多巴胺D3受体配体在制备抗阿尔兹海默病的药物中的用途的制作方法

本发明属于药物与疾病治疗，具体涉及多巴胺d3受体配体衍生物在制备抗阿尔兹海默病的药物中的用途。

背景技术：

1、阿尔兹海默病(alzheimer’s disease,ad)在老年人中高发。大脑节律紊乱构成了ad的病理生理特征，这似乎是导致早期认知功能下降的原因。目前的治疗，在ad转变为重度症状之前及时给予神经保护药物，只能延缓症状，ad的潜在治疗方法的临床试验取得效果也不是很理想。目前针对ad假设理论的药物研发，包括aβ沉积、神经炎症、神经纤维缠结等320项药物临床试验宣告失败。因此，需要采用药物研发新思路与策略。

2、n-苯基哌嗪类衍生物，对多巴胺d3受体(dopamine d3 receptor,d3r)具有亲和性和选择性，可作为多巴胺受体配体，近年来成为抗ad药物的研究热点。但是，现有的n-苯基哌嗪类衍生物在应用时，存在不宜透过血脑屏障的问题。因此，需要开发一种新的多巴胺d3受体配体应用于治疗ad的产品中。

技术实现思路

1、为解决现有技术中不宜透过血脑屏障的问题，本发明在前期合成的一种n-苯基哌嗪衍生物ad-x的基础上，通过研究结果表明，该n-苯基哌嗪衍生物ad-x对海马神经元网络功能的显著提高作用，表明其可能应用于ad的治疗。因此，本发明提供了一种多巴胺d3受体配体衍生物在制备抗阿尔兹海默病的药物中的用途。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、选择性多巴胺d3受体激动剂，直接作用于da能神经突出后膜，起到类似多巴胺的功能。由于其选择性高、副反应少，逐渐成为抗帕金森药物研发的重点。近几年研究发现多巴胺受体(dar)与中枢神经系统疾病如帕金森病(pd)、阿尔茨海默病(ad)关系密切，已经成为预防和治疗pd、ad的重要靶点。本发明的目的在于提供多巴胺d3受体配体衍生物在制备抗阿尔兹海默病的药物中的用途。本发明前期研究中基于巴胺d3受体配体母核，新合成了一种n-苯基哌嗪衍生物ad-x。

4、所述化合物ad-x的结构式如下所示：

5、

6、所述化合物ad-x为n-苯基哌嗪类衍生物。

7、本发明经研究发现，化合物ad-x具有改善老年痴呆模型小鼠学习记忆功能。基于此，本发明提供了化合物ad-x在制备抗阿尔兹海默病的药物中的用途。

8、所述药物是以化合物ad-x为活性成分，并辅以药学上可接受的载体。通过本领域常规药物的制备方法将其制备成所需的药物剂型，常规的药物剂型包括包括但不限于片剂、胶囊剂、软胶剂、喷雾剂、凝胶剂、凝胶吸入剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、脂质体注射剂、靶向给药注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。

9、所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种。

10、其中，所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡萄糖等中的一种或几种。

11、所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种。

12、所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

13、所述润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸钙、碳酸氢钠、微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁中的一种或几种。

14、所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素、固态聚乙二醇中的一种或几种。

15、所述润湿剂选自甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂中的一种或几种。

16、所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油。

17、在得知化合物ad-x的用途后，可以采用本领域熟知的多种方法来将所述的化合物ad-x或它们的药物组合物给药于哺乳动物。包括但不限于：皮下注射、肌肉注射、经皮给予、局部给予、植入、缓释给予等。

18、本发明制备的上述单位质量的所述药物中化合物ad-x的有效含量为95.5～95.7％。优选的有效含量为95.6％。

19、在此基础上，本发明还提供了一种抗抗阿尔兹海默病的药物，所述药物为溶液剂。

20、具体的，所述溶液剂由以下原料组成：化合物ad-x、溶剂和助溶剂，所述溶液剂中化合物ad-x的浓度为0.56～0.78mg/ml。

21、所述溶剂为dmso、dmf、环己醇环己酮中的任意一种；所述助溶剂为乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、植物油中的任意一种。

22、其中，所述植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油、调和油等中的一种或几种。

23、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

24、本发明提供了多巴胺d3受体配体衍生物在制备抗阿尔兹海默病的药物中的用途，提供了一种抗阿尔兹海默病的新方法。本发明前期研究中基于巴胺d3受体配体母核，新合成了一种n-苯基哌嗪衍生物ad-x。本发明在前期研究的基础上采用经典的老年痴呆模型小鼠(5xfad)为研究对象，通过连续腹腔注射化合物ad-x，直接观察化合物ad-x对小鼠y迷宫、新物体识别的影响，相关指标是否有所变化被电脑软件实时记录，收集到的信息比较真实，研究结果可靠。本发明的研究结果证明：化合物ad-x新的药理作用，具有改善5xfad小鼠学习记忆潜能。该n-苯基哌嗪衍生物ad-x对海马神经元网络功能的显著提高作用，表明其可能应用于ad的治疗。

技术特征：

1.多巴胺d3受体配体及其衍生物在制备抗阿尔兹海默病的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述多巴胺d3受体配体衍生物为化合物ad-x，所述化合物ad-x的结构式如下所示：

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物以化合物ad-x为活性成分，并辅以药学上可接受的载体。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物剂型包括口服剂型、注射剂型、吸入剂型。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物包括注射剂、溶液剂、散剂、片剂、丸剂、气雾剂、胶囊剂、乳化剂。

6.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物中化合物ad-x的有效含量为95.5～95.7％。

7.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物辅以的载体包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种。

8.一种抗抗阿尔兹海默病的药物，其特征在于，所述药物为溶液剂。

9.根据权利要求8所述的抗抗阿尔兹海默病的药物，其特征在于，所述溶液剂由以下原料组成：化合物ad-x、溶剂和助溶剂，所述溶液剂中化合物ad-x的浓度为0.56～0.78mg/ml。

10.根据权利要求9所述的抗抗阿尔兹海默病的药物，其特征在于，所述溶剂为dmso、dmf、环己醇环己酮中的任意一种；所述助溶剂为乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、植物油中的任意一种。

技术总结本发明属于药物与疾病治疗技术领域，具体涉及多巴胺D3受体配体衍生物在制备抗阿尔兹海默病的药物中的用途。本发明的研究结果表明，N‑苯基哌嗪类衍生物HS‑81能显著改善5xFAD小鼠的学习记忆。本研究表明该化合物具有改善认知功能，拮抗AD的治疗潜能。技术研发人员：路承彪,李君美,叶真丽,马晓寅,杜靖之,胡琪琳,孙卓,周瑞,蒋海威受保护的技术使用者：武汉赛纳星辰科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/11