麦门冬汤颗粒及其制备方法和质量检测方法与流程

本发明涉及中药颗粒剂的制备，具体是涉及麦门冬汤颗粒及其制备方法和质量检测方法。

背景技术：

1、麦门冬汤出自《金匮要略》（汉•张仲景），古代经典名方关键信息表(25首方剂)(发布稿)之一，原方：麦门冬七升，半夏一升，人参二两，甘草二两，粳米三合，大枣十二枚。上六味，以水一斗二升，温服一升，日三夜一服。具有滋养肺胃，降逆下气功效，虚热肺痿或胃阴不足证。症见咳唾涎沫，短气喘促，或呃逆呕吐，咽干口燥，舌干红少苔，脉虚数。古代经典名方关键信息表(25首方剂)(发布稿)根据考证和领域专家推荐，基本确定了麦门冬汤处方剂量比例，但制法只是给出了加水量，煮取后，温服，为传统汤剂用药，且对于饮片的具体炮制等工艺方法及参数并无明确。

2、中药颗粒剂既保留了传统汤剂吸收快、作用迅速的特点，又克服了汤剂临用时煎煮不便、服用量大、口感差、易霉败变质等缺点，现有技术中尚未有将古代经典名方关键信息表(25首方剂)(发布稿)中的麦门冬汤制成颗粒剂剂型的产品，也没有相关文献记载或相关报道。

技术实现思路

1、基于此，本发明提供了一种以古代经典名方麦门冬汤汤剂为基准样品的颗粒剂型，通过明确现代化生产各药味从药材、饮片、中间体、制剂全过程工艺方法及参数，使颗粒剂型产品与基准样品质量保持一致，便于临床推广使用。另外，本发明还提供了麦门冬汤颗粒的质量检测方法。

2、本发明的第一方面，提供了一种麦门冬汤颗粒，包括麦冬饮片、清半夏饮片、人参饮片、甘草饮片、粳米饮片和大枣饮片的混合提取物。

3、在其中一些实施方式中，所述麦冬饮片、清半夏饮片、人参饮片、甘草饮片、粳米饮片和大枣饮片的重量比为（35~124）：11.5：4.6：4.6：8.8：6；

4、所述麦冬饮片的重量为所述清半夏饮片的重量的3~11倍。

5、本发明的第二方面，提供了一种麦门冬汤颗粒的制备方法，包括如下步骤：

6、获取原料饮片；

7、将所述原料饮片采用吊篮式循环提取技术进行煎煮提取，制备提取液；

8、将所述提取液进行固液分离和浓缩处理，制备麦门冬汤清膏或稠膏；

9、将所述麦门冬汤清膏或稠膏与辅料混合，进行干燥处理和制粒；

10、所述原料包括麦冬、半夏、人参、甘草、粳米和大枣。

11、在其中一些实施方式中，煎煮过程中，加水量为所述原料饮片总质量的5~8倍。

12、在其中一些实施方式中，煎煮时间为30min~60min。

13、在其中一些实施方式中，浓缩处理为减压浓缩，温度为50℃~70℃，真空度为-0.090mpa~-0.070mpa。

14、在其中一些实施方式中，所述麦门冬汤清膏的相对密度为1.03~1.05。

15、在其中一些实施方式中，所述麦门冬汤稠膏的相对密度为1.10~1.20。

16、在其中一些实施方式中，干燥处理包括喷雾干燥和带式干燥中一种或几种。

17、在其中一些实施方式中，所述麦门冬汤清膏的干燥处理采用喷雾干燥方式。

18、在其中一些实施方式中，喷雾干燥的进风温度为165℃～185℃。

19、在其中一些实施方式中，喷雾干燥的出风温度为80℃～95℃。

20、在其中一些实施方式中，喷雾干燥的塔压为0.2kpa～0.8kpa。

21、在其中一些实施方式中，喷雾干燥的吹扫温度为40℃～65℃。

22、在其中一些实施方式中，喷雾干燥的风送送风温度为40℃～65℃.

23、在其中一些实施方式中，喷雾干燥的雾化器频率为36hz～50hz。

24、在其中一些实施方式中，所述麦门冬汤稠膏的干燥处理采用带式干燥方式。

25、在其中一些实施方式中，带式干燥的一区、二区温度分别独立为110℃～130℃。

26、在其中一些实施方式中，带式干燥的三区温度为100℃～125℃。

27、在其中一些实施方式中，带式干燥的四区、五区温度分别独立为80℃～95℃。

28、在其中一些实施方式中，带式干燥的六区温度为15℃～35℃。

29、本发明的第三方面，提供了一种麦门冬汤颗粒的质量检测方法，具体是对上述实施方式所述的麦门冬汤颗粒或上述制备方法制备的麦门冬汤颗粒进行指标成分检测；

30、所述质量检测方法包括如下步骤：

31、采用高效液相色谱法测定所述指标成分含量；

32、构建麦门冬汤颗粒供试品指纹图谱，并将所述供试品指纹图谱与对照指纹图谱进行比较。

33、在其中一些实施方式中，所述采用高效液相色谱法测定所述指标成分含量的方法包括采用高效液相色谱法测定麦冬中指标成分含量的步骤：

34、将甲基麦冬二氢高异黄酮a、甲基麦冬二氢高异黄酮b和甲醇混合，制备混合对照品溶液，所述混合对照品溶液中，所述甲基麦冬二氢高异黄酮a的浓度为4μg/ml~6μg/ml，所述甲基麦冬二氢高异黄酮b的浓度为4μg/ml~6μg/ml；

35、将所述麦门冬汤颗粒供试品和体积分数为70%~80%的甲醇水溶液混合，通过超声提取，浓缩，将残渣溶解，过滤，取滤液，制备供试品溶液：

36、将所述对照品溶液和所述供试品溶液进行高效液相色谱测定；

37、所述高效液相色谱的色谱条件包括：以乙腈为流动相a，以体积分数为0.1%~0.15%的磷酸水溶液为流动相b，进行梯度洗脱。

38、在测定麦冬中指标成分含量的步骤中一些实施方式中，所述梯度洗脱程序为：

39、0~10min，流动相a的体积百分比由54%变化至59%；

40、10min~12min，流动相a的体积百分比由59%变化至85%。

41、在测定麦冬中指标成分含量的步骤中一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱。

42、在测定麦冬中指标成分含量的步骤中一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：流速为0.33ml/min~0.37ml/min。

43、在测定麦冬中指标成分含量的步骤中一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：柱温为30℃~35℃。

44、在测定麦冬中指标成分含量的步骤中一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：检测波长为290nm~300nm。

45、在测定麦冬中指标成分含量的步骤中一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：理论板数按甲基麦冬二氢高异黄酮a峰计算应不低于10000。

46、在其中一些实施方式中，所述采用高效液相色谱法测定所述指标成分含量的方法包括采用高效液相色谱法测定人参中指标成分含量，包括如下步骤：

47、将人参皂苷rg1、人参皂苷re和人参皂苷rb1与体积分数为45%~60%的甲醇水溶液混合，制备混合对照品溶液；所述混合对照品溶液中，所述人参皂苷rg1的浓度为90μg/ml~110μg/ml，所述人参皂苷re的浓度为90μg/ml~110μg/ml，所述人参皂苷rb1的浓度为145μg/ml~155μg/ml；

48、将所述麦门冬汤颗粒供试品和水饱和正丁醇混合，通过加热回流提取，浓缩，将残渣溶解，过滤，取滤液，制备供试品溶液：

49、将所述对照品溶液和所述供试品溶液进行高效液相色谱测定；

50、所述高效液相色谱的色谱条件包括：以乙腈为流动相a，以水为流动相b，进行梯度洗脱。

51、在测定人参中指标成分含量的步骤中的一些实施方式中，所述梯度洗脱程序为：

52、0~18min，流动相a的体积百分比由19%变化至21%；

53、18min~21min，流动相a的体积百分比由21%变化至22%；

54、21min~30min，流动相a的体积百分比由22%变化至29%；

55、30min~48min，流动相a的体积百分比由29%变化至32%；

56、48min~55min，流动相a的体积百分比由32%变化至35%；

57、55min~60min，流动相a的体积百分比由35%变化至55%；

58、60min~70min，流动相a的体积百分比由55%变化至75%。

59、在测定人参中指标成分含量的步骤中的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱。

60、在测定人参中指标成分含量的步骤中的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：流速为0.4ml/min ~0.5ml/min。

61、在测定人参中指标成分含量的步骤中的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：柱温为30℃~35℃。

62、在测定人参中指标成分含量的步骤中的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：以蒸发光散射检测器检测。

63、在测定人参中指标成分含量的步骤中的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：理论板数按人参皂苷rg1峰计算应不低于6000。

64、在其中一些实施方式中，所述采用高效液相色谱法测定所述指标成分含量的方法包括采用高效液相色谱法测定甘草中指标成分含量的步骤：

65、将甘草苷、甘草酸铵与体积分数为65%~75%的乙醇水溶液混合，制备包括甘草苷和甘草酸铵的混合对照品溶液；所述混合对照品溶液中，所述甘草苷的浓度为20μg/ml~30μg/ml，所述甘草酸铵的浓度为45μg/ml~55μg/ml；

66、将所述麦门冬汤颗粒供试品和体积分数为65%~75%的乙醇水溶液混合，通过加热回流提取，过滤，取滤液，制备供试品溶液：

67、将所述对照品溶液和所述供试品溶液进行高效液相色谱测定；

68、所述高效液相色谱的色谱条件包括：以乙腈为流动相a，以体积分数为0.05%的磷酸水溶液为流动相b，进行梯度洗脱。

69、在测定甘草中指标成分含量的步骤中的一些实施方式中，所述梯度洗脱程序为：

70、0~8min，流动相a的体积百分比为19%；

71、8min~35min，流动相a的体积百分比由19%变化至50%；

72、35min~36min，流动相a的体积百分比由50%变化至100%；

73、36min~40min，流动相a的体积百分比由100%变化至19%。

74、在测定甘草中指标成分含量的步骤中的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱。

75、在测定甘草中指标成分含量的步骤中的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：流速为0.8ml/min ~1.2ml/min。

76、在测定甘草中指标成分含量的步骤中的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：柱温为28℃~32℃。

77、在测定甘草中指标成分含量的步骤中的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：检测波长为235nm~240nm。

78、在测定甘草中指标成分含量的步骤中的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：理论板数按甘草苷峰计算应不低于5000。

79、在其中一些实施方式中，构建麦门冬汤颗粒供试品指纹图谱，并将所述供试品指纹图谱与对照指纹图谱进行比较包括构建麦冬和甘草指纹图谱的步骤：

80、将甲基麦冬二氢高异黄酮a、甲基麦冬二氢高异黄酮b和甲醇混合，制备对照品参照物溶液1，所述对照品参照物溶液1中，所述甲基麦冬二氢高异黄酮a的浓度为4μg/ml~6μg/ml，所述甲基麦冬二氢高异黄酮b的浓度为4μg/ml~6μg/ml；

81、将甘草苷、甘草酸铵与体积分数为65%~75%的乙醇水溶液混合，制备对照品参照物溶液2，所述对照品参照物溶液2中，所述甘草苷的浓度为20μg/ml~30μg/ml，所述甘草酸铵的浓度为45μg/ml~55μg/ml；

82、将异甘草苷和体积分数为45%~60%的甲醇水溶液混合，制备对照品参照物溶液3，所述对照品参照物溶液3中，异甘草苷的浓度为35μg/ml~45μg/ml；

83、将所述麦门冬汤颗粒供试品和体积分数为70%~80%的甲醇水溶液混合，通过超声提取，浓缩，将残渣溶解，过滤，取滤液，制备供试品溶液：

84、将所述对照品参照物溶液1、对照品参照物溶液2、对照品参照物溶液3和所述供试品溶液分别进行高效液相色谱测定，获取对照品色谱图ⅰ和供试品指纹图谱ⅰ；

85、所述供试品指纹图谱ⅰ中应分别呈现与所述对照品色谱图ⅰ中参照物色谱峰保留时间相对应的色谱峰，按中药色谱指纹图谱相似度评价系统计算，采用mark峰匹配，扣除峰2和峰9，供试品指纹图谱ⅰ与对照指纹图谱ⅰ的相似度不得低于0.90；

86、所述高效液相色谱的色谱条件包括：以乙腈为流动相a，以体积分数为0.08%~0.12%的磷酸水溶液为流动相b，进行梯度洗脱。

87、在构建麦冬和甘草指纹图谱的步骤的一些实施方式中，所述梯度洗脱程序为：

88、0~8min，流动相a的体积百分比由5%变化至18%；

89、8min~11min，流动相a的体积百分比由18%变化至20%；

90、11min~21min，流动相a的体积百分比由20%变化至21%；

91、21min~23min，流动相a的体积百分比由21%变化至28%；

92、23min~29min，流动相a的体积百分比由28%变化至30%；

93、29min~38min，流动相a的体积百分比由30%变化至38%；

94、38min~47min，流动相a的体积百分比由38%变化至55%；

95、47min~54min，流动相a的体积百分比由55%变化至65%。

96、在构建麦冬和甘草指纹图谱的步骤的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱。

97、在构建麦冬和甘草指纹图谱的步骤的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：流速为0.28ml/min ~0.32ml/min。

98、在构建麦冬和甘草指纹图谱的步骤的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：柱温为28℃~32℃。

99、在构建麦冬和甘草指纹图谱的步骤的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：检测波长为：0~46min，检测波长为252nm；46min~54min，检测波长为296nm。

100、在构建麦冬和甘草指纹图谱的步骤的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：理论板数按甲基麦冬二氢高异黄酮a峰计算应不低于10000。

101、在其中一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：构建麦门冬汤颗粒供试品指纹图谱，并将所述供试品指纹图谱与对照指纹图谱进行比较包括构建人参指纹图谱的步骤：

102、将人参皂苷rg1、人参皂苷re和人参皂苷rb1与体积分数为45%~60%的甲醇水溶液混合，制备混合对照品参照物溶液4；所述混合对照品参照物溶液4中，所述人参皂苷rg1的浓度为90μg/ml~110μg/ml，所述人参皂苷re的浓度为90μg/ml~110μg/ml，所述人参皂苷rb1的浓度为145μg/ml~155μg/ml；

103、将所述麦门冬汤颗粒供试品和水饱和正丁醇混合，通过加热回流提取，浓缩，将残渣溶解，过滤，取滤液，制备供试品溶液：

104、将所述对照品参照物溶液4和所述供试品溶液分别进行高效液相色谱测定，获取对照品色谱图ⅱ和供试品指纹图谱ⅱ；

105、所述供试品指纹图谱ⅱ中分别呈现与所述对照品色谱图ⅱ中参照物色谱峰保留时间相对应的色谱峰，按中药色谱指纹图谱相似度评价系统计算，采用mark峰匹配，供试品指纹图谱ⅱ与对照指纹图谱ⅱ的相似度不得低于0.90；

106、所述高效液相色谱的色谱条件包括：以乙腈为流动相a，以水为流动相b，进行梯度洗脱。

107、在构建人参指纹图谱的步骤的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：所述梯度洗脱程序为：

108、0~18min，流动相a的体积百分比由19%变化至21%；

109、18min~21min，流动相a的体积百分比由21%变化至22%；

110、21min~30min，流动相a的体积百分比由22%变化至29%；

111、30min~48min，流动相a的体积百分比由29%变化至32%；

112、48min~55min，流动相a的体积百分比由32%变化至35%；

113、55min~60min，流动相a的体积百分比由35%变化至55%；

114、60min~70min，流动相a的体积百分比由55%变化至75%。

115、在构建人参指纹图谱的步骤的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱。

116、在构建人参指纹图谱的步骤的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：流速为0.4ml/min~0.5ml/min。

117、在构建人参指纹图谱的步骤的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：柱温为30℃~35℃。

118、在构建人参指纹图谱的步骤的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：以蒸发光散射检测器检测。

119、在构建人参指纹图谱的步骤的一些实施方式中，所述高效液相色谱的色谱条件满足：理论板数按人参皂苷rg1峰计算应不低于6000。

120、与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：

121、本发明的麦门冬汤颗粒包括麦冬饮片、清半夏饮片、人参饮片、甘草饮片、粳米饮片和大枣饮片的混合提取物，本发明的颗粒剂型产品与基准样品的质量保持一致，便于临床推广使用。

122、另外，本发明在制备麦门冬汤颗粒的过程中，采用了吊篮式循环提取技术，解决了传统提取方式因药材沉积在罐体底部，导致抽液较为困难，抽液时间较长，热不稳定成分含量下降，偏离规定范围，难以较好保证终产品质量的稳定、均一的问题。