一种眼部注射制剂及其应用

本发明涉及药物制剂，特别涉及一种眼部注射制剂及其应用。

背景技术：

1、眼部疾病包括角膜新生血管、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、年龄相关性黄斑变性、脉络膜新生血管、葡萄膜炎、翼状胬肉、早产儿视网膜病变等都直接或间接地与新生血管有关。据统计，目前全球有1.96亿年龄相关性黄斑变性患者、1.46亿糖尿病视网膜病变患者，年龄相关性黄斑变性是60岁以上老年人永久失明的主要原因。此外，每年有140万人发生角膜新生血管，其中12％的患者出现视力丧失。随着人口老龄化逐年上升，新生血管相关的眼部疾病病例增加，大大增加了医疗负担，因此迫切需要有效的治疗方法来控制新生血管相关的眼部疾病。

2、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，vegf)，又称血管通透因子(vascular permeability factor，vpf)是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。vegfr代表血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factorreceptor)是一组酪氨酸激酶受体，参与血管生成、对血管通透性和血管稳态起重要作用。

3、以vegf为靶点的药物临床应用大都在抑制血管生成抗肿瘤领域及血管源性眼病，合计占比超过90％。vegf对眼部的血管新生性疾病起关键作用，抗vegf疗法已被国内外权威指南一致推荐为新生血管性眼病的首选疗法。与其他治疗方法相比，抗vegf治疗可快速消退水肿，改善视力，减少出血和渗漏，降低黄斑厚度，改善患者的视力，同时也可以与其他治疗方法联合使用，增强疗效。

4、目前眼科临床常用的抗vegf药物多为单抗类药物，包括雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普、贝伐单抗和布西珠单抗等。与其他治疗方法相比，抗vegf治疗可快速消退水肿，改善视力，减少出血和渗漏，降低黄斑厚度，改善患者的视力，同时也可以与其他治疗方法联合使用，增强疗效。但是抗vegf单抗类生物药生物半衰期大多较短，眼内玻璃体内至少每月注射一次，存在出血、眼内炎症，局部感染等并发症的风险，患者顺应性差，且临床上尚无抗vegf的小分子药物用于眼科的新生血管性疾病。

5、瑞戈非尼(regorafenib,rego)是一种口服抗肿瘤多激酶抑制剂，能够有效阻断参与肿瘤血管生成(vegfr-1、2、3，tie2)、肿瘤发生(kit、ret、raf-1、braf)、肿瘤转移(vegfr3、pdgfr、fgfr)、肿瘤免疫(csf1r)的多个蛋白激酶，由拜耳公司研发并于2012年9月获批上市。瑞戈非尼通过口服给药已获批用于治疗转移性结直肠癌、

6、转移性胃肠道间质瘤以及二线治疗肝细胞癌。目前尚无任何形式的瑞戈非尼上市制剂应用于眼部与新生血管有关的疾病，现有研究报道和临床应用都是以口服和眼表滴眼液的形式给药，对眼部疾病无治疗效果。瑞戈非尼的分子结构式如式(i)所示：

7、

8、专利cn105267167a详细描述了一种瑞戈非尼口服固体药物组合物的制备方法，采用溶剂法先配制粘合剂溶液，再向溶液中加入瑞戈非尼，充分搅拌，得到澄清的制粒液，然后将制得的粒液喷入其它辅料中制成合适的固体分散体。该制剂为口服制剂，临床上用于治疗转移性结直肠癌、转移性胃肠道间质瘤以及二线治疗肝细胞癌，给药后瑞戈非尼吸收较慢且不规则，个体变异大，药物全身分布难以用于眼部疾病的治疗。

9、由于瑞戈非尼水溶解度极差，采取注射溶液给药的方式几乎不可能实现。迄今为止，尚未有任何瑞戈非尼眼部注射用制剂能实现良好的治疗效果，且能实现长效大幅减少给药次数相关的专利或文献报道。

技术实现思路

1、为了实现上述目的，本发明采取如下技术方案：

2、在本发明的第一方面，提供一种眼部注射制剂，所述眼部注射制剂中包含瑞戈非尼颗粒。

3、在一些实施方式中，所述眼部注射制剂中瑞戈非尼颗粒的粒径为微米和/或纳米级，所述粒径为0.01～100μm，优选地为0.1～50μm，更优选地为0.1～20μm。

4、在一些实施方式中，所述瑞戈非尼颗粒包括纯瑞戈非尼晶体、包载瑞戈非尼的微球、包载瑞戈非尼纳米脂质体。

5、在一些实施方式中，所述瑞戈非尼颗粒中瑞戈非尼的存在形式包括单体、游离碱、药学上可接受的盐、晶体颗粒或无定形颗粒。

6、在一些实施方式中，所述瑞戈非尼颗粒中的瑞戈非尼还可以包载在聚合物和/或脂质材料的基质中。

7、在一些实施方式中，所述眼部注射制剂还包括药学上可接受的辅料，所述辅料包括稳定剂、和/或包载瑞戈非尼的聚合物和/或脂质材料的基质。

8、在一些实施方式中，所述稳定剂包括聚维酮(pvp)、羧甲基纤维素钠(cmc-na)、聚乙烯醇(pva)、羟丙甲纤维素(hpmc)，羟丙基纤维素(hpc)、甲基纤维(mc)、泊洛沙姆188(poloxamer 188)、泊洛沙姆407(poloxamer 407)、吐温80(tween-80)、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油的水溶液中的一种或多种。

9、在一些实施方式中，所述聚合物包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)和聚乳酸(pla)中的至少一种。

10、在一些实施方式中，所述脂质材料包括磷脂。

11、在一些实施方式中，所述眼部注射制剂中稳定剂的质量百分比为0.05％～10％，优选为0.05％～5％；所述眼部注射制剂中瑞戈非尼与稳定剂的质量比为1：(0.01～2)，优选为1：(0.1～1)，更优选为1：(0.2～0.5)。

12、在一些实施方式中，所述眼部注射制剂中聚合物和/或脂质材料的基质与瑞戈非尼的质量比为10：(0.01～3)，优选为10：(0.1～2)，更优选为10：(0.2～1)。

13、在一些实施方式中，所述眼部注射制剂通过高压均质法、湿法介质研磨法、干法机械粉碎法、气流粉碎法、反溶剂结晶法、乳化法和薄膜-挤膜匀化法制备获得。

14、在一些实施方式中，所述高压均质法的步骤包括：将瑞戈非尼原料药与含稳定剂的分散介质混合，形成初混悬液，经高剪切机预处理后加入高压均质机，在一定压力下循环数次，即得瑞戈非尼颗粒混悬液；然后将混悬液冷冻干燥或喷雾干燥得到注射用瑞戈非尼晶体颗粒。

15、通过控制高压均质机的压力和循环次数可以得到不同粒径大小的瑞戈非尼颗粒混悬液，所述粒径为0.1μm～50μm。

16、在一些实施方式中，所述高压均质机的压力为100～1500bar，优选为200～1000bar；所述高压均质机的循环次数为5～10次。

17、在一些实施方式中，所述湿法介质研磨法的步骤包括：将瑞戈非尼原料与稳定剂和分散介质混合，形成初混悬液，与球磨珠一起加入介质研磨机，以一定的转速碾磨一定时间，分离球磨珠，得混悬液，然后冷冻干燥得到瑞戈非尼注射冻干制剂。

18、通过控制介质研磨机的转速和碾磨时间，介质研磨机中球磨珠的大小得到不同粒径的瑞戈非尼晶体混悬液，所述粒径为0.1μm～50μm。

19、在一些实施方式中，所述球磨珠为氧化锆球，粒径为0.1mm～6mm，优选的为0.1mm～2mm；转速为200～800rpm；碾磨时间为5～60min。

20、在一些实施方式中，所述干法机械粉碎法的步骤包括：将瑞戈非尼原料直接用干法机械粉碎至目标粒径，分装，使用前加入含稳定剂的无菌注射用生理盐水混悬，所述粒径为1～50μm。

21、在一些实施方式中，所述气流粉碎法的步骤包括：将瑞戈非尼原料直接用气流粉碎机粉碎至目标粒径，分装，使用前加入含稳定剂的无菌注射用生理盐水混悬，所述粒径为1～50μm。

22、在一些实施方式中，所述乳化法的步骤包括：将瑞戈非尼与聚合物溶解在有机溶剂中得到油相，缓慢加入含有稳定剂的水相中乳化，然后搅拌使有机溶剂完全挥发，收集固化的微米颗粒，用纯净水洗涤除去多余的稳定剂，加冻干保护剂冷冻干燥即得。

23、在一些实施方式中，所述有机溶剂为二氯甲烷，所述聚合物包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)和聚乳酸(pla)中的至少一种，所述粒径为1～50μm。

24、在一些实施方式中，所述薄膜-挤膜匀化法的步骤包括：将一定比例的瑞戈非尼、磷脂、胆固醇用氯仿溶解，真空旋转蒸发除去氯仿，形成磷脂膜，然后通过0.1～1μm的聚碳酸纤维膜或核径迹膜，或通过高压均质机循环数次制得瑞戈非尼脂质体；将脂质体加入冻干保护剂，分装、冻干得到瑞戈非尼纳米脂质颗粒。

25、在一些实施方式中，所述瑞戈非尼脂质体的粒径为0.1～1μm，优选为0.1～0.5μm；所述药瑞戈非尼与磷脂的质量比为1：(5～100)，优选为1：(10～20)。

26、在一些实施方式中，所述眼部注射制剂的黏度为1cps至50cps，优选为2cps至30cps。

27、在一些实施方式中，所述眼部注射制剂还包括分散介质，所述分散介质包括稳定剂、助悬剂、渗透压调节剂、填充剂、ph调节剂和注射用水中的至少一种。

28、在一些实施方式中，所述渗透压调节剂包括氯化钠、甘露醇、葡萄糖中的一种或多种，基于眼部注射制剂的总重量，所述眼部注射制剂渗透压为280～330mosmol/kg。

29、在一些实施方式中，所述填充剂包括甘露醇、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、木糖醇、淀粉和山梨醇中的一种或多种，基于眼部注射制剂的总重量，所述填充剂的质量比为1％～30％，更优选为1％～10％。

30、在本发明的第二方面，提供所述眼部注射制剂在治疗眼部新生血管类疾病的药物中的应用。

31、在一些实施方式中，所述眼部新生血管类疾病包括眼前端新生血管疾病和眼底新生血管疾病。

32、在一些实施方式中，所述眼前端新生血管疾病包括角膜移植、角膜新生血管、眼表新生血管和翼状胬肉。

33、在一些实施方式中，所述眼底新生血管疾病包括年龄相关的黄斑变性(amd)、视网膜静脉阻塞黄斑水肿(rvo)、中央视网膜静脉阻塞(crvo)、糖尿病性视网膜病变(dr)、糖尿病性黄斑水肿(dme)和继发于病理性近视(pm)的脉络膜新生血管(pmcnv)。

34、在一些实施方式中，所述眼部注射制剂的给药方式为局部注射，所述局部注射包括角膜基质注射、结膜下注射、脉络膜上腔注射、前房注射、玻璃体注射和视网膜下注射。

35、本发明中眼部注射制剂的应用不限于治疗上述眼表新生血管疾病和眼底新生血管疾病，现有技术中的其它眼部新生血管疾病也可采用本发明实施例的制剂治疗。

36、本发明提供的眼部注射制剂具有长效眼部新生血管类疾病治疗效果，通过结膜下注射能有效抑制角膜血管新生，并且治疗作用维持1个月以上。

37、本发明的有益效果为：

38、1.本发明旨在将水不溶性药物瑞戈非尼实现以眼部局部注射的方式给药，并实现眼部治疗效果的长效作用。本发明提供一种包含瑞戈非尼的眼部注射用长效制剂，通过合适的稳定剂、聚合物和脂质材料基质，将瑞戈非尼制备成可注射的药物混悬颗粒，包括纯药物晶体颗粒或载药微米和纳米颗粒，通过眼部局部注射途径，有效透过眼部给药屏障，将瑞戈非尼递送至目标作用部位，提高局部的药物浓度，显著提高眼部生物利用度，可有效治疗眼部深部组织的血管新生相关的眼部疾病，比现有滴眼液技术更具临床优势，解决了瑞戈非尼治疗眼部新生血管疾病的有效性问题。

39、2.本发明所要解决的另一个问题是实现眼部治疗效果的长效作用。将活性成分瑞戈非尼制备成具有0.01μm～100μm的粒径范围，利用其溶解度低的物理特性或包载在合适的聚合物和脂质基质中，通过眼部局部注射后，在注射部位形成药物储库，缓慢释放药物，实现单次注射即可在局部持续释放活性成分1个月以上，最长可达4个月；在临床上可以显著减少给药频率，提高患者的顺应性，可以弥补现有眼用瑞戈非尼滴眼剂或注射溶液在眼部药物浓度低和滞留时间短的缺陷。

40、3.本发明提供的眼部注射制剂具有持续缓慢释放低剂量活性成分的特点，其可在病变部位缓慢递送治疗量的活性成分，避免活性成分局部浓度过高带来的角膜损伤等不良反应，本发明的眼部注射用瑞戈非尼长效制剂能促进角膜损伤修复，对角膜上皮细胞几乎无损伤，其安全性显著优于临床常用的单抗生物药贝伐单抗溶液。