可注射制剂

本发明涉及长效可注射的液体制剂，其包含由第一赋形剂和第二赋形剂稳定的格卡瑞韦(glecaprevir)和/或哌仑他韦(pibrentasvir)微粒的水分散体。本发明还涉及可用作长效可注射制剂、水分散体、微针阵列、可植入棒和药物组合物的前体的固体组合物、生产此类长效可注射制剂的方法以及此类制剂的医学用途和使用此类制剂的治疗方法。

背景技术：

0、发明背景

1、丙型肝炎病毒(hcv)是一种血源性病毒，主要通过血液间接触，例如通过受污染的血液制品、静脉注射吸毒者共用针头以及在不正确实施消毒的临床环境中传播。它分为六种基因型，不同的基因型对治疗的反应不同。hcv感染导致丙型肝炎病，其可能表现为急性或慢性，慢性状况最终导致肝硬化和肝癌。目前，尽管已经开发出多种可以在许多患者中实现持续的病毒学应答的治疗，但尚无疫苗预防hcv感染。

2、格卡瑞韦是hcv非结构蛋白3/4a(ns3/ns4a)蛋白酶的抑制剂，其化学结构再现如下。

3、

4、哌仑他韦是hcv非结构蛋白5a(ns5a)的抑制剂，其化学结构再现如下。

5、

6、格卡瑞韦和哌仑他韦合在一起作为联合疗法用于治疗所有六种基因型的hcv。典型的剂量方案是300/120mg(格卡瑞韦/哌仑他韦)，每日口服一次，治疗持续时间为8、12或16周，具体取决于hcv感染的基因型、患者的状态和患者可能接受的既往治疗等因素。

7、这些口服给药方案的冗长性质意味着患者依从性存在问题，患者无意或有意地没有按照其治疗计划。例如，患者可能没有服用处方的药物，或者可能没有参加后续预约。这可能会导致药物浓度在一段时间下降至无效水平，从而降低治疗有效性并增加复发和进一步传播的风险。因此，需要提供例如通过消除参加后续预约的需而提高患者依从性和/或提高治疗有效性的hcv治疗。

技术实现思路

1、本发明的第一方面提供了固体组合物，其包含分散在包含第一赋形剂和第二赋形剂的基质内的格卡瑞韦和/或哌仑他韦的微粒，

2、其中所述第一赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇(pva)、聚乙二醇(peg)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、聚乙氧基化蓖麻油、pva-peg接枝共聚物、乳糖和蔗糖，且

3、其中所述第二赋形剂选自多库酯钠(aot)、苯扎氯铵、脱氧胆酸钠(ndc)、泊洛沙姆、聚山梨酯20、聚山梨酯80、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯和维生素e-peg琥珀酸酯。

4、在一个实施方案中，所述格卡瑞韦和/或哌仑他韦的微粒是哌仑他韦的微粒。任选地，所述第一赋形剂选自聚乙氧基化蓖麻油、pvp、乳糖、蔗糖、泊洛沙姆和peg；且第二赋形剂选自苯扎氯铵、aot、泊洛沙姆、聚山梨酯20、聚山梨酯80和脱水山梨醇单月桂酸酯。优选地，所述第一赋形剂和第二赋形剂选自以下组合：

5、–聚乙氧基化蓖麻油和苯扎氯铵

6、–聚乙氧基化蓖麻油和aot

7、–pvp和苯扎氯铵

8、–pvp和aot

9、–pvp和脱水山梨醇单月桂酸酯

10、–乳糖和苯扎氯铵

11、–乳糖和aot

12、–乳糖和泊洛沙姆

13、–蔗糖和苯扎氯铵

14、–蔗糖和aot

15、–蔗糖和脱水山梨醇单月桂酸酯

16、–泊洛沙姆和苯扎氯铵

17、–泊洛沙姆和aot

18、–泊洛沙姆和聚山梨酯20

19、–peg和苯扎氯铵

20、–peg和aot

21、–peg和聚山梨酯20

22、–peg和脱水山梨醇单月桂酸酯

23、更优选地，所述第一赋形剂和第二赋形剂选自以下组合：

24、–pvp和苯扎氯铵

25、–pvp和aot

26、–乳糖和苯扎氯铵

27、–蔗糖和aot

28、–泊洛沙姆和苯扎氯铵

29、–泊洛沙姆和聚山梨酯20

30、–泊洛沙姆和aot

31、–peg和苯扎氯铵。

32、在一个替代选项中，所述第一赋形剂选自pva、peg、hpmc、泊洛沙姆和pva-peg接枝共聚物；且所述第二赋形剂选自aot、聚山梨酯20、聚山梨酯80、ndc、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯和维生素e-peg琥珀酸酯。优选地，所述第一赋形剂和第二赋形剂选自以下组合：

33、–pva和聚山梨酯20

34、–pva和聚山梨酯80

35、–pva和ndc

36、–pva和aot

37、–pva和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯

38、–pva和维生素e-peg琥珀酸酯

39、–pva-peg接枝共聚物和aot

40、–pva-peg接枝共聚物和ndc

41、–泊洛沙姆和聚山梨酯20

42、–泊洛沙姆和aot

43、–peg和ndc

44、–peg和aot

45、–hpmc和ndc

46、–hpmc和aot

47、–hpmc和聚山梨酯20

48、–hpmc和聚山梨酯80

49、–hpmc和维生素e-peg琥珀酸酯

50、–hpmc和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯

51、更优选地，所述第一赋形剂和第二赋形剂选自以下组合：

52、–pva和聚山梨酯20

53、–pva和聚山梨酯80

54、–pva和ndc

55、–pva和aot

56、–pva和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯

57、–pva和维生素e-peg琥珀酸酯

58、–hpmc和聚山梨酯20

59、–hpmc和聚山梨酯80

60、–hpmc和维生素e-peg琥珀酸酯

61、–hpmc和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯

62、–hpmc和ndc

63、–hpmc和aot

64、在另一个实施方案中，所述格卡瑞韦和/或哌仑他韦的微粒是格卡瑞韦的微粒。任选地，所述第一赋形剂选自聚乙氧基化蓖麻油、pvp、乳糖、蔗糖、泊洛沙姆和peg；且所述第二赋形剂选自苯扎氯铵、aot、泊洛沙姆、聚山梨酯20、聚山梨酯80和脱水山梨醇单月桂酸酯。优选地，所述第一赋形剂和第二赋形剂选自以下组合：

65、–pvp和aot

66、–pvp和泊洛沙姆

67、–pvp和聚山梨酯20

68、–pvp和聚山梨酯80

69、–pvp和脱水山梨醇单月桂酸酯

70、–乳糖和aot

71、–蔗糖和aot

72、–蔗糖和泊洛沙姆

73、–蔗糖和聚山梨酯20

74、–蔗糖和聚山梨酯80

75、更优选地，所述第一赋形剂和第二赋形剂选自以下组合：

76、–pvp和aot

77、–pvp和聚山梨酯20

78、–pvp和聚山梨酯80

79、在一个替代选项中，所述第一赋形剂选自pva、peg、hpmc、泊洛沙姆和pva-peg接枝共聚物；且所述第二赋形剂选自aot、聚山梨酯20、聚山梨酯80、ndc、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯、维生素e-peg琥珀酸酯。优选地，所述第一赋形剂和第二赋形剂选自以下组合：

80、–pva和aot

81、–pva和聚山梨酯20

82、–pva和聚山梨酯80

83、–pva和ndc

84、–pva和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯

85、–pva和维生素e-peg琥珀酸酯

86、–pva-peg接枝共聚物和aot

87、–pva-peg接枝共聚物和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯

88、–pva-peg接枝共聚物和聚山梨酯80

89、–泊洛沙姆和ndc

90、–hpmc和aot

91、–hpmc和ndc

92、–hpmc和聚山梨酯80

93、–hpmc和维生素e-peg琥珀酸酯

94、更优选地，所述第一赋形剂和第二赋形剂选自以下组合：

95、–pva和aot

96、–pva和聚山梨酯20

97、–pva和聚山梨酯80

98、–pva和ndc

99、–pva和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯

100、–pva和维生素e-peg琥珀酸酯

101、–pva-peg接枝共聚物和aot

102、–pva-peg接枝共聚物和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯

103、–pva-peg接枝共聚物和聚山梨酯80

104、在另一个实施方案中，所述格卡瑞韦和/或哌仑他韦的微粒是格卡瑞韦和哌仑他韦的微粒。任选地，所述第一赋形剂选自聚乙氧基化蓖麻油、pvp、乳糖、蔗糖和泊洛沙姆；且所述第二赋形剂选自苯扎氯铵、aot、泊洛沙姆、聚山梨酯20、聚山梨酯80和脱水山梨醇单月桂酸酯。优选地，所述第一赋形剂和第二赋形剂选自以下组合：

105、–pvp和苯扎氯铵

106、–pvp和aot

107、–pvp和脱水山梨醇单月桂酸酯

108、–pvp和聚山梨酯20

109、–pvp和聚山梨酯80

110、–乳糖和aot

111、–蔗糖和aot

112、–泊洛沙姆和苯扎氯铵

113、–泊洛沙姆和aot

114、–pva和聚山梨酯20

115、–pva和聚山梨酯80

116、–pva和ndc

117、–pva和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯

118、–pva和维生素e-peg琥珀酸酯

119、–pva-peg接枝共聚物和aot

120、–hpmc和aot

121、–hpmc和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯

122、–hpmc和聚山梨酯80

123、–hpmc和维生素e-peg琥珀酸酯

124、用于格卡瑞韦和/或哌仑他韦微粒的第一赋形剂和第二赋形剂的优选组合是其中第一赋形剂是pvp并且第二赋形剂是aot、聚山梨酯20或聚山梨酯80，更优选第二赋形剂是aot。

125、该固体组合物可以包含：

126、40至80wt％格卡瑞韦和/或哌仑他韦组合；

127、5至50wt％的所述第一赋形剂；以及

128、1至30wt％的所述第二赋形剂。

129、该固体组合物可以包含：

130、50至70wt％的格卡瑞韦和/或哌仑他韦组合；

131、20至40wt％的所述第一赋形剂；以及

132、5至15wt％的所述第二赋形剂。

133、该固体组合物可以包含：

134、约60wt％的格卡瑞韦和/或哌仑他韦组合；

135、约30wt％的所述第一赋形剂；以及

136、约10wt％的所述第二赋形剂。

137、所述微粒的粒径可以为10至2500nm，优选20nm至2000nm，更优选50nm至1500nm，进一步优选100nm至1000nm，最优选150至450nm。

138、所述微粒可具有小于或等于0.8，优选小于或等于0.6，更优选小于或等于0.5的多分散性。

139、本发明的第二方面提供了一种制备根据本发明第一方面的固体组合物的方法，该方法包括：

140、(a)制备水包油乳剂，其包含：

141、–包含格卡瑞韦和/或哌仑他韦的油相；以及

142、–水相，其包含第一赋形剂和第二赋形剂，各自如本发明第一方面的任何实施方案中所定义；以及

143、(b)从水包油乳剂中除去油和水以形成固体组合物。

144、所述从水包油乳剂中除去油和水的步骤可包括喷雾干燥或冷冻干燥。

145、本发明的第三方面涉及一种水分散体，其包含分散在含水介质中并通过第一赋形剂和第二赋形剂的混合物稳定的多个格卡瑞韦和/或哌仑他韦的微粒；

146、其中所述第一赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇(pva)、聚乙二醇(peg)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、聚乙氧基化蓖麻油、pva-peg接枝共聚物、乳糖和蔗糖，以及

147、其中所述第二赋形剂选自磺基琥珀酸钠(aot)、苯扎氯铵、脱氧胆酸二辛基酯钠(ndc)、泊洛沙姆、聚山梨酯20、聚山梨酯80、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯和维生素e-peg琥珀酸酯。

148、所述水分散体可在含水介质中包含如本发明第一方面的任何实施方案中所定义的格卡瑞韦和/或哌仑他韦、第一赋形剂和第二赋形剂的微粒。

149、格卡瑞韦和/或哌仑他韦可以以100至1000mg/ml，优选200至900mg/ml，更优选300至800mg/ml，最优选500至700mg/ml的浓度存在于水分散体中。

150、本发明的第四方面涉及制备根据本发明第三方面的水分散体的方法，该方法包括将根据本发明第一方面的固体组合物分散在含水介质中。

151、本发明的第五方面涉及药物组合物，其包含本发明第一方面的固体组合物或本发明第三方面的水分散体和任选的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂。

152、本发明的第六方面涉及可注射制剂，其包含本发明第一方面的固体组合物、或本发明第三方面的水分散体、或本发明第五方面的药物组合物。

153、可注射制剂可以是皮下或肌内可注射制剂，任选地其中可注射制剂适合以储库形式提供。

154、本发明的第七方面涉及一种生产可植入棒的方法，该方法包括压缩根据本发明第一方面的固体组合物的步骤和加热经压缩的固体组合物一段时间的步骤。

155、所述固体组合物可以在模具中被压缩，任选地模具是圆柱形的。

156、可以将固体组合物加热至60至160℃，优选80至140℃，更优选100至120℃，最优选约110℃的温度。

157、所述压缩可以在减压气氛下进行。

158、所述加热步骤可以进行1分钟至30分钟，优选2分钟至25分钟，更优选5分钟至15分钟，最优选约10分钟的时间段。

159、该方法还可以包括冷却所述棒的步骤，任选地，冷却在减压气氛下进行。

160、将被理解，本领域技术人员已知的其他植入物制造工艺(例如注射成型)也可用于生产所述可植入棒。

161、本发明的第八方面涉及通过本发明的第一方法形成的可植入棒。

162、本发明的第九方面涉及可植入棒，其包含分散在包含第一赋形剂和第二赋形剂的整块料内的格卡瑞韦和/或哌仑他韦的微粒，

163、其中所述第一赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇(pva)、聚乙二醇(peg)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、聚乙氧基化蓖麻油、pva-peg接枝共聚物、乳糖和蔗糖，且

164、其中所述第二赋形剂选自多库酯钠(aot)、苯扎氯铵、脱氧胆酸钠(ndc)、泊洛沙姆、聚山梨酯20、聚山梨酯80、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯和维生素e-peg琥珀酸酯。

165、本发明第十一方面的可植入棒的微粒格卡瑞韦和/或哌仑他韦、第一赋形剂和/或第二赋形剂可以如本发明第一方面中所定义。

166、本发明的第十方面涉及一种生产微针阵列的方法，该微针阵列包括排列在第二组合物的基板的一个面上的第一组合物的微针，该方法包括以下步骤：

167、a)将根据本发明第一方面的固体组合物和至少一种结构聚合物分散在溶剂中以形成微针前体分散体；

168、b)将所述微针前体分散体放入模具；

169、c)在所述模具中将所述微针前体分散体压缩，然后干燥以形成包含第一组合物的微针；

170、d)将基板前体溶液加入模具；

171、e)压缩基板前体溶液，然后干燥以形成第二组合物的基板；以及

172、f)从所述模具中释放微针阵列。

173、步骤b)和c)可以在步骤d)至f)之前重复。

174、所述溶剂可以是水性溶剂，例如水。

175、所述至少一种结构聚合物可以选自pva、pvp及其组合。

176、所述基板前体溶液可包含分散在水性溶剂(例如水)中的选自pv p的基础聚合物，以及任选的一种或多种添加剂(例如甘油)。

177、本发明的第十一方面涉及通过本发明的第十二方面的方法制造的微针阵列。

178、本发明的第十二方面涉及一种微针阵列，其包括排列在第二组合物的基板的一个面上的第一组合物的微针，

179、其中第一组合物包含分散在整块料内的格卡瑞韦和/或哌仑他韦的微粒，所述整块料包含：

180、第一赋形剂，选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇(pva)、聚乙二醇(peg)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、聚乙氧基化蓖麻油、pva-peg接枝共聚物、乳糖和蔗糖，

181、第二赋形剂，选自多库酯钠(aot)、苯扎氯铵、脱氧胆酸钠(nd c)、泊洛沙姆、聚山梨酯20、聚山梨酯80、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯和维生素e-peg琥珀酸酯，和

182、至少一种结构聚合物。

183、格卡瑞韦和/或哌仑他韦、第一赋形剂和/或第二赋形剂的微粒如本发明第一方面中所定义。

184、所述至少一种结构聚合物可以选自pva、pvp及其组合。

185、所述第二组合物可包含基础聚合物，例如pvp，和任选的一种或多种添加剂，例如甘油。

186、本发明的第十三方面涉及用作药物的根据本发明第一方面的固体组合物、根据本发明第三方面的水分散体、根据本发明第五方面的药物组合物、根据本发明第六方面的可注射剂制剂、根据本发明第八或第九方面的可植入棒、或根据本发明第十一和第十二方面的微针阵列。

187、本发明的第十四方面涉及用于治疗和/或预防hcv感染和/或丙型肝炎的根据本发明第一方面的固体组合物、根据本发明第三方面的水分散体、根据本发明第五方面的药物组合物、根据本发明第六方面的可注射制剂、根据本发明第八或第九方面的可植入棒、或根据本发明第十一和第十二方面的微针阵列。

188、根据本发明第十四方面的用途的水分散体、药物组合物或可注射制剂，其中格卡瑞韦和/或哌仑他韦的浓度为100至1000mg/ml，优选200至900mg/ml，更优选300至800mg/ml，最优选500至700mg/ml。

189、根据本发明的第十四方面的用途的可植入棒，其中可植入棒中格卡瑞韦和/或哌仑他韦的浓度在40至80wt％，优选50至70wt％的范围内，最优选约60wt％。

190、根据本发明的第十四方面的用途的微针阵列，其中所述微针阵列含有的格卡瑞韦和/或哌仑他韦的质量在1mg至20mg范围内的格卡瑞韦和/或哌仑他韦，优选在2mg和10mg之间，更优选约5mg。

191、本发明的第十五方面涉及治疗和/或预防hcv感染和/或丙型肝炎的方法，该方法包括施用治疗有效量的根据本发明第一方面的固体组合物、根据本发明的第三方面的水分散体、根据本发明的第五方面的药物组合物、根据本发明的第六方面的可注射制剂、根据本发明的第八或第九方面的可植入棒或根据本发明第十一方面和第十二方面的微针阵列施用于患有hcv感染和/或丙型肝炎或处于患有hcv感染和/或丙型肝炎风险的患者。

192、本发明第十五方面的方法中使用的水分散体、药物组合物或可注射制剂中格卡瑞韦和/或哌仑他韦的浓度可以为100至1000mg/ml，优选200至900mg/ml，更优选300至800mg/ml，最优选500至700mg/ml。

193、所述可植入棒中的格卡瑞韦和/或哌仑他韦的浓度可以在40至80wt％的范围内，优选50至70wt％，最优选约60wt％。

194、所述微针阵列可以包含1mg至20mg范围内的格卡瑞韦和/或哌仑他韦，优选2mg至10mg，更优选约5mg质量的格卡瑞韦和/或哌仑他韦。

195、所述水分散体、药物组合物、可注射制剂或可植入棒可以在患者体内形成储库，任选地其中该储库在患者体内维持格卡瑞韦和/或哌仑他韦的治疗有效浓度持续至少两周，优选至少三周，更优选至少一个月，最优选至少两个月的一段时间。

196、所述微针阵列可逐渐释放格卡瑞韦和/或哌仑他韦，任选地其中该微针阵列在患者体内维持格卡瑞韦和/或哌仑他韦的治疗有效浓度持续至少4小时，优选至少6小时，更优选至少12小时，最优选至少24小时的一段时间。

197、患者可能需要用所述水分散体、药物组合物、可注射制剂或可植入棒给药最多三次，优选最多两次，最优选仅一次，以维持格卡瑞韦和/或哌仑他韦的治疗有效浓度持续治疗期间。

198、患者可能需要给予微针阵列每天最多六次，优选每天最多四次，更优选每天两次，最优选每天一次，以维持患者中格卡瑞韦和/或哌仑他韦的治疗有效浓度持续治疗期间。