用于原位可监测癌症疗法的基于可光裂解前药的纳米药物

背景技术：

1、前药策略为通过将化疗药物与功能部分缀合来改善化疗药物的功效提供了巨大的可能性[1,2]。迄今为止，已经开发出对各种刺激包括ph[3-5]、酶[6,7]、超声[8]、热[9,10]和光[11,12]反应的前药，以减少药物对正常组织的毒性，同时保留在病变病灶处的活性。在所有的刺激中，光是最方便、最有效的触发物之一，以低费用提供了精确的时空控制[13]。最近，一些光响应前药已被开发出具有由可光裂解部分例如香豆素和硼-二吡咯亚甲基(boron-dipyrromethene,bodipy)组成的定制结构，用于光活化化疗[14-16]。在系统地施用光响应前药后，可以在病变部位局部应用光照射，从而实现光控药物释放。例如，lv等人先前开发了bodipy-苯丁酸氮芥前药(bc)，其中bodipy基团在光照射下可以被有效裂解，从而利用led灯达到有效的抗肿瘤作用[17]。然而，由于可光裂解基团的疏水性，大多数光响应前药的水溶性较差，这阻碍了它们在体内的利用[18,19]。

2、光响应药物递送系统已被证明可通过应用光来触发药物释放和局部积累而用于癌症治疗。用于光响应药物递送的光的波长非常重要[11]。用于激活系统的最常用光是uv(<400nm)光，其组织穿透有限[20]。更长波长的光将允许更深的组织穿透[21]。据报道，绿光可以在皮下肿瘤模型中触发纳米颗粒的光靶向[22]，并在眼睛中触发药物从纳米颗粒中释放[23]。对于身体深处的病变病灶，通过光纤进行光递送可能是一种选择[24,25]。

3、到目前为止，仍然需要具有高负载能力、有效的响应过程和足够的稳定性的光响应前药递送系统。

技术实现思路

1、本发明涉及光响应纳米药物组合物以及使用所述组合物的方法，所述方法通过共组装硼-二吡咯亚甲基衍生化合物(bodipy衍生化合物)和染料来制造多功能光响应纳米药物。用作前药的硼-二吡咯亚甲基衍生的化合物包括选自硼-二吡咯亚甲基-苯丁酸氮芥(bc)、硼-二吡咯亚甲基-萘普生(bn)、硼-二吡咯亚甲基-苄氧基肉桂酸(bba)和硼-二吡咯亚甲基-多巴胺(bd)中的一种或多种。染料为近红外染料，包括近红外花青染料，例如ir783、ir820和吲哚菁绿(icg)。ir783(水溶性染料)可商业购买并用于体内成像[26]。在某些实施方案中，在基于光响应前药的纳米颗粒中共组装的染料，例如ir783、ir820和/或icg，可以通过用作以下来提供多种功能：1)在光照射后可被降解的稳定剂；2)具有硫酸基团的靶向部分，其增强肿瘤中小窝蛋白-1(caveolin-1,cav-1)介导的转胞吞作用；3)用于原位监测纳米颗粒解体的荧光成像剂。

技术特征：

1.组合物，其包含硼-二吡咯亚甲基衍生的化合物和染料。

2.权利要求1所述的组合物，其中所述硼-二吡咯亚甲基衍生的化合物是选自式(ia)的硼-二吡咯亚甲基-苯丁酸氮芥(bc)、式(ib)的硼-二吡咯亚甲基-萘普生(bn)、式(ic)的硼-二吡咯亚甲基-苄氧基肉桂酸(bba)，和式(id)的硼-二吡咯亚甲基-多巴胺(bd)中的一种或多种：

3.权利要求1所述的组合物，其中所述染料是近红外染料。

4.权利要求1所述的组合物，其中所述染料是近红外花青染料。

5.权利要求1所述的组合物，其中所述染料含有硫酸基团。

6.权利要求1所述的组合物，其中所述染料是ir783、ir820或icg。

7.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是纳米颗粒。

8.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是约0.1％至约99.9％硼-二吡咯亚甲基衍生的化合物，例如bc。

9.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是约0.1％至约10％的染料。

10.对权利要求1所述的组合物的光触发解离进行原位荧光成像的方法，所述方法包括：

11.权利要求10所述的方法，其中所述照射是波长为约100nm至约1000nm、约200nm至约700nm、约350nm至约550nm、或约530nm的非电离辐射。

12.权利要求10所述的方法，其中所述照射发生持续约1秒至约10分钟。

13.权利要求10所述的方法，其中所述照射的辐照度为约1mw/cm2至约1000mw/cm2、约5mw/cm2至约500mw/cm2、约10mw/cm2至约250mw/cm2、约15mw/cm2至约150mw/cm2、约25mw/cm2至约125mw/cm2、约50mw/cm2至约100mw/cm2、或约100mw/cm2。

14.抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括：

15.权利要求14所述的方法，其中所述照射是波长为约100nm至约1000nm、约200nm至约700nm、约350nm至约550nm、或约530nm的非电离辐射。

16.权利要求14所述的方法，其中所述照射发生持续约1秒至约10分钟。

17.权利要求14所述的方法，其中所述照射的辐照度为约1mw/cm2至约1000mw/cm2、约5mw/cm2至约500mw/cm2、约10mw/cm2至约250mw/cm2、约15mw/cm2至约150mw/cm2、约25mw/cm2至约125mw/cm2、约50mw/cm2至约100mw/cm2或约100mw/cm2。

18.转胞吞作用的方法，所述方法包括：

19.权利要求18所述的方法，其中所述照射是波长为约100nm至约1000nm、约200nm至约700nm、约350nm至约550nm、或约530nm的非电离辐射。

20.权利要求18所述的方法，其中所述照射发生持续约1秒至约10分钟。

21.权利要求18所述的方法，其中所述照射的辐照度为约1mw/cm2至约1000mw/cm2、约5mw/cm2至约500mw/cm2、约10mw/cm2至约250mw/cm2、约15mw/cm2至约150mw/cm2、约25mw/cm2至约125mw/cm2、约50mw/cm2至约100mw/cm2、或约100mw/cm2。

技术总结本发明涉及促进可控药物递送至通过光照射调节的靶位点的可光裂解前药，包括可光裂解的硼‑二吡咯亚甲基衍生的前药和染料，其实现了高前药负载能力(～99％)和有效的光触发的前药激活。染料的掺入不仅稳定了纳米颗粒并像往常一样有助于肿瘤靶向，而且在光照射后表现出降解并且用于在荧光成像后原位监测纳米颗粒解离。技术研发人员：汪卫平,龙凯麒,王一帆受保护的技术使用者：香港大学技术研发日：技术公布日：2024/6/11