GRP75抑制剂作为用于制备减缓或治疗肿瘤恶病质的药物的用途

本发明属于生物医药领域，涉及grp75抑制剂在减缓或治疗肿瘤恶病质的用途。

背景技术：

1、食管癌是全球危害严重的恶性肿瘤之一。国际癌症中心最新统计显示，全球2020年新发食管癌病例60.4万，死亡54.4万，其发病率和死亡率均居于恶性肿瘤前列(hyunasung等人(2021).”global cancer statistics 2020:globocan estimates of incidenceand mortality worldwide for 36cancers in185countries.”ca cancer j clin 0,1–41.)。食管癌具有早期症状隐匿，进展迅速且侵袭性强等恶性特征，导致食管癌患者5年生存率较低。临床上，食管癌患者确诊时多数已处于晚期，并伴有不同程度的恶病质。

2、由肿瘤引起的系统性消耗代谢综合征称为肿瘤恶病质(baracos,v.e.等人(2018).”cancer-associated cachexia.”nat rev dis primers 4,17105.)。据统计，约有50％-80％的肿瘤患者伴随恶病质，且近20％的患者死于恶病质(argiles,j.m.等人(2014).”cancer cachexia:understanding the molecular basis.”nat rev cancer 14,754-762.)。恶病质常见于消化道肿瘤患者，如胃癌，结直肠癌，食管癌等。临床上根据患者进食情况，体重减轻程度及行动情况，将恶病质分为：恶病质前期，恶病质进展期及恶病质难治期三个时期(fearon,k.等人(2011).”definition and classification of cancercachexia:an international consensus.”the lancet oncology,12(5),489-95.)。一旦进入难治期，恶病质将无法通过药物或营养干预逆转。目前，除营养补充外，没有针对肿瘤恶病质有效的药物干预。因此，亟需探索肿瘤恶病质发生发展机制并寻找有效的治疗靶点。

3、进展性体重减轻及系统炎症是肿瘤恶病质的主要特征，其中进展性体重减轻主要是由脂肪组织及骨骼肌的消耗造成的，且这种消耗不能通过营养补充完全恢复(anandavadivelan,p.等人(2016).”cachexia in patients with oesophageal cancer.”nat rev clin oncol 13,185-198.)。近些年来，有研究发现在肿瘤恶病质病人中脂肪组织萎缩(主要指白色脂肪组织)的发生明显早于肌肉组织萎缩，提示脂肪组织萎缩可能发生在恶病质早期(danai,l.v.等人(2018).”altered exocrine function can drive adiposewasting in early pancreatic cancer.”nature558(7711),600-4.)。同时，也有纵向研究表明：在肿瘤恶病质病人中脂肪萎缩程度与患者生存呈负相关(di sebastiano,k.m.等人(2013).”accelerated muscle and adipose tissue loss may predict survival inpancreatic cancer patients:the relationship with diabetes and anaemia.”br jnutr 109(2),302-12.，进一步提示脂肪组织萎缩在恶病质发生发展中的重要性。因此，找到调控肿瘤恶病质早期发生发展的关键因子，可为治疗肿瘤恶病质提供新靶点。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明意在提供grp75抑制剂可作为制备减缓或治疗肿瘤恶病质的药物的用途。

2、优选地，所述grp75抑制剂为核酸抑制剂或小分子化合物。

3、优选地，所述核酸抑制剂为抑制grp75的蛋白表达的多核苷酸。

4、更优选地，所述多核苷酸序列如seq id no.1或seq id no.2所示。其中，所述seqid no.1的序列为：5’-cgtgctcaatttgaagggattctcgagaatcccttcaaattgagcacg-3’；所述seq id no.2的序列为：5’-gcacattgtgaaggagttcaactcgagttgaactccttcacaatgtgc-3’；

5、优选地，所述地小分子化合物为withanone，化学式为c28h38o6，结构如下式(i)所述：

6、

7、优选地，所述肿瘤恶病质为食管鳞癌所造成。

8、本发明为遭受所述恶病质症状的肿瘤机体给药治疗的grp75抑制剂，提供减缓或治疗哺乳动物肿瘤恶病质的方法。通过免疫组化芯片分析grp75与临床指标的相关性，发现grp75蛋白在人食管鳞癌患者组织中高表达，且与肿瘤tnm分期及患者生存显著相关，具有重要的临床转化意义；通过敲降肿瘤细胞胞外囊泡中grp75，使得grp75蛋白表达下调，从而抑制脂肪细胞脂质减少及萎缩，由此说明grp75是肿瘤恶病质发生发展过程中潜在的关键靶点；通过对恶病质小鼠进行腹腔注射grp75的小分子抑制剂，可有效抑制脂肪组织萎缩及体重减轻，从而抑制恶病质的发生发展。

9、本发明的有益效果在于：

10、本发明提供grp75抑制剂作为用于制备减缓或治疗食管鳞癌恶病质的药物中的用途。grp75核酸抑制剂使得yes2中grp75基因表达下调,减少grp75的分泌；grp75小分子抑制剂可抑制grp75行使功能。两种抑制剂均可有效靶向grp75，抑制由肿瘤引起的脂肪细胞胞内脂质减少，达到在体内外抑制脂肪萎缩，从而减缓食管鳞癌恶病质发生发展的效果。

技术特征：

1.grp75抑制剂作为用于制备减缓或治疗肿瘤恶病质的药物的用途。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述grp75抑制剂为核酸抑制剂或小分子化合物。

3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述核酸抑制剂为抑制grp75的蛋白表达的多核苷酸。

4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述多核苷酸如seq id no.1或seq id no.2所示。

5.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述小分子化合物为withanone，化学式为c28h38o6，结构如下式(i)所述：

6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤恶病质为食管鳞癌所造成。

技术总结本发明提供GRP75抑制剂作为用于制备减缓或治疗肿瘤恶病质的药物的用途。该GRP75抑制剂为抑制GRP75活性的核酸抑制剂或小分子化合物。该GRP75核酸抑制剂及小分子化合物可用于制备减缓或治疗肿瘤恶病质脂肪萎缩的药物。其中，本发明中所述的GRP75核酸抑制剂能特异地抑制GPR75在肿瘤细胞中的表达。本发明所提供的GRP75小分子抑制剂可有效阻断GRP75蛋白与下游蛋白结合，使得脂肪细胞脂质积累，抑制脂肪组织萎缩，从而减缓或阻止食管鳞癌恶病质的发生发展。技术研发人员：詹启敏,王嫣,陈旭受保护的技术使用者：北京肿瘤医院（北京大学肿瘤医院）技术研发日：技术公布日：2024/6/11