药物组合物的制作方法

本发明涉及具有改善的稳定性的药物组合物，其适用于活性药物成分的缓释。该药物组合物适合肠胃外使用，并可用于期望缓释的任何适应症或给药方案。

背景技术：

1、目前使用不同类型的缓释制剂。wo1993/24150和wo2003/000778公开了与带电原料药和改性共聚物形成的盐，其中，所使用的嵌段(共)聚合物经过化学改性，在其pla链的末端展示负电荷。wo2007/084460描述了一种用于递送肽的具有持续的稳定性的可注射聚合物组合物。肽活性物质与强酸形成盐。所公开的聚合物不包含peg。

2、wo2016/061296描述了一种药物组合物，其是一种可注射的可生物降解的聚合物制剂，其可以是在有机溶剂中具有亲核生物活性物质的基于pla的线性或支化聚合物。

3、us 8,173,148描述了一种组合物，其包含可生物降解的生物相容性聚酯(线性或支化)、游离碱或盐形式的具有至少一个氮基的亲核生物活性剂以及为多羧酸的稳定助剂。在us 8,173,148的组合物中，在亲核体与聚酯接触之前，将酸性化合物与亲核生物活性剂混合以发挥作用。

4、wo2005007122a2和同族成员us 8,343,513公开了一种缓释制剂，该缓释制剂包含可生物降解的生物相容性聚合物、至少一种能够催化酯键断裂并引起聚合物分子量降低的亲核物质，以及一定的量的酸添加剂，该酸添加剂使得与没有酸添加剂的制剂相比，制剂中的聚合物不易受到分子量降低的影响；酸添加剂的pka可小于5.00，然而，所有公开的具体酸性化合物的pka均大于3；将低pka的酸用于延长药品的稳定性；组合物通常包含基于pla或plga的(共)聚合物，包括peg-plga和peg-pla。但没有公开多臂共聚物或peg-聚酯共聚物的组合。此外，示例性的组合物包含微粒，并且在最终产品中通常不包含溶剂。

5、尽管上述文件描述了药物制剂的稳定化，但仍需要提供具有改善的稳定性的制剂。

技术实现思路

1、本发明涉及具有改善的稳定性的药物组合物，特别是具有改善的稳定性的液体药物组合物，其适用于在注射到水环境中时产生原位贮库(in situ depot)。

2、根据本发明的一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含以下或由以下组成：

3、a)至少一种聚醚-聚酯共聚物，其中，该共聚物具有下式：

4、b(a)n

5、式中，b表示聚醚并包含聚乙二醇(peg)，每个a均表示聚酯臂，n为1至8的整数；

6、b)至少一种亲核化合物；

7、c)至少一种有机溶剂；以及

8、d)至多10％(w/w)的至少一种酸性化合物，所述酸性化合物的pka(h2o)小于3。

9、发明人意外地发现，上述药物组合物具有改善的稳定性，即聚醚-聚酯共聚物随时间推移的降解减少。不受理论的束缚，本发明人理解，特定量的具有特定低pka的酸的存在可防止亲核体诱导的聚酯降解。即使在加入到至少一种聚醚-聚酯共聚物之前没有酸性化合物与亲核化合物的预先反应也可实现这种效果，即，稳定效果不依赖于预先与酸形成盐或络合物。

10、本发明的优选实施方式提供如上所述的药物组合物，其中，至少一种聚醚-聚酯共聚物a)选自：

11、i.多臂共聚物，所述多臂共聚物具有3至8个连接到中心核的聚酯臂，所述中心核为包含peg的多臂聚醚，其中，每个聚醚臂具有2至150个环氧乙烷重复单元，每个聚酯臂具有4至200个重复单元；

12、ii.三嵌段共聚物，其中，该三嵌段共聚物具有下式：

13、av-bw-ax

14、式中，a为聚酯，b为peg，v和x为1至3,000的重复单元数，w为3至300的重复单元数，v＝x或v≠x；和

15、iii.二嵌段共聚物，其中，该二嵌段共聚物具有下式：

16、cy-az

17、式中，a为聚酯，c为封端peg，y和z为重复单元数，y为2至250，z为1至3,000；

18、iv.或它们的任意组合。

19、每种酸性化合物的pka(h2o)小于3.00。每种酸性化合物的的pka(h2o)优选为-15.00至2.97，更优选为-3.00至约2.90，可选地约0.50至约2.75，可选地约1.40至约2.75。

20、在优选实施方式中，组合物在室温下是液体，在注入到水环境时形成半固体或固体植入物。本发明的组合物形成“原位贮库”，所述“原位贮库”为半固体的局部团块，其通过在将组合物注射到受试者体内后药物组合物沉淀而形成。该药物组合物包含基本上不溶于水溶液的共聚物。因此，当药物组合物与人体或动物体的水环境接触时发生相转化，导致组合物从液体变为半固体，即发生组合物的沉淀，导致“原位贮库”的形成。

21、酸性化合物可以为无机酸或羧酸，可选地为多羧酸，可选地为二羧酸或三羧酸。

22、在优选实施方式中，酸性化合物d)选自天冬氨酸、苯磺酸、龙胆酸、二羟基富马酸、盐酸、氢溴酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、硝酸、草酸、草酰乙酸、帕莫酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酮酸、磺酸、硫酸、酒石酸、柠康酸、甲基膦酸、乙基膦酸、丙基膦酸、丁基膦酸、戊基膦酸、己基膦酸、庚基膦酸、辛基膦酸、烟酸、氢碘酸、铬酸、三氟甲磺酸、三氯乙酸、二氯乙酸、溴乙酸、氯乙酸、氰乙酸、2-氯丙酸、2-氯丁酸、4-氰基丁酸、高氯酸、磷酸或它们的组合。

23、在本发明特别优选的实施方式中，酸性化合物选自天冬氨酸、苯磺酸、龙胆酸、二羟基富马酸、盐酸、氢溴酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、硝酸、草酸、草酰乙酸、帕莫酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酮酸、磺酸、硫酸、酒石酸或它们的组合，优选水杨酸、草酸、丙二酸、氨基磺酸、帕莫酸或它们的任意组合。

24、通常，聚醚-聚酯共聚物的聚酯为聚(d，l-乳酸)(pla)、聚(d，l-乳酸-共-乙醇酸)(plga)或聚(ε-己内酯-共-乳酸)(pcla)。

25、二嵌段共聚物的封端聚乙二醇优选为甲氧基-聚乙二醇。

26、在优选实施方式中，聚酯为聚(d，l-乳酸)(pla)。

27、在一个实施方式中，聚醚-聚酯共聚物为多臂共聚物，其中，每个聚醚臂具有2至150个环氧乙烷重复单元，每个聚酯臂具有4至200个重复单元。

28、通常，聚醚-聚酯共聚物为多臂共聚物，所述多臂共聚物的酯重复单元与环氧乙烷重复单元的摩尔比为1至10，优选为2至6。

29、在优选实施方式中，聚醚-聚酯共聚物为具有3至8个臂的多臂共聚物。

30、聚醚-聚酯共聚物为多臂共聚物的情况下，中心核为多臂聚醚，其可由聚(乙二醇)(peg)和多元醇获得。优选地，多元醇具有至少三个羟基，可选地，其中，多元醇为用至少三个羟基(可选地3、4、5、6或8个羟基)取代的烃。通常，多元醇为季戊四醇(pe)、二季戊四醇、三羟甲基丙烷(tmp)、甘油、赤藓糖醇、木糖醇、二(三羟甲基丙烷)(ditmp)、山梨糖醇或肌醇。

31、在一个实施方式中，多元醇还具有一个以上醚基。

32、在一些多臂共聚物的实施方式中，臂的数量为4，peg核的分子量为2kda，乳酸/环氧乙烷摩尔比为3或4。

33、在优选实施方式中，聚醚-聚酯共聚物是二嵌段共聚物和三嵌段共聚物的混合物。在一个实施方式中，二嵌段共聚物的酯重复单元与环氧乙烷重复单元的摩尔比为0.8至15，优选为1至10。在一个实施方式中，三嵌段共聚物的酯重复单元与环氧乙烷重复单元的摩尔比为0.5至22，优选为0.5至10，最优选为1至6。

34、在一些实施方式中，对于三嵌段共聚物，peg的分子量为1kda，乳酸/环氧乙烷摩尔比为4或6；对于二嵌段共聚物，peg的分子量为2kda，乳酸/环氧乙烷摩尔比为3。

35、在一些实施方式中，对于三嵌段共聚物，peg的分子量为1kda，乳酸/环氧乙烷摩尔比为6；对于二嵌段共聚物，mpeg的分子量为1kda，乳酸/环氧乙烷摩尔比为4。

36、在一些实施方式中，对于三嵌段共聚物，peg的分子量为2kda，乳酸/环氧乙烷摩尔比为2；对于二嵌段共聚物，mpeg的分子量为2kda，乳酸/环氧乙烷摩尔比为3。

37、通常，亲核化合物具有一个以上选自如下的的官能团：-sh、-oh、伯胺、仲胺、叔胺、杂环基团及它们的组合。

38、在一个实施方式中，亲核化合物为活性药物成分。

39、在一个实施方式中，活性药物成分为游离碱或pka(h2o)大于3的酸的盐。在一个实施方式中，活性药物成分是醋酸奥曲肽(octreotide acetate)、碘塞罗宁(liothyronine)、依他普仑(escitalopram)游离碱、阿托伐他汀(atorvastatin)钙三水合物或它们的组合。

40、在另一实施方式中，亲核化合物不是活性药物成分，组合物还包含至少一种活性药物成分。

41、在一个实施方式中，亲核化合物为醇类，可选地为c1至c8醇、可选地为甘油、山梨糖醇、甲醇、乙醇、1,3-丙二醇(propanediol)、丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇，优选为甲醇、丙二醇、聚乙二醇或它们的衍生物或混合物。

42、在一个实施方式中，亲核化合物为糖、二糖或多糖，可选地为蔗糖、葡萄糖、环糊精、壳聚糖或它们的混合物。

43、在一个实施方式中，亲核化合物为氨基酸、肽或多肽，可选地为赖氨酸、精氨酸、组氨酸或丝氨酸。

44、在一个实施方式中，亲核化合物为水。

45、在一个实施方式中，亲核化合物为另外的有机溶剂，即除上述c)中所述的至少一种有机溶剂之外的溶剂，可选地为吡咯烷酮-2、糖原质、吡啶、硝基甲烷、三乙胺、n,n-二甲基苯胺、n,n-二甲基癸酰胺、n，n-二甲基辛酰胺、2,4,6-三甲基吡啶(2,4,6-collidine)或它们的混合物。

46、在一个实施方式中，组合物包含至少一种活性药物成分，亲核化合物为增溶剂、致孔剂或相交换改性剂。

47、增溶剂可以是另外的有机溶剂，所述有机溶剂选自苯甲醇、苯甲酸苄酯、异山梨醇二甲醚(dmi)、二甲基亚砜(dmso)、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、甲基乙酮、甲基异丁基酮、n-乙基-2-吡咯烷酮、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、吡咯烷酮-2、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三丙酸甘油酯、糖原质、吡啶、硝基甲烷、三甲胺、n,n-二甲基苯胺、n,n-二甲基癸酰胺、m、n-二甲基辛酰胺，2,4,6-三甲基吡啶及它们的混合物。

48、或者，增溶剂可以是可溶于至少一种有机溶剂c)的固体化合物。

49、在一个实施方式中，增溶剂选自丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨糖醇、环糊精及它们的混合物。

50、在一个实施方式中，亲核化合物为致孔剂或相交换改性剂。

51、致孔剂和/或相交换改性剂的示例为糖、二糖或多糖，例如蔗糖或葡萄糖；或脂肪酸，例如甘油三酯；或植物油；或醇，例如c1至c8醇或聚乙二醇。

52、在一个实施方式中，致孔剂或相交换改性剂选自糖、多糖或醇。

53、通常，至少一种有机溶剂c)选自苯甲醇、苯甲酸苄酯、异山梨醇二甲醚(dmi)、二甲基亚砜(dmso)、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、甲基乙酮、甲基异丁基酮、n-乙基-2-吡咯烷酮、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、吡咯烷酮-2、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三丙酸甘油酯、糖原质或它们的混合物，优选dmso、nmp及它们的混合物。

54、在优选实施方式中，酸性化合物的pka(dmso)低于10，优选低于8。

55、在一些实施方式中，至少一种酸性化合物的量为组合物总量的0.005％(w/w)至10％(w/w)，可选地0.55％(w/w)至10％(w/w)，或0.005％(w/w)至0.45％(w/w)，优选地0.01％(w/w)至4.0％(w/w)。

56、酸性化合物的摩尔量可以为亲核化合物的摩尔量的0.05％至300％，优选0.1％至250％。在一个实施方式中，亲核化合物具有至少一个-oh基团，相对于亲核化合物的摩尔量，酸性化合物的摩尔量为100％以下，相对于亲核化合物的摩尔量，酸性化合物的摩尔量优选为0.05％至100％。在一个实施方式中，亲核化合物具有至少一个含氮反应基团(例如伯胺或仲胺)，相对于亲核化合物的摩尔量，酸性化合物的摩尔量为100％以上，相对于亲核化合物的摩尔量，酸性化合物的摩尔量优选为100％至300％。

57、在优选实施方式中，聚醚-聚酯共聚物的总量为组合物总量的2％(w/w)至80％(w/w)，可选地10至50％(w/w)，可选地20至40％(w/w)。

58、在一个实施方式中，聚醚-聚酯共聚物为多臂共聚物i)，多臂共聚物的量为组合物总量的20至60％(w/w)，可选地20至50％(w/w)。

59、当组合物包含二嵌段共聚物和三嵌段共聚物时，通常，二嵌段共聚物的量为组合物总量的2至30％(w/w)，可选地10至30％(w/w)，可选地10至20％(w/w)；三嵌段共聚物的量为组合物总量的2至30％(w/w)，可选地10至30％(w/w)，可选地10至20％(w/w)。

60、通常，活性药物成分的量为组合物总量的0.05％(w/w)至60％(w/w)，可选地0.05至20％(w/w)，可选地0.05至10％(w/w)，可选地0.05至5％(w/w)，可选地0.05至2％(w/w)。

61、通常，有机溶剂的量为组合物总量的至少20％(w/w)，可选地20至80％(w/w)，可选地20至60％(w/w)。

62、在优选实施方式中，组合物在室温或2至8℃下稳定储存至少2周，优选在室温或2至8℃下稳定储存至少4周。

63、在一个实施方式中，在室温或2至8℃下储存2周后，优选在室温或2至8℃下储存4周后，组合物中活性药物成分的浓度相对于初始配制的组合物降低小于20％，优选小于10％，更优选小于5％。

64、在一个实施方式中，在室温或2至8℃下储存2周后，优选在室温或2至8℃下储存4周后，组合物的动态黏度相对于初始配制的组合物降低小于10％，优选小于5％。

65、在本发明的另一方面，提供用于制备如上所述的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤或由以下步骤组成：

66、i.将至少一种如上所述的聚醚-聚酯共聚物a)溶解在至少一种有机溶剂c)中；

67、ii.向步骤i)的产物中加入至少一种如上所述的酸性化合物d)和至少一种如上所述的亲核化合物b)，可选地，其中，亲核化合物b)为活性药物成分；以及

68、iii.将步骤ii)的产物均质化，从而获得药物组合物。

69、在优选实施方式中，在步骤ii)之前，至少一种酸性化合物和至少一种亲核化合物不形成盐或络合物。在本发明的实施方式中，在步骤ii)之前，至少一种酸性化合物和至少一种亲核化合物不接触或混合在一起。与现有技术的方法相比，本发明的巨大优势为：在亲核化合物与组合物的其他组分(特别是共聚物)混合之前，不需要酸性化合物与亲核化合物(其可以是api)反应的初始步骤。在本发明的实施方式中，所有反应物均可以在单个步骤中混合在一起，酸无需首先与亲核化合物反应即可以实现其稳定效果。

70、在优选实施方式中，步骤ii)包括在单个步骤中混合组分。

71、在另一方面，本发明提供一种用于制备如上所述的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤或由以下步骤组成：

72、i.将至少一种前述权利要求中任一项所述的聚醚-聚酯共聚物a)溶解在至少一种有机溶剂c)中；

73、ii.向步骤i)的产物中加入至少一种如上所述的酸性化合物d)或至少一种如上所述的亲核化合物b)，然后使产物均质化；

74、iii.如果在步骤ii)中加入至少一种酸性化合物d)，则随后加入至少一种如上所述的亲核化合物b)；或者，如果在步骤ii)中加入了至少一种亲核化合物b)，则随后加入至少一种如上所述的酸性化合物d)；以及

75、iv.将步骤iii)的产物均质化，从而获得药物组合物；可选地，其中，亲核化合物b)为活性药物成分。

76、在本发明的实施方式中，亲核化合物不是活性药物成分，并且在步骤i)之后加入活性药物成分。

77、在一个实施方式中，活性药物成分预先溶解在有机溶剂中。在一个实施方式中，酸性化合物预先溶解在有机溶剂中。

78、在一个实施方式中，亲核化合物预先溶解在有机溶剂中。

79、在一个实施方式中，对在步骤iii或iv中获得的药物组合物进行过滤。

80、在另一的方面，提供可通过如上所述的方法获得的药物组合物或者通过如上所述的方法获得的药物组合物。