包含肾上腺素和其前药的组合物的制作方法

本发明属于药物制剂、具体涉及包含肾上腺素和其前药的组合物。

背景技术：

1、过敏反应是一种全身性和危及生命的过敏反应，其产生的特征反应过敏性休克，常常伴随血压和意识的下降。过敏反应可由多种过敏原引发，包括但不限于昆虫叮咬、食物、药物、过敏原等(simons等人，2010)。过敏的终生风险为1％至3％，死亡率为1％(kemp等人，2008)。

2、肾上腺素是一种内源性儿茶酚胺，主要由肾上腺髓质中的去甲肾上腺素产生。肾上腺素是一种直接作用拟交感神经的α和β肾上腺素能受体激动剂，对许多靶器官具有磷酸腺苷介导的复杂双向药理作用(simons等人，2004)。肾上腺素于1939年首次获得美国食品和药物管理局的批准，并已广泛应用，尤其是用于治疗过敏反应。建议将其作为过敏反应治疗的一线选择(simons等人，2010)。

3、早期和及时施用肾上腺素对于治疗过敏反应至关重要，因为人类的致命过敏反应在几分钟内就会发生，而后期施用可能是徒劳的(sampson等人，1992)。在中国，肾上腺素目前只能作为注射剂使用，没有自动注射装置类的产品。具体使用方式是肾上腺素粉针采用安剖瓶保存，使用时由医护人员配成注射液进行注射。在李晓桐等人撰写的《严重过敏反应急救指南》推荐意见中，推荐肾上腺素按0.01mg/kg体重给予，14岁及以上患者单次最大剂量不超过0.5mg，14岁以下患者单次最大剂量不超过0.3mg；浓度为1mg/ml(1:1000)(李晓桐等人，2019)。由于没有自动注射装置类产品，国内部分患者发生过敏性休克很难第一时间获得肾上腺素进行急救，严重时甚至导致死亡。而且，司继刚等人对50名医护人士进行的问卷调查显示，有34％临床医师和42％护士在肾上腺素救治过敏性休克时首选皮下注射，而非《严重过敏反应急救指南》推荐意见中首选的肌肉注射，70％临床医师和76％护士认为肾上腺素单次使用剂量以0.5-1.0mg为宜，和是推荐意见中的0.01mg/kg，或者单次剂量不超过0.5mg有偏差(司继刚等人，2021)。说明肾上腺素在国内用于救治过敏性休克时，不仅存在无随身携带的自动注射器产品，还存在注射剂使用过程复杂、临床培训不够规范的情况。

4、美国和欧洲等地区的情况和中国不同，这些国家和地区治疗急性过敏性反应，大多数是使用商业化的自动注射器配置(auvi-q等)，自动注射配置占据了肾上腺素市场份额的90％以上。

5、值得注意的是，无论是epipen、自动注射器还是肌肉注射，肾上腺素的药代动力学曲线均出现了双峰的情况，达峰时间tmax1和tmax2分别在5-10分钟和30-50分钟之间，见附图1(drebog等人，allergy asthma clin immunol，2021)。

6、用于过敏反应的急救的药物应该是方便的、有效的，这点尤为重要。尽管美国、欧洲等地区的指南均将肾上腺素作为治疗急性过敏反应的推荐用药，但是国内对于应用肾上腺素治疗过敏反应的认识还是严重不足。在一份对三级医院的调查报告中，共225例过敏性反应患者中，没有一个人可以在家里获取和使用肾上腺素，急诊科里使用肾上腺素的比例也仅为9.3％(姜等人，世界变态反应组织杂志，2021)。另一项调查中，对2000年1月1日至2014年6月30日在北京协和医院变态反应科被诊断为过敏反应或者严重过敏反应的门诊患者进行了回顾性分析，1952次过敏反应中的907例患者数据被收集分析，这907患者里面包括78％成人和22％儿童。接受了急救的患者中，只有25％的患者接受了肾上腺素的治疗(姜等人，过敏性哮喘免疫研究，2016年)。对于这种危及生命必须抢救的疾病，肾上腺素的使用率太低，这可能是由于缺乏方便的、经济的肾上腺素药物。

7、舌下膜给药是一种可快速起效、无侵入的、简便的给药方式。比如硝酸甘油舌下片可以用于心绞痛急性发作，5-15分钟即可起效。开发成为舌下膜剂是肾上腺素给药的一种全新思路。aqusitive therapeutics、inc.(阿奎斯蒂弗医疗股份有限公司)在专利us17/549、219提出了肾上腺素或肾上腺素前药地匹福林和肾上腺素能受体组合物的专利，专利中进一步可包含渗透增强剂。基于此专利，该公司开发的aqst-108舌下膜剂，采用肾上腺素的前药地匹福林作为原料，进入了临床二期阶段，但是由于前药转化为肾上腺素速度不够快，其项目在二期后搁置，转向开发转化更快的前药。第二代产品aqst-109舌下膜剂显示了更快的吸收和转化。然而，aqst-109虽然目前完成了二期临床试验，但其药代动力学和肌肉注射剂存在显著差异。aqst-109只有一相的吸收，在吸收后药物浓度迅速下降，导致1小时后药物暴露量相对较低(aquestive公开报告文件，2021，见附图2)。正如上文所述，肌肉注射会产生双峰的药时曲线，aquestive临床试验中肌肉注射达到100pg/ml浓度所需的时间其实和aqst-109相似，大概7-8分钟，但是肌肉注射达到100pg/l进入一个小的平台期，药物浓度不再快速上升，而是维持相对较平缓的上升趋势。

8、肾上腺素注射剂的双峰现像是由于肾上腺素的血管收缩效应导致的，肾上腺素达到一定浓度之后，会产生血管收缩效应，这降低了肾上腺素从肌肉到血管的吸收，避免了肾上腺素过载产生的不良反应。相比较而言，aqst-109的达峰时间比肌肉注射剂快得多，但消除也快得多，这导致1小时以后，药物浓度远低于肌肉注射剂，这样很可能会导致过敏反应的二次发生。因此，aqst-109单独使用前药的路径仍然存在问题，需要让肾上腺素快速吸收的同时，还能延长药物的暴露时间，单独使用前药不能解决这一问题。

9、鼻内注射肾上腺素是另一种潜在的方法，一般来说，鼻腔吸收较快，比如新康泰克(盐酸赛洛唑啉鼻用喷雾剂)，用于鼻炎等症状，2分钟左右即可缓解鼻塞。但是，鼻腔给药的方式很难在长时间内维持肾上腺素的暴露量。正如上文所述，由于肾上腺素的全身半衰期只有约5分钟，鼻喷可以解决肾上腺素的快速吸收问题，但是无法产生较长时间的药物暴露，无法模拟注射剂的药时曲线，会给不良反应、药物持续有效时间带来不良的影响。专利us10576156b2中，申请了一个鼻喷雾的组合物，专利包括肾上腺素，0.05％-0.5％(w/v)的烷基糖苷，专利进一步包括柠檬酸、柠檬酸钠，丙二醇，甘油，抗坏血酸，焦亚硫酸钠，乙二胺四乙酸二钠，氯化苯加烃铵，氢氧化钠，或者他们的组合。专利的权利要求主要是包括烷基糖苷作为鼻吸渗透增强剂，可以使达峰浓度提高大概2倍，可以使达峰时间缩短大概一半。但该专利并未提及任何使用肾上腺素前药来改善鼻喷吸收和药物暴露曲线。

10、总的来说，在中国，针对肾上腺素在过敏性急救上，迫切需要更便利的、易于使用的、无侵入的肾上腺素产品，帮助过敏反应患者更快更有效地获得救助，同时，这样的产品也会促使人们增加肾上腺素用于过敏反应急救应用中的认知。此外，这类产品中，肾上腺素快速吸收和延长的药物暴露曲线，对于药物的治疗效果起着至关重要的作用。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种包含肾上腺素和其前药的组合物。该包含肾上腺素和其前药的组合物，通过渗透增强技术，使肾上腺素浓度迅速上升到合适的有效治疗浓度，并维持这样的浓度一段时间，避免出现达峰浓度超高导致的不良反应，给过敏性患者带来更便利和有效的治疗选择。

2、本公开的某些实施方案涉及向有需要的受试者使用肾上腺素及其前药的方法。在一些实施方案中，该方法用于治疗受试者的疾病或障碍，其中肾上腺素或者其前药是有益的。在一些实施方案中，该方法用于治疗包括受试者过敏反应的变态反应(i型)。其他适应症，包括但不限于(1)既往曾在身体特定部位出现已知的食物过敏诱发的中-重度过敏反应者(如花生和/或树坚果、牛奶、海鲜，与诱因接触的严重反应部位有关)；(2)既往有轻-中度反应的青少年和青壮年食物过敏患者；(3)既往有接触食物、膜翅目昆虫毒素、乳胶或空气气传播过敏原诱发轻-中度过敏反应者，距离医疗机构较远，或需要长期旅行时；(4)既往有微量食物诱发轻-中度过敏反应；(5)膜翅目昆虫毒液或药物过敏患者，症状不仅限于皮肤黏膜系统反应者和存在心血管疾病者；(6)食物过敏的口服免疫治疗。依据：严重过敏反应是食物过敏患者口服免疫治疗的已知不良反应。

3、在一些实施方案中，该方法包括将肾上腺素和肾上腺素前药二者组合的制剂施用于受试者。在一些实施例中，该方法包括将药物溶液通过鼻腔、舌下粘膜或者肌肉注射给到患者。在一些实施方案中，使用肾上腺素和/或其前药的舌下膜剂、鼻喷雾剂、肌肉注射剂提供了达到有效浓度的肾上腺素。

4、通常，对于上文所述的任何方法，应用肾上腺素和肾上腺素前药二者组合的制剂以在受试者血浆中提供持续一段时间的达到有效治疗浓度的肾上腺素。肾上腺素的治疗有效浓度可以变化，通常在100pg/ml至2000pg/ml之间；优选高于100pg/ml且低于2000pg/ml；优选高于200pg/ml且低于1000pg/ml。肾上腺素达到并维持治疗浓度的时间可以从5分钟至6小时，或者5分钟至2小时，或5分钟至1小时。

5、在一些实施方案中，应用肾上腺素和肾上腺素前药二者组合的制剂形式包括舌下膜制剂、鼻喷雾剂或者肌肉注射制剂，可使肾上腺素浓度迅速达到治疗所需的有效浓度，并且维持在有效浓度较长时间。快速上升和持续的肾上腺素浓度对于治疗危及生命的过敏反应至关重要。例如，与单独使用肾上腺素或者单独肾上腺素前药的方法相比，本发明提供了实质性的优势。单独使用肾上腺素时，可以提供快速上升的有效浓度，但是肾上腺素的半衰期只有5分钟左右，因此单独使用肾上腺素不能提供一段长时间的药物浓度，从而持续提供药效。根据一些研究显示，在第一次使用肾上腺素进行过敏反应施救后，约有20％的概率发生第二阶段过敏性反应，部分原因可能是由于肾上腺素快速消除，导致浓度降低至有效治疗窗以下。通常，在国外常用的肾上腺素自动注射器装置是由两个注射装置组成，就是为了预防一次给药的剂量不能提供足够的治疗效果或者发生第二阶段过敏反应的现象。单独使用肾上腺素前药时，如专利us20210128511a1中的图18b所示，将前药地匹福林制备成膜剂，单独应用该制剂时，初期肾上腺素的浓度低，这是因为前药转化为肾上腺素的速度慢。该制剂大约15分钟后，肾上腺素才开始缓慢爬升，这对于过敏反应急救是一个重大的问题。作为对比，母药肾上腺素一般在注射给药后，在5-10分钟甚至更短时间即可达到有效浓度。

6、在一些实施方案中，应用本发明中肾上腺素和肾上腺素前药二者组合作为原料的舌下膜、鼻喷雾或者肌肉注射液，可使肾上腺素的浓度迅速达到治疗的有效水平，并且维持有效浓度较长时间。本发明的第一阶段，肾上腺素的快速爬升阶段，通过肾上腺素及其前药在约5分钟内渗透和转化后得到的肾上腺素，达到快速起效的效果。第二阶段，提供肾上腺素的第二个浓度峰值，并维持较长时间的有效浓度。例如，一些实施例中，肾上腺素的浓度在大概5分钟-120分钟内维持100pg/ml-2000pg/ml的浓度。作为对比，单独使用肾上腺素时，则只能在5-60分钟内可以维持这个浓度。第二阶段产生的原因，是因为前药在通过粘膜组织以及进入体内循环后，逐渐地、缓慢地转化成为肾上腺素。

7、在一些实施方案中，第一个阶段，肾上腺素浓度快速爬升达到有效浓度的时间可以从5分钟-30分钟变化，优选5-10分钟。第二个阶段，可以提供或者不提供明显的第二峰值，但第二阶段可提供有效浓度以上的药物暴露时间超过6小时，至少达到1小时。肾上腺素的有效浓度可以变化，通常高于100pg/ml，低于2000pg/ml。优选介于200pg/ml-1000pg/ml之间。

8、在各种实施方案中，第一个阶段达到治疗效果的肾上腺素浓度，主要是由于肾上腺素的吸收，或者前药吸收后立即转化为肾上腺素贡献的。前药在渗透组织时，以及进入血液循环后，一部分可快速转化成为肾上腺素，这个时间可在5-15分钟内发生，优选等于或者小于5分钟。维持肾上腺素治疗有效浓度的第二个延长阶段主要是由于前药转化的缓慢吸收或者缓慢转化，吸收和转化可发生并持续超过6个小时、4个小时、2个小时，至少1个小时。随后维持治疗有效浓度的肾上腺素持续超过6个小时、4个小时、2个小时，至少1个小时。

9、在各种实施方案中，所述肾上腺素和肾上腺素前药的组合可分不同比例的组合。在一些实施情况中，肾上腺素/前药的重量比例可以从0.1到10。这取决于两个成分的实际生物利用度以及前药转化的速率。

10、在各种实施方案中，所述肾上腺素和肾上腺素前药的组合可分不同重量进行组合。在实际情况中，这取决于两个成分的实际生物利用度以及前药转化的速率。

11、通常，药物组合物中可包含聚合物成膜基质、在聚合物基质中的肾上腺素或者肾上腺素前药或者二者结合、以及渗透增强剂。在一些实施方案中，所述药物组合物可进一步包括ph调节剂。在一些实施方案中，所述药物组合物可进一步包括稳定剂。

12、在一些实施方案中，所述渗透增强剂可为甘油酯。在一些情况下，所述甘油酯可为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、单油酸甘油酯。

13、在一些实施方案中，所述渗透增强剂可为植物提取精油。在一些情况下，所述植物精油可为丁香油、薄荷油、当归油。

14、在一些实施方案中，所述渗透增强剂可为脂肪酸。在一些情况下，所述脂肪酸可为油酸、乙酰丙酸。

15、在一些实施方案中，所述渗透增强剂可为油酸的酯。在一些情况下，所述油酸的酯可为油酸油醇酯、单油酸丙三醇酯、三油酸丙三醇酯。

16、在一些实施方案中，所述渗透增强剂可为二乙二醇单乙醚。

17、在一些实施方案中，所述渗透增强剂可为二甲基亚砜。

18、在一些实施方案中，所述药物组合物可为进一步包含聚合物基质的膜，该药物活性成分和渗透增强剂包含在聚合物基质中。

19、在一些实施方案中，所述ph调节剂可为柠檬酸、盐酸。在一些实施方案，所述药物组合物在溶于0.5ml水中后的ph可为1.5、3.0、5.0、6.0、6.8。

20、在一些实施方案中，所述ph调节剂也可以作为渗透增强剂。

21、在一些实施方案中，所述药物组合物可包含肾上腺素，肾上腺素前药，或者二者的组合。所述二者的组合包括肾上腺素和前药的各种组合，在一些实施情况下，组合物提供了肾上腺素在全身循环中全新的药代动力学特征，提供了快速起效和延续长时间起效的过敏反应治疗效果。

22、在一些实施方案中，所述聚合物成膜基质可包含聚合物。在一些实施方案中，所述聚合物可包括水溶性聚合物。

23、在一些实施方案中，所述聚合物可为聚乙烯醇。在一些实施方案中，所述聚乙烯醇的分子量可为27000道尔顿左右、31000道尔顿左右、47000道尔顿左右、67000道尔顿左右、125000道尔顿左右。

24、在一些实施方案中，所述聚合物可为纤维素聚合物，在一些实施方案中，所述纤维素聚合物可为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述2％水溶液的羟丙基甲基纤维素的粘度可为5mpa.s、6mpa.s、15mpa.s、30mpa.s。在一些实施方案中，所述羟丙甲羟丙基甲基显微的羟丙甲含量可为7.0-12.0％。在一些实施方案中，所述纤维素

25、在一些实施方案中，所述聚合物可为变性淀粉，在一些实施方案中，所述变性淀粉可为罗盖特产品和

26、在一些实施方案中，所述聚合物可为聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯(6:4)共聚物，或者二者的组合。

27、在一些实施方案中，所述聚合物可为聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

28、在一些实施方案中，所述药物组合物可进一步包含稳定剂。稳定剂可以包括抗氧化剂、螯合剂、ph调节剂。在一些实施方案中，所述稳定剂可为2、6-二叔丁基对甲酚、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、抗坏血酸、柠檬酸。

29、在一些实施方案中，所述药物组合物可包含肾上腺素，肾上腺素前药以及二者的组合。在一些实施方案中，所述肾上腺素前药可为地匹福林。

30、在一些实施方案中，所述肾上腺素前药可为肾上腺素的酯。

31、在一些实施方案中，所述药物组合物可包含的分子结构包括以下肾上腺和肾上腺素前药的组合：

32、

33、

34、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

35、1.本发明提供的包含肾上腺素和其前药的组合物，通过渗透增强技术，使肾上腺素浓度迅速上升到合适的有效治疗浓度，并维持这样的浓度一段时间，避免出现达峰浓度超高导致的不良反应，给过敏性患者带来更便利和有效的治疗选择。

36、2.本发明研究了药物组合物的药代动力学特征，并通过体外渗透试验(离体舌下黏膜渗透试验)对药物的渗透性进行了验证，通过比格犬的药代动力学实验对药物的药代动力学进行了验证。结果显示：本发明提供的包含肾上腺素和其前药的组合物的迟滞时间缩短，渗透更快地发生，且延长了药物的暴露时间，可以降低血浆中药物浓度波动、减少出现达峰浓度超高导致的不良反应，延长治疗效果。