聚合型双药的自动合成的制作方法

本公开内容总体上涉及具有或不具有生色团结构部分(例如，荧光染料)的具有间隔基团的二聚和聚合的生物活性化合物、化合物和与其相关的治疗方法。

背景技术：

1、与例如化疗不同，靶向药物缀合物将药物递送至靶细胞，具有很少或没有脱靶活性。典型地，靶向药物缀合物包括与生物活性有效载荷或药物连接的靶向分子。通过将独特的靶向能力与生物活性药物的治疗有效性结合，缀合物可以将药物仅递送至预期靶点，并使潜在副作用最小化。

2、抗体药物缀合物(adc，抗体药物偶联物)是一类特别令人感兴趣的靶向药物缀合物，例如用于癌症治疗。用于癌症治疗的adc结合了单克隆抗体的靶向特征与细胞毒性剂的杀癌能力，提供了一种具有优于其他化疗药物的若干优点的治疗剂。然而，与adc构建体的复杂性相关的挑战，特别是抗体与药物之间的化学连接基，已经为开发新的和有效的治疗剂带来了巨大的困难。尽管第一个adc在2001年获得批准，但下一个adc过了将近十年才获得批准。截至目前，全球仅有和是全球商业可得的(仅在中国获得批准)。

3、因此，本领域存在对开发具有高治疗指数的有效靶向药物缀合物及其制备方法的需求。本公开内容满足了该需求并提供了另外的相关有利之处。

技术实现思路

1、一个实施方案提供了具有以下结构(i)的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8、l9、l10、l11、m1、m2、m3、l、m、n、p和q如本文中所定义。

4、另一个实施方案提供了具有以下结构(ia)的化合物：

5、

6、或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、l2、l3、l4、l6、l7、l9、l10、l11、m1、m2、m3、l、m、n、p和q如本文中所定义。

7、另一个实施方案提供了具有以下结构(ib)的化合物：

8、

9、或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中r2、r3、r6、r7、l3、l10、m1、m2、m3、l、m、n、p和q如本文中所定义。

10、又一个实施方案提供了具有以下结构(ic)的化合物：

11、

12、或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中r2、r3、r6、r7、r8、r9、r10、l3、l10、m1、m3、l、m、n、p和q如本文中所定义。

13、另外，又一个实施方案提供了具有以下结构(id)的化合物：

14、

15、或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中r2、r3、r6、r7、r8、r9、r10、l10、m3、n、p和q如本文中所定义。

16、另外，又一个实施方案提供了具有以下结构(ie)的化合物：

17、

18、或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中r2、r3、r6、r7、r8、r9、r10和n如本文中所定义。

19、一个实施方案提供了具有以下结构(iii)的化合物：

20、

21、或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8、l9、l10、l11、m1、m2、m3、l、m、n、p和q如本文中所定义。

22、另一个实施方案提供了具有以下结构(iiia)的化合物：

23、

24、或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、l2、l3、l4、l6、l7、l9、l10、l11、m1、m2、m3、l、m、n、p和q如本文中所定义。

25、另一个实施方案提供了具有以下结构(iiib)的化合物：

26、

27、或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中r2、r3、r6、r7、l3、l10、m1、m2、m3、l、m、n、p和q如本文中所定义。

28、又一个实施方案提供了具有以下结构(iiic)的化合物：

29、

30、或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中r2、r3、r6、r7、r8、r9、r10、l3、l10、m1、m3、l、m、n、p和q如本文中所定义。

31、另外，又一个实施方案提供了具有以下结构(iiid)的化合物：

32、

33、或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中r2、r3、r6、r7、r8、r9、r10、l10、m3、n、p和q如本文中所定义。

34、参考以下详细描述，本公开内容的这些和其他方面将是显而易见的。

技术特征：

1.具有以下结构(i)的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中l1、l5或l8的至少一次出现为亚烷基。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中l1、l5或l8的至少一次出现为亚甲基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中l1、l5或l8的至少一次出现为杂亚烷基。

5.根据权利要求1和4中任一项所述的化合物，其中l1、l5或l8的至少一次出现包括氧亚烷基。

6.根据权利要求1和4-5中任一项所述的化合物，其中所述氧亚烷基为氧化乙烯。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述氧化乙烯为聚氧化乙烯。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中r2为l'。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中l'为到靶向结构部分的连接基。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中l'为到靶向结构部分的连接基、包含氧亚烷基或磷酸二酯结构部分的连接基、或其组合。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中l'具有以下结构之一：

12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中所述靶向结构部分为抗体或细胞表面受体拮抗剂。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述抗体或细胞表面受体拮抗剂为表皮生长因子受体(egfr)抑制剂，肝细胞生长因子受体(hgfr)抑制剂，胰岛素样生长因子受体(igfr)抑制剂，叶酸盐/酯，或met抑制剂。

14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中所述靶向结构部分为单克隆抗体。

15.根据权利要求1-14所述的化合物，其中所述单克隆抗体为阿昔单抗、阿达木单抗、阿仑珠单抗、阿利西尤单抗、阿维巴坦、巴利昔单抗、贝那利珠单抗、贝洛托舒单抗、贝林妥欧单抗、布罗利尤单抗、布罗索尤单抗、卡那单抗、卡拉西单抗、培塞利珠单抗、达利珠单抗、地诺单抗、度普利尤单抗、依库珠单抗、艾美赛珠单抗、依瑞奈尤单抗、依洛尤单抗、瑞玛奈珠单抗、加卡奈珠单抗、戈利木单抗、古塞奇尤单抗、伊巴珠单抗、依达赛珠单抗、英夫利西单抗、伊立珠单抗、依奇珠单抗、拉那利尤单抗、洛吉维单抗、美泊利珠单抗、那他珠单抗、奥托萨昔单抗、奥瑞珠单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、雷珠单抗、瑞西巴库单抗、瑞利珠单抗、rmab、罗维珠单抗、卢利珠单抗、沙利鲁单抗、司库奇尤单抗、替拉珠单抗、thiomab、托珠单抗、乌司奴单抗、维得利珠单抗、阿利鲁单抗、阿克托舒单抗、阿杜那单抗、阿法库单抗、阿非莫单抗、阿尼鲁单抗、安芦组单抗(ima-638)、阿替利珠单抗、阿托木单抗、巴匹珠单抗、bcd-100、柏替莫单抗、贝索单抗、比西单抗、比玛卢单抗、比吉利珠单抗、泊特埃单抗、布来鲁单抗、布索珠单抗、伯考赛珠单抗、巴西库单抗、布雷奴单抗、布西珠单抗、卡芦单抗、卡罗妥昔单抗、西利珠单抗、克拉扎珠单抗、克立昔单抗、康赛珠单抗、考韦昔单抗、cr6261、克雷内治单抗、立赞利珠单抗、克罗特度单抗、迪妥昔珠单抗、玛汀、地洛妥昔单抗生物素、迪扎米珠单抗、地利伏单抗、多玛洛珠单抗、度司妥单抗、依美昔单抗、埃巴单抗、依法利珠单抗、依芬古单抗、埃迪鲁单抗、依来努单抗、依诺凯组单抗、艾普奈珠单抗、厄利珠单抗、依曲利单抗、依维苏单抗、艾韦单抗、法索单抗、法拉莫单抗、法瑞西单抗、法司努单抗、泛维珠单抗、非扎奴单抗、法兰妥单抗、夫来库单抗、伏妥珠单抗、芳妥珠单抗、福拉韦单抗、弗洛西单抗、福拉奴单抗、更汀芦单抗、加维莫单抗、吉伏组单抗、瑾司鲁单抗、戈利木单抗、戈奈单抗、伊利尤单抗、英拉苏单抗、伊诺莫单抗、iomab-b、凯利昔单抗、兰帕单抗、兰洛珠单抗、拉韦昔单抗、来瑞组单抗、伦韦单抗、乐德木单抗、来利珠单抗、利韦单抗、利戈组单抗、洛迪赛珠单抗、培鲁利珠单抗、马塔西单抗、玛弗立木单抗、美替木单抗、米吉珠单抗、莫维珠单抗、莫罗单抗cd3、奈巴库单抗、奈莫利珠单抗、neod001、尼塞韦单抗、奥度莫单抗、奥仑达利珠单抗、奥洛珠单抗、oms721、奥匹努单抗、奥替苏单抗、奥昔组单抗、奥替利单抗、奥塞芦单抗、奥扎奈珠单抗、奥利组单抗、帕吉昔单抗、帕巴库单抗、帕考珠单抗、帕替组单抗、pdr001、培拉凯珠单抗、培克珠单抗、普拉鲁单抗、洛扎利珠单抗、泊奈组单抗、珀韦昔单抗、普尼珠单抗、普立昔单抗、pro 140、奎利珠单抗、雷韦单抗、雷泮赛珠单抗、雷奈维单抗、拉瓦加利单抗、雷夫利珠单抗、瑞法奈珠单抗、瑞加韦单抗、瑞拉利单抗、利努苏单抗、瑞莎珠单抗、罗来度单抗、罗莫佐单抗、隆利组单抗、sa237、萨特利珠单抗、司韦单抗、shp647、西法木单抗、辛妥珠单抗、西利珠单抗、西鲁库单抗、苏兰组单抗、索奈赛珠单抗、斯巴达珠单抗、司他芦单抗、硫索单抗、舒他伏单抗、舒替利单抗、舒维组单抗、苏托舒单抗、他度组单抗、他利珠单抗、坦妥维单抗、他尼组单抗、替非组单抗、阿替莫单抗、替奈昔单抗、泰普利单抗、替妥木单抗、特泽鲁单抗、替布利珠单抗、托拉珠单抗、曲罗芦单抗、曲戈卢单抗、妥韦单抗、乌洛鲁单抗、乌珠单抗、伐利苏单抗、维帕莫单抗、维森库单抗、维西珠单抗、沃巴利珠单抗、阿佐莫单抗、曲妥珠单抗、吉妥珠单抗、布伦妥昔单抗、沃瑟妥珠单抗、洛沃妥珠单抗、坎妥珠单抗、比伐珠单抗或伊妥珠单抗或伐达妥昔单抗。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中r2或r3具有以下结构之一：

17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中r2具有以下结构之一：

18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中r3具有以下结构：

19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(ia)：

20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中r5在每次出现时独立地为oh、o-或ord。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中r4在每次出现时为氧亚基。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(ib)：

23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(ic)：

24.根据权利要求23所述的化合物，其中m为0的整数。

25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(id)：

26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中l3或l10的至少一次出现为杂亚烷基。

27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中l3或l10的至少一次出现包括氧。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中l3或l10的至少一次出现具有以下结构：

29.根据权利要求28所述的化合物，其中x9为1、2、3或4。

30.根据权利要求28或29所述的化合物，其中x10为2、3、4或5。

31.根据权利要求28-30中任一项所述的化合物，其中x9为1或2，和x10为2、3或4。

32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中l3或l10的每次出现为杂亚烷基。

33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中l3或l10的每次出现包括氧。

34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中l3或l10的每次出现具有以下结构：

35.根据权利要求34所述的化合物，其中x9为1、2、3或4。

36.根据权利要求34或35所述的化合物，其中x10为2、3、4或5。

37.根据权利要求34-36中任一项所述的化合物，其中x9为1或2，和x10为2、3或4。

38.根据权利要求34所述的化合物，其中l3或l10另外包括生理上可断裂的连接基。

39.根据权利要求38所述的化合物，其中l3或l10的至少一次出现包括酰胺键、酯键、磷酸二酯键、二硫化物键、双键、叁键、醚键、腙、包含一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列、酮、二醇、氰基、硝基或其组合。

40.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中l3或l10的至少一次出现包括以下结构之一：

41.根据权利要求38-40中任一项所述的化合物，其中l3或l10的每次出现包括酰胺键、酯键、磷酸二酯键、二硫化物键、双键、叁键、醚键、腙、氨基酸序列、酮、二醇、氰基、硝基或其组合。

42.根据权利要求38-41中任一项所述的化合物，其中l3或l10的每次出现包括以下结构之一：

43.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中r2和r3各自独立地为oh或-op(＝ra)(rb)rc。

44.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中r2或r3中的一个为oh或-op(＝ra)(rb)rc，和r2或r3中的另一个为为q或包含到q的共价键的连接基。

45.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中r2和r3各自独立地为-op(＝ra)(rb)rc。

46.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中q具有以下结构：

47.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中r2或r3中的一个为oh或-op(＝ra)(rb)rc，并且r2或r3中的另一个为包含到分析物分子的共价键的连接基、包含到靶向结构部分的共价键的连接基或包含到固体载体的共价键的连接基。

48.根据权利要求47所述的化合物，其中所述分析物分子为核酸、氨基酸或其聚合物。

49.根据权利要求47所述的化合物，其中所述分析物分子为酶、受体、受体配体、抗体、糖蛋白、适配子或朊病毒。

50.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物，其中m3的至少一次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、或细胞毒性抗生素。

51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中m3的每次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、或细胞毒性抗生素。

52.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中m3的至少一次出现为氮芥类、亚硝脲类、四嗪类、氮丙啶类、顺铂或顺铂衍生物、或非经典的烷基化剂。

53.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中m3的至少一次出现为氮芥、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、白消安、亚硝基甲脲(mnu)、卡莫司汀(bcnu)、洛莫司汀(ccnu)、司莫司汀(meccnu)、福莫司汀、链脲佐霉素、达卡巴嗪、米托唑胺、替莫唑胺、塞替派、丝裂霉素、亚丝醌(azq)、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲基苄肼或六甲蜜胺。

54.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中m3的至少一次出现为叶酸拮抗剂(anti-folate)、氟嘧啶类、脱氧核苷类似物、或巯基嘌呤类。

55.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物，其中m3的至少一次出现为甲氨蝶呤、培美曲塞、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、阿扎胞苷、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、克罗拉滨、喷司他丁、硫鸟嘌呤和巯基嘌呤。

56.根据权利要求1-55中任一项所述的化合物，其中m3的至少一次出现为澳瑞他汀类、长春花生物碱类、或紫杉烷类。

57.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中m3的至少一次出现为澳瑞他汀f、澳瑞他汀e、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷或替尼泊苷。

58.根据权利要求1-57中任一项所述的化合物，其中m3的至少一次出现为伊立替康、sn38、拓扑替康、喜树碱、阿霉素、米托蒽醌、替尼泊苷、新生霉素、merbarone、或阿克拉霉素。

59.根据权利要求1-58中任一项所述的化合物，其中m3的至少一次出现为蒽环类或博莱霉素类。

60.根据权利要求1-59中任一项所述的化合物，其中m3的至少一次出现为阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星、吡柔比星、阿克拉霉素或米托蒽醌。

61.根据权利要求1-60中任一项所述的化合物，其中m3的至少一次出现具有以下结构：

62.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物，其中m3的每次出现具有以下结构：

63.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物，其中-l10-m3的至少一次出现具有以下结构之一：

64.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物，其中-l10-m3的每次出现具有以下结构之一：

65.根据权利要求1-64中任一项所述的化合物，其中m1在每次出现时独立地为包含两个以上芳基或杂芳基环的荧光结构部分或其组合。

66.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中m1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：二甲氨基二苯乙烯、喹吖啶酮、氟苯基-二甲基-bodipy、双-氟苯基-bodipy、吖啶、三联萘、联六苯、卟啉、苯并芘、(氟苯基-二甲基-二氟硼杂-二氮杂-引达省)苯基、(双-氟苯基-二氟硼杂-二氮杂-引达省)苯基、四联苯、双-苯并噻唑、三联苯并噻唑、联萘、联蒽、方酸、方酸鎓、9,10-乙炔基蒽或三联萘基结构部分。

67.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中m1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：对三联苯、苝、偶氮苯、吩嗪、菲咯啉、吖啶、噻吨、红荧烯、蒄、花青、苝酰亚胺或苝酰胺或其衍生物。

68.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中m1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：香豆素染料、试卤灵染料、二吡咯亚甲基二氟化硼染料、钌联吡啶染料、噻唑橙染料、聚甲炔或n-芳基-1,8-萘二甲酰亚胺染料。

69.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中m1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：香豆素染料、硼二吡咯甲川、罗丹明、花青、芘、苝、苝单酰亚胺、6-fam、5-fam、6-fitc、5-fitc及其衍生物。

70.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中m1在每次出现时独立地具有以下结构之一：

71.根据权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中m1的至少一次出现具有以下结构：

72.根据权利要求1-71中任一项所述的化合物，其中m1的每次出现具有以下结构：

73.根据权利要求1-71中任一项所述的化合物，其中-l3-m1的至少一次出现具有以下结构之一：

74.根据权利要求1-71中任一项所述的化合物，其中-l3-m1的每次出现具有以下结构之一：

75.根据权利要求1-74中任一项所述的化合物，其中m为0至10。

76.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物，其中m为0、1、2、3、4或5。

77.根据权利要求1-76中任一项所述的化合物，其中n为1、2、3或4。

78.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物，其中n为1或2。

79.根据权利要求1-78中任一项所述的化合物，其中p为1、2、3或4。

80.根据权利要求1-79中任一项所述的化合物，其中p为1或2。

81.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中m为0；n为1；和p为2。

82.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中m为1；n为1；和p为2。

83.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中m为5；n为1；和p为2。

84.根据权利要求1-83中任一项所述的化合物，其中r6或r7的至少一次出现为f。

85.根据权利要求1-84中任一项所述的化合物，其中r6和r7的至少每次出现为f。

86.根据权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中r6和r7的至少每次出现为f，r8为o，r9为h，和r10为h。

87.根据权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中r6和r7的至少每次出现为h，r8为o，r9为c(＝o)och2ch2ch2ch2ch3，和r10为f。

88.根据权利要求1-87中任一项所述的化合物，其中xa、xb、xc、xd、xe和xf在每次出现时独立地为0或1的整数。

89.根据权利要求1-88中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有表2的结构之一或其盐或互变异构体。

90.根据权利要求1-89中任一项所述的化合物，其中q为0或1。

91.根据权利要求1-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(ie)：

92.药物组合物，其包含根据权利要求1-91中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

93.治疗疾病或病症的方法，包括将治疗有效量的根据权利要求1-91中任一项所述的化合物或根据权利要求92所述的药物组合物施用至对此有需要的受试者。

94.根据权利要求93所述的方法，其中所述疾病或病症为癌症。

95.根据权利要求93或权利要求94所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤和膀胱癌。

96.具有以下结构(iii)的化合物：

97.根据权利要求96所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(iiia)：

98.根据权利要求97所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(iiib)：

99.根据权利要求98所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(iiic)：

100.根据权利要求99所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(iiid)：

技术总结本发明涉及具有或不具有荧光或着色染料的生物活性化合物。在一些实施方案中，化合物具有以下结构(I)：(I)或其立体异构体、互变异构体或盐，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、M1、M2、M3、l、m、n、p和q如本文中所定义。还提供了涉及结构(I)的化合物的另外的化合物、制备方法、药物组合物和治疗方法。技术研发人员：T·马特雷,M·范布伦特,J·M·麦克库驰昂受保护的技术使用者：索尼集团公司技术研发日：技术公布日：2024/6/11