酸序列seq id no:1，轻链可变区(lcvr)包含氨基酸序列seq id no:2。

33.权利要求30-32中任一项的方法，其中抗il-4rα抗体包含含有氨基酸序列seq idno:9的重链和含有氨基酸序列seq id no:10的轻链。

34.权利要求1-32中任一项的方法，其中il-4r拮抗剂是dupilumab或其生物等同物。

35.白介素-4受体(il-4r)拮抗剂的用途，用于在血清变应原特异性ige水平提高的个体中预防或治疗变态反应。

36.白介素-4受体(il-4r)拮抗剂的用途，用于制备用于在血清变应原特异性ige水平提高的个体中预防或治疗变态反应的药物。

37.用于在血清变应原特异性ige水平提高的个体中预防或治疗变态反应的药物组合物，其中组合物包含治疗有效量的白介素-4受体(il-4r)拮抗剂。

技术总结本发明提供用于预防或治疗变态反应的方法。还提供用于在有需要的个体中降低对变应原的易感性的方法。在某些实施方案中，该个体患有选自特异性皮炎、哮喘、变应性鼻炎和嗜酸细胞性食管炎的疾病或障碍。本发明的方法包括对有需要的个体施用包含白介素‑4受体(IL‑4R)拮抗剂如抗IL‑4R抗体的药物组合物。技术研发人员：J·D·汉密尔顿,B·N·斯万森受保护的技术使用者：瑞泽恩制药公司技术研发日：技术公布日：2024/6/11