眼部装置和方法与流程

本揭露大体涉及眼睛的局部治疗，并且更具体地，涉及眼部植入装置。在某些态样中，植入装置适合驻留在患者眼睛的眼筋膜囊下腔(sub-tenon’s space)。本技术案主张以下之优先权：1)2022年8月11日提交的美国临时专利申请案第63/397,202号和2)2021年8月26日提交的美国临时专利申请案第63/260,621号的优先权；这些申请内容以引用的方式整体并入本文中。

背景技术：

1、在许多眼睛疾病和病症的治疗中，特别是在退化性或持续性病症的情况下，需要可植入的缓释传递装置。参见gote等人，journal of pharmacology and experimentaltherapeutics,september 2019,370(3)602-624。

2、据报道，某些眼部植入物和置入物可用于向眼睛递送治疗药物。在美国专利第10,881,609号中已公开特别有用的系统。

3、仍希望有新的眼部植入装置和药物传递系统。

技术实现思路

1、本揭露现提供新的眼部植入装置，其可用于向患者的眼睛施用治疗剂。

2、在一态样中，该眼部植入装置包含三层或更多层，每一层都与邻接层不同。

3、已经发现，这种多层植入装置可提供包含增强治疗剂传递的显著优势。例如，该多层可实现将治疗剂以所冀的速率传递至患者。

4、在一优选态样中，该眼部植入装置包含三层或更多层，且在该装置的至少一层中存在一种或多种治疗剂。

5、在某些态样中，该眼部植入装置包含三层或更多层，且在该装置的至少两层或三层中存在一种或多种治疗剂。依其合适性，存在于不同层的治疗剂可相同或不同。

6、在某些系统中，该植入装置的单独各层将含有不同的治疗剂，例如可传递所冀药理作用的两种或更多种不同的药剂。在某些优选系统中，该单独的装置层中的该不同治疗剂可提供协同的药理作用，例如第一层可含有主要治疗剂，而第二层可含有对该主要治疗剂提供支持性效益(如减少副作用、增强患者对该主要治疗剂的吸收、或其他形式的药物传递加强)的治疗剂。

7、在具体的优选系统中，该装置施用的主要治疗剂的淋巴清除或吸收可由施用至少一种不同的治疗剂控制或调节。依其合适性，该主要治疗剂和淋巴吸附调节剂可包含在该植入装置的不同层中。

8、在其他具体的优选系统中，至少一种施用的治疗剂可包括控制纤维化的类固醇或其他药剂(包括非类固醇药剂)，且与另一种不同的治疗剂联合施用。依其合适性，该抗纤维化剂和该另外的不同治疗剂可包含在该植入装置的不同层中。

9、在一优选系统中，提供多层眼部植入装置，其包括：

10、(a)包含聚合物的第一层；

11、(b)第二层：1)与该第一层不同且2)包括一种或多种治疗剂；和

12、(c)第三层。依其合适性，该植入装置可具有与至少一层的其他层不同的一层或多层附加层(四层、五层或更多层)。

13、在一系统中，主要治疗剂可装载在封装在两层或更多层不同植入物层内的内部核心层中。紧靠或邻接治疗剂核心层的第一层可对该治疗剂为基本上不可渗透者，从而提供治疗剂的定向传递，例如至该植入装置的另一侧。依其合适性，在治疗核心层另一侧上紧靠或邻接治疗剂核心层的另一层可包括一种或多种材料，该材料提供该治疗剂从该核心层的延长且可控的释放并通过第二层以向患者施用。例如，紧靠核心治疗剂的另一层可包括一种或多种可随时间降解或以其他方式调节治疗剂释放的聚合物。此类聚合物可包括多种可生物降解或可生物侵蚀(bioerodable)的聚合物中的任一种，如聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(poly(lactic-co-glycolic acid)；plga)、聚(己内酯)(pcl)、聚(乙二醇)(peg)、聚乙二醇二丙烯酸酯(pegda)、聚(癸二酸甘油酯)(pgs)和/或聚(癸二酸甘油胺甲酸酯)(poly(glycerol sebacate urethane)；pgsu)。

14、在另一种多层植入装置系统中，一种或多种治疗剂可含有在两个或更多个装置层中。例如，核心装置层可含有主要治疗剂，且邻接该核心层的第二层可包括不同的第二治疗剂，其可支持该核心层的主要治疗剂，如治疗可能的副作用或提供如增强对该主要治疗药物的暴露之所冀的生物利用度。另外，植入装置核心层可包括该第二治疗剂，且更外部的植入装置层可包括施用至患者的主要治疗剂。

15、在优选装置中，依其合适性，该植入装置具有弯曲表面。

16、在优选系统中，该第三层包括一种或多种速率控制剂和/或一种或多种治疗剂，可以将一种或多种治疗剂的施用速率和持续时间延长至长时间，包含1、2、3、4、5、6或更多天，或1、2、3、4或更多周，或如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、21、24、27、30、33或36个月或更长之延长的时间。

17、在某些优选系统中，该第三层插在该第一层和该第二层之间。在优选系统中，该第三层是该植入装置的最外层。

18、植入装置的不同层可有多种配置。例如，依其合适性，该第三层的横截面厚度小于该第一层的横截面厚度和/或该第三层的横截面厚度小于该第二层的横截面厚度。

19、依其合适性，该第三层包括如聚酰亚胺或其他材料的聚合物，包括可抑制治疗剂通过该第三层输送的一种或多种其他材料。

20、在某些实施态样中，该第一层不含有治疗剂，其包含该第一层是植入装置的最外层的情况。依其合适性，该第二层包括与该第一层聚合物不同的聚合物。

21、在某些优选配置中，该第一层周向地延伸超过该第二层，使得第一硬化层的周向延伸部的表面能够与眼睛的巩膜接触。优选地，该第二层的至少一个表面能够与个体眼睛的巩膜接触。

22、在某些优选系统中，植入装置可包括与该第一层、该第二层或该第三层不同的第四层。

23、在某些其他优选系统中，植入装置可包括与邻接层不同的第四层。

24、在另外的某些优选系统中，植入装置可包括与该第一层、该第二层、该第三层或该第四层不同的第五层。

25、在另一优选系统中，该植入装置包括与邻接层不同的第五层。

26、在某些优选态样中，植入装置将含有单一治疗剂。依其合适性，此治疗剂可存在于多层装置的单层中。在某些态样中，装置的每一层可包括单一类型的聚合物。

27、优选地，多层眼部植入装置包括用于施用于个体的一种多种的非类固醇抗发炎药(nsaid)。具体地，溴芬酸(bromfenac)；双氯芬酸(diclofenac)；吲哚美辛(indomethacin)；奈帕芬胺(nepafenac)；二甲双胍(metformin)；氟比洛芬(flurbiprofen)；舒洛芬(suprofen)；和/或酮咯酸(ketorolac)中的一种或多种，或其医药上可接受的盐。

28、在另一态样中，优选地，该多层眼部植入装置包括用于施用于个体的n-乙酰半胱胺酸酰胺(nac酰胺或naca)。

29、在另一态样中，优选地，该多层眼部植入装置包括用于施用于个体的一种或多种如拉坦前列素(latanoprost)的前列腺素。

30、本揭露的眼部植入装置亦可包括一种或多种其他治疗剂。

31、在一态样中，该植入装置的一层(如第一层)与另一层(如第二层)在组成和/或功能上相异时，该两层将被认为不同。例如，第一层可含有一种或多种治疗剂，且不含至少相同或不含任何治疗剂的邻接层将是本文所指的不同层。在此类示例性系统中，这两层的聚合物基质可为相同或不同。

32、不同的层亦可含有一种或多种相同的聚合物或其他材料，但至少一种材料相异，如至少一种聚合物相异。例如，外部药物传递调节层可以包括调节治疗剂从植入装置向患者释放的额外聚合物。

33、在其他实施态样中，该两层在如治疗剂通过该层的渗透性的功能性上相异时，该两层将被认为不同。

34、依其合适性，单层亦可不具有遍及该层的均匀组成。例如，某层的横截面厚度的第一部分可以与邻阶层相对相似，但是该层的第二部分可具有更显著量的不存在于该层的第一部分中的如聚合物或治疗剂的组分。

35、这种横跨层横截面的梯度组合设定可提供更精确的的装置功能，如从植入装置延长的药物传递。

36、不同的装置层亦可在植入装置的生产期间以独立的步骤制造。例如，装置基底可具有如透过涂覆而施加的第一层组成物，并在独立的后续步骤中可如透过在该第一层上涂覆或在已经施加在该第一层上的另一种其他材料上涂覆来施加第二层组成物。单层亦可由例如多个聚合物沉积步骤的多个步骤中生产。

37、各层的厚度可依其合适性广泛变化。典型的层厚度范围可为约30μm至5或8mm，更典型为30μm至0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1或2mm或更厚。在某些态样中，包括治疗剂的层可具有比不含治疗剂的邻接层比較地更大的厚度。在某些态样中，植入装置的一层或多层各自为约2mm或更薄，例如1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3或0.2mm或更薄。对于包括治疗剂的层，层厚度可至少部分地由治疗剂的溶解度和实现目标释放持续时间所需的治疗剂量来决定。

38、优选地，本揭露的植入装置如所述的具有弯曲表面。在优选配置中，该植入装置是圆形或椭圆形。在另外的优选配置中，植入装置具有在植入到患者时增强锚定的配置。例如，该植入装置可包括允许缝线附接至该装置的特征。

39、在一态样中，优选地，植入装置的至少一层将包括如在体内随时间降解的聚合物材料的可生物降解或可生物侵蚀材料。在某些优选情况下，植入装置的多个或所有层可包括一种或多种可生物降解或可生物侵蚀的材料。

40、在一个实施态样中，外层(即具有延伸横截表面暴露于或以其他方式与患者组织直接接触的植入装置层)将包括可生物降解或可生物侵蚀的材料。

41、示例性可纳入植入装置层的可生物降解或可生物侵蚀的聚合物包括，例如聚(乳酸-乙交酯共聚物)(poly(lactic-co-glycolide))、聚乳酸-聚乙醇酸聚合物(polylactic-polyglycolic acid polymers；plga)、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙交酯-聚乙烯醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素(如羧甲基纤维素钠)、聚乙醇酸-聚乙烯醇共聚物(pga/pva)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚(癸二酸甘油酯)(pgs)、聚(癸二酸甘油胺甲酸酯)(pgsu)和/或聚己内酯聚乙二醇(poly caprolactonepolyethyleneglycol)聚合物材料。

42、在一态样中，优选地，植入装置的至少一层包括聚乳酸-聚乙醇酸(plga)材料。

43、在一态样中，优选地，植入装置的至少一层包括聚乳酸-聚乙醇酸(plga)材料且该装置层包括一种或多种治疗剂。

44、在一态样中，优选地，植入装置的至少一层包括聚(癸二酸甘油酯)(pgs)材料。

45、在一态样中，优选地，植入装置的至少一层包括聚(癸二酸甘油酯)(pgs)材料且该装置层包括一种或多种治疗剂。

46、在一态样中，优选地，植入装置的至少一层包括聚(癸二酸甘油胺甲酸酯)(pgsu)材料。

47、在一态样中，优选地，植入装置的至少一层包括聚(癸二酸甘油胺甲酸酯)(pgsu)材料并且该装置层包括一种或多种治疗剂。

48、在本揭露的植入装置中，至少一层适当地系至少基本上是对治疗剂的扩散而言为不可渗透者。这样的层可以引导治疗剂扩散至患者。例如，该至少一层不可渗透层可包括聚乙酸乙烯酯、交联聚乙烯醇、交联聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙酯(ethyleneethylacrylate)共聚物、聚乙基己基丙烯酸酯(polyethyl hexylacrylate)、聚氯乙烯、聚乙缩醛(polyvinyl acetals)、乙烯乙酸乙烯酯(ethylene vinylacetate)共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯氯乙烯(ethylene vinylchloride)共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯丁酸化物(polyvinylbutyrate)、聚乙烯甲醛(polyvinylformal)、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate)、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化软尼龙、塑化聚乙烯对苯二甲酸酯(polyethylene terephthalate)、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯(polyvinylidene chloride)、聚丙烯腈、交联聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、聚三氟氯乙烯(polytrifluorochloroethylene)、氯化聚乙烯(chlorinated polyethylene)、聚(碳酸1,4’-亚异丙基二苯基酯)(poly(l,4’-isopropylidene diphenylene carbonate)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富马酸二乙酯(diethyl fumarate)共聚物、硅橡胶、医用级聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxanes)、乙烯-丙烯橡胶、硅氧树脂-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物或偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物中的一种或多种聚合物。

49、依其合适性，植入装置的至少一层可包括聚乙酸乙烯酯、交联聚乙烯醇、交联聚丁酸乙烯丁酸酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚乙基己基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙缩醛、塑化乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯丁酸化物、聚乙烯甲醛、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化软尼龙、塑化聚乙烯对苯二甲酸酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(碳酸1,4’-亚异丙基二苯基酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富马酸二乙酯共聚物、热塑性聚胺酯(tpu)、硅橡胶、医用级聚二甲基硅氧烷、乙烯-丙烯橡胶、硅氧树脂-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物或偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物中的一种或多种聚合物。

50、用于植入装置外部层的优选材料为聚乙烯，包括ldpe(低密度聚乙烯)。

51、用于包括一种或多种治疗剂的植入装置层的优选材料包括乙酸乙烯酯和乙烯-乙酸乙烯酯(eva)。包括一种或多种治疗剂的如包含聚(癸二酸甘油胺甲酸酯)(pgsu)的可生物侵蚀装置层亦可为优选材料。

52、在一态样中，至少一层植入装置层包括渗透性增强剂，其增加治疗剂进入眼睛的眼部渗透性。

53、在一态样中，植入装置层可包括与控释组成物混合的治疗剂。合适的控释组成物可包括一种或多种聚合物，如一种或多种可生物降解的聚合物，该一种或多种可生物降解的聚合物可在患者眼睛中长时间降解，从而向该患者施用一种或多种治疗剂。可纳入植入装置层中的示例性可生物降解聚合物包括例如聚(乳酸-乙交酯共聚物)、聚乳酸-聚乙醇酸嵌段共聚物(plga)、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙交酯-聚乙烯醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙醇酸-聚乙烯醇嵌段共聚物(pga/pva)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚(癸二酸甘油酯)(pgs)、聚(癸二酸甘油胺甲酸酯)(pgsu)和/或聚己内酯聚乙二醇嵌段共聚物。

54、亦可配置可生物侵蚀层，透过选择该层的聚合物基质的交联密度、层材料和层厚度等来提供所冀的释放速率。透过测试具有不同材料、交联密度和层厚度等其他特性的植入装置层，可轻易地凭实验确认在特定时间内期望侵蚀层的所冀降解速率。

55、在进一步的态样中，提供用于将治疗剂传递至患者眼睛的方法，其包括：(a)提供如本文中所公开的植入装置，其中该装置包括一种或多种治疗剂；和(b)将该装置置入患者的眼睛。

56、优选地，放置该植入装置到眼筋膜囊下腔并与该眼睛的巩膜接触。

57、可治疗患者的多种疾病和病症，包括黄斑部病变，更具体的老年性黄斑部病变(amd)。

58、在某些态样中，可治疗患者的糖尿病黄斑水肿(dme)。在一实施态样中，患者可被鉴定为患有或易患有糖尿病黄斑水肿(可包含在黄斑区域中视网膜内的细胞外腔中过量液体的积聚)，且该经鉴定的患者用本文中所揭示的植入物进行治疗。

59、在某些态样中，可治疗患者的黄斑囊样水肿(cystoid macular edema)或cme。在一实施态样中，患者可被鉴定为患有或易患有黄斑囊样水肿，且该经鉴定的患者用本文中所揭示的植入物进行治疗。

60、亦提供治疗套组，且可包括(a)如本文中所揭示的植入装置和(b)使用该植入装置治疗眼部病症的说明书。

61、治疗套组可适当地包含其他组分。

62、进一步提供用于评估本文中所述的植入装置用于治疗或预防人的眼部疾病或病症(如黄斑部病变)的有效性的方法，该方法包括：a)将本文中所述的植入装置放置到人眼的眼筋膜囊下腔；和b)使用适当的分析技术检查该人眼，从而评估该植入装置针对所评估的眼部疾病或病症的有效性。

63、可利用多种分析或问诊程序中的任何一种，例如双色(蓝色、红色)微视野检查(microperimetry)、低亮度视力(visual acuity)、多焦点视网膜电测图(electroretinography)、动态视野检查、色觉(color vision)评估、光应力(photo-stress)测试和静态视野检查、对比敏感度、qcst、bcva、qva、oct/faf/ir/oct-a/黄素蛋白检测/彩色眼底照片等。

64、本发明的其他态样在下文中公开。