用于治疗癌症的联合疗法的制作方法

本公开涉及用于治疗癌症的方法和材料。例如，本公开提供了使用一种或多种抗体-药物偶联物(adc)和一种或多种cereblon e3连接酶调节剂(celmod)治疗患有癌症的哺乳动物(例如，人)的方法和材料。本公开还提供了使用一种或多种抗原结合蛋白(例如抗b细胞成熟抗原(bcma)抗原结合蛋白)和一种或多种celmod治疗患有癌症的受试者的方法和材料。

背景技术：

1、多发性骨髓瘤(mm)是一种无法治愈的恶性肿瘤，占所有癌症的1％，占所有血液系统恶性肿瘤的10％。已经评估了多种药物和联合治疗并发现对治疗多发性骨髓瘤有效。然而，这些患者中的大多数(如果不是全部)不可避免地会复发。

2、目前，在免疫治疗领域仍然需要用于更有效地治疗自身免疫性疾病和癌症的替代或改进的组合物和方法。

技术实现思路

1、本公开提供了用于治疗癌症的方法和材料。例如，本公开提供了使用一种或多种分子治疗患有癌症的受试者的方法和材料，其中每种分子包括：(i)对bcma多肽具有结合特异性的抗bcma抗原结合蛋白或抗体-药物偶联物(adc)和一种或多种cereblon e3连接酶调节剂(celmod)。在一些情况下，可以向哺乳动物(例如，人，如患有癌症的人)施用本文所公开的联合治疗，所述联合治疗包含(a)对bcma多肽具有结合特异性的抗bcma抗原结合蛋白或adc和(b)一种或多种celmod。

2、本文公开了包含抗bcma抗原结合蛋白和celmod的组合。在一些情况下，抗bcma抗原结合蛋白可以包含抗体。在一些情况下，抗体是单克隆抗体。在一些情况下，单克隆抗体是igg1。在一些实施方案中，抗体经修饰以增强效应功能。在一些情况下，抗体是非岩藻糖基化的(afucosylated)。在一些实施方案中，抗体是岩藻糖基化的。在一些实施方案中，抗体是唾液酸化的。在一些实施方案中，抗体是葡萄糖基化的。在一些实施方案中，抗体是糖基化的。在一些实施方案中，抗体是半乳糖基化的。在一些情况下，抗bcma抗原结合蛋白是人的、人源化的或嵌合的。在一些情况下，抗bcma抗原结合蛋白可以包含：包含seq id no:1所示的氨基酸序列的cdrh1；包含seq id no:2所示的氨基酸序列的cdrh2；包含seq id no:3所示的氨基酸序列的cdrh3；包含seq id no:4所示的氨基酸序列的cdrl1；包含seq idno:5所示的氨基酸序列的cdrl2；和包含seq id no:6所示的氨基酸序列的cdrl3。在一些情况下，抗bcma抗原结合蛋白可以包含：包含seq id no:7所示的氨基酸序列的重链可变区(vh)；和包含seq id no:8所示的氨基酸序列的轻链可变区(vl)。在一些情况下，抗bcma抗原结合蛋白可以包含：包含seq id no:9所示的氨基酸序列的重链(h)和包含seq id no:10所示的氨基酸序列的轻链(l)。在一些情况下，抗bcma抗原结合蛋白是免疫偶联物。在一些情况下，抗bcma抗原结合蛋白是包含与细胞毒素偶联的抗体的免疫偶联物。在一些情况下，细胞毒素是mmae或mmaf。在一些情况下，细胞毒素是mmaf。在一些实施方案中，细胞毒素是afp、aeb、aevb或奥瑞他汀(auristatin)e。在一些实施方案中，细胞毒素是紫杉醇、多西他赛、cc-1065、sn-38、拓扑替康、吗啉代-阿霉素(morpholino-doxorubicin)、根霉素、氰吗啉代-阿霉素(cyanomorpholino-doxorubicin)、多拉司他汀-10、棘霉素、考布他汀(combretatstatin)、卡奇霉素(calicheamicin)或纺锤菌素(netropsin)。在一些实施方案中，细胞毒素是奥瑞他汀、美登素类(maytansinoid)或卡奇霉素。在一些实施方案中，细胞毒素是afp、mmap、长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞滨、vp-16、喜树碱、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素a、埃坡霉素b、诺考达唑、秋水仙碱、秋水仙胺(colcimid)、雌莫司汀、西马多丁、圆皮海绵内酯、美登醇、美登素、dm1、dm2、dm3、dm4或五加素(eleutherobin)。在一些情况下，抗bcma抗原结合蛋白是贝兰他单抗莫福汀(belantamab mafodotin)。在一些情况下，贝兰他单抗莫福汀以至少约0.5mg/kg、0.95mg/kg、1.25mg/kg、1.4mg/kg、1.7mg/kg、2.5mg/kg或3.4mg/kg的剂量存在于组合中。在一些实施方案中，抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量为0.95mg/kg。在一些实施方案中，抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量为1.0mg/kg。在一些实施方案中，抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量为1.4mg/kg。在一些实施方案中，抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量为1.9mg/kg。在一些实施方案中，抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量为1.92mg/kg。在一些实施方案中，抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量为2.5mg/kg。在一些实施方案中，抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量为3.4mg/kg。在一些情况下，所述组合可以包含药学上可接受的载体。在一些情况下，所述组合还包含佐剂。在一些实施方案中，本文公开的celmod是美齐格米特(mezigdomide)(cc-92480)、伊伯多胺(iberdomide)(cc-220)、阿伐度胺(avadomide)(cc-122)、cc-90009、cc-99282、前述任一种的药学上可接受的盐或其任意组合。在一些情况下，本文公开的celmod以至少约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.2mg或1.3mg的剂量施用于受试者。

3、本文公开了治疗癌症的方法。在一些情况下，所述方法可以包括治疗有此需要的受试者的癌症，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的本文所公开的组合。在一些情况下，癌症选自由以下组成的组：多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、waldenstrom巨球蛋白血症和非霍奇金淋巴瘤。在一些情况下，癌症是多发性骨髓瘤。在一些情况下，癌症是复发性和/或难治性多发性骨髓瘤。在一些情况下，受试者已经接受过至少一次先前的癌症治疗。在一些情况下，至少约每1-60天一次向受试者施用治疗有效剂量的组合。在一些情况下，至少约每3、4、6或8周(例如，21天)一次向受试者施用治疗有效剂量的组合。在一些情况下，至少约每8天一次向受试者施用治疗有效剂量的组合。在一些实施方案中，每周向受试者施用治疗有效剂量的抗bcma抗原结合蛋白。在一些实施方案中，每2周向受试者施用治疗有效剂量的抗bcma抗原结合蛋白。在一些实施方案中，每3周向受试者施用治疗有效剂量的抗bcma抗原结合蛋白。在一些实施方案中，每4周向受试者施用治疗有效剂量的抗bcma抗原结合蛋白。在一些实施方案中，每5周向受试者施用治疗有效剂量的抗bcma抗原结合蛋白。在一些实施方案中，每6周向受试者施用治疗有效剂量的抗bcma抗原结合蛋白。在一些实施方案中，在第一次施用后，抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量的剂量逐步降低至本文所述的较低剂量。在一些情况下，与单独施用治疗有效量的抗bcma抗原结合蛋白相比，施用治疗有效剂量的组合降低眼毒性。在一些情况下，抗bcma抗原结合蛋白是贝兰他单抗莫福汀。在一些情况下，眼毒性至少是以下一种：角膜上皮变化、眼睛干涩、刺激、发红、视力模糊、眼睛干涩、畏光或视敏度变化。在一些情况下，通过以下方法中的至少一种来测量眼毒性：最佳矫正视力、明显屈光的记录和用于获得最佳矫正视力的方法、当前眼镜处方(如果适用)、眼内压测量、眼前节(裂隙灯)检查(包括角膜荧光素染色和晶状体检查)、散瞳眼底镜检查或眼表疾病指数(osdi)。在一些情况下，本文公开的抗bcma抗原结合蛋白以至少约0.5mg/kg、0.95mg/kg、1.25mg/kg、1.4mg/kg、1.7mg/kg、2.5mg/kg、3.4mg/kg或4.6mg/kg的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量为0.95mg/kg。在一些实施方案中，抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量为1.0mg/kg。在一些实施方案中，抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量为1.4mg/kg。在一些实施方案中，抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量为1.9mg/kg。在一些实施方案中，抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量为1.92mg/kg。在一些实施方案中，抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量为2.5mg/kg。在一些实施方案中，抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量为3.4mg/kg。在一些实施方案中，每周向受试者施用治疗有效剂量的抗bcma抗原结合蛋白。在一些实施方案中，每2周向受试者施用治疗有效剂量的抗bcma抗原结合蛋白。在一些实施方案中，每3周向受试者施用治疗有效剂量的抗bcma抗原结合蛋白。在一些实施方案中，每4周向受试者施用治疗有效剂量的抗bcma抗原结合蛋白。在一些实施方案中，每5周向受试者施用治疗有效剂量的抗bcma抗原结合蛋白。在一些实施方案中，每6周向受试者施用治疗有效剂量的抗bcma抗原结合蛋白。在一些实施方案中，在第一次给药后，抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量的剂量逐步降低至本文所述的较低剂量。在一些实施方案中，2.5mg/kg或3.4mg/kg剂量的抗bcma抗原结合蛋白的治疗有效剂量的逐步降低至1.9mg/kg剂量。在一些实施方案中，治疗有效剂量的抗bcma抗原结合蛋白在第1天、第8天和此后每3-12周施用于受试者。在一些情况下，组合还包含佐剂。在一些实施方案中，本文公开的celmod是美齐格米特(cc-92480)、伊伯多胺(cc-220)、阿伐度胺(cc-122)、cc-90009、cc-99282、前述任一种的药学上可接受的盐或其任意组合。在一些情况下，本文公开的celmod以至少约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.2mg或1.3mg的剂量施用于受试者。

4、本文公开了供使用的药物的制备。在一些情况下，本文公开了用于制备治疗癌症的药物的组合。本文公开了本文公开的组合用于治疗癌症的用途。

5、本文公开了试剂盒。在一些情况下，本文公开的试剂盒用于治疗癌症。在一些情况下，本文公开的试剂盒可以包含本文公开的组合和用于治疗癌症的说明书。

6、本文公开了预填充的注射器或自动注射器装置。在一些情况下，本文公开的预填充注射器或自动注射器装置可以包含本文公开的组合。

7、除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述的方法和材料类似或等同的方法和材料可用于实施本发明，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均通过引用整体并入本文。此外，所述材料、方法和实施例仅是说明性的，而非限制性的。

8、本发明的一个或多个实施方案的细节在下面的描述中阐述。从说明书和权利要求书中，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。