用JAK抑制剂的前药治疗JAK抑制应答性病症的制作方法

背景技术：：：1、磷酸鲁索替尼是杂芳基取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶，也称为3(r)-环戊基-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]丙腈磷酸酯，并且称为(r)-3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸酯，其抑制janus相关激酶(jak)jak1和jak2。这些激酶介导对造血和免疫功能重要的许多细胞因子和生长因子的信号传导。jak信号传导涉及将stat(信号转换器和转录激活剂)募集到细胞因子受体，激活stat并随后将stat定位到细胞核，从而导致基因表达的调节。2、磷酸鲁索替尼已经在美国和欧洲获批用于治疗骨髓纤维化并且用于治疗真性红细胞增多症。鲁索替尼目前正处于用于治疗移植物抗宿主病和其他病状的临床试验中。3、鲁索替尼的氘化类似物(r)-3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(环戊基-2,2,3,3,4,4,5,5-d8)丙腈(在本文中称为ctp-543)是janus激酶jak1和jak2的有效选择性抑制剂。化合物公开于国际专利申请wo 2013/188783a1、wo 2017/192905a1和wo 2020/163653a1中。ctp-543目前正在人类临床试验中进行研究，并且已经证明在某些剂量下刺激斑秃患者的毛发生长。尽管鲁索替尼和ctp-543具有有益的活性，但仍然继续需要抑制jak1和jak2并且可以用于治疗上述疾病和病状的新化合物。技术实现思路1、在示例性的实施方案中，本发明是一种治疗有此需要的受试者的jak抑制应答性病状的方法。所述方法包括：向所述受试者施用有效量的由结构式(i)或(ii)表示的化合物：2、3、或其药学上可接受的盐，其中对于每次出现独立地：4、y1是氢或氘；5、y2是相同的并且是氢或氘；6、y3是相同的并且是氢或氘；7、r8是c1-c6烷基；8、每个r1独立地是c1-c6烷基，或者两个r1与它们所连接的氧原子一起形成5元或6元杂环；并且r6和r7对于每次出现独立地选自h和氮保护基团。9、在另一个示例性的实施方案中，本发明是一种治疗有此需要的受试者的jak抑制应答性病状的方法。所述方法包括：向所述受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载剂或稀释剂和由结构式(i)或(ii)表示的化合物：10、11、或其药学上可接受的盐，其中对于每次出现独立地：y1是氢或氘；y2是相同的并且是氢或氘；y3是相同的并且是氢或氘；r8是c1-c6烷基；每个r1独立地是c1-c6烷基，或者两个r1与它们所连接的氧原子一起形成5元或6元杂环；并且r6和r7对于每次出现独立地选自h和氮保护基团。12、具体实施方式13、如本文所述，由式(i)或式(ii)表示的鲁索替尼的某些前药化合物和鲁索替尼的氘化类似物：14、15、或其药学上可接受的盐在口服施用于哺乳动物受试者后，可以在受试者的体内(例如，在胃中，在酸性条件下)代谢成由下式(iii)表示的活性代谢物，诸如鲁索替尼及其氘化类似物(例如，ctp-543)。式(i)和(ii)中的变量的值和示例性值定义如下。16、因此，当口服施用于哺乳动物受试者时，式(i)的化合物可以经历以下转化：17、18、当口服施用于哺乳动物受试者时，式(ii)的化合物可以经历以下转化：19、20、在一个示例性的实施方案中，鲁索替尼的前药化合物和鲁索替尼的氘化类似物由式(iv)表示：21、22、在式(iv)中，r10可以是任何氮保护基团，并且在某些实施方案中是可以在体内切割的基团。23、在式(iv)中，y1、y2和y3的值如上文关于式(i)和(ii)所述；r2和r3各自独立地是c1-c6烷基、c6-c18芳基、(c6-c18)芳基-(c1-c3)烷基、5-18元杂芳基、c3-c6环烷基、5-7元杂环基、–o-(c1-c6)烷基；–n-(单或二)(c1-c6)烷基；或–o-(c6-c18)芳基，其中的每一者可以任选地被取代；并且r4和r5各自独立地是c1-c6烷基、c6-c18芳基、(c6-c18)芳基-(c1-c3)烷基、5-18元杂芳基、c3-c6环烷基或5-7元杂环基，其中的每一者可以任选地被取代。24、式(iv)的化合物的示例性实施方案是由结构式(iv a)表示的化合物：25、26、r10可以是任何氮保护基团，并且在某些实施方案中是可以在体内切割的基团。r10的允许值包括但不限于上文关于式(iv)以及选自以下的保护基团列出的那些：对苯甲酰氧基甲基(pom)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(sem)、苄基(bn)、对-甲氧基苄基(pmb)、3,4-二甲氧基苄基(dmpm)、2,4-二甲氧基苄基、苯磺酰基、甲苯磺酰基(ts)、叔丁氧基羰基(boc)、甲氧基羰基(moc)、苄氧基羰基(cbz)、1-萘磺酸酯(1-napsyl)、4-硝基苯磺酰基(p-nosyl)和2,4,6-三甲基苯基磺酰基。27、定义28、如本文所用，术语“前药”是指在体内生理条件下(例如，酸条件，诸如具有小于4的ph的生理条件)代谢成活性药物成分(在本文中也称为“活性代谢物”)的化合物。例如，当式(i)和式(ii)的化合物口服施用时，它们可以在哺乳动物体内(例如，在胃中)代谢成由式(iii)表示的活性代谢物。由式(iii)表示的活性代谢物的实例包括鲁索替尼和ctp-543。29、术语“治疗”意指降低、抑制、减弱、降低、停滞或稳定疾病(例如，本文描述的疾病或病症)的发展或进展、降低疾病的严重程度或改善与疾病相关的症状。例如，对脱发病症的治疗包含毛发再生长、预防进一步的脱发或降低脱发率。30、“脱发病症”意指使身体的一个或多个部位脱发的任何病状或病症。脱发病症包括但不限于雄激素性脱发、斑秃、休止期脱发、斑秃、全秃和普秃。31、如本文所用，术语“哺乳动物”包括人，以及非人哺乳动物，例如猫、狗、绵羊、牛、猪、山羊、非人灵长类动物(包含猴和猿)等。32、如本文所用，由本文所述的结构式(i)和(ii)限定的前药的“有效量”是足以在口服施用时产生其对应的活性代谢物的治疗有效量的量。33、如本文所用，“治疗有效量”是足以治疗目标病状或病症的量。34、术语“烷基”是指单价饱和烃基团。c1-c 6烷基是具有1至6个碳原子的烷基。在一些实施方案中，烷基可以是直链的或支链的。在一些实施方案中，烷基可以是伯烷基、仲烷基或叔烷基。烷基基团的非限制性实例包括甲基；乙基；丙基，包括正丙基和异丙基；丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；戊基，包括例如正戊基、异戊基和新戊基；和己基，包括例如正己基和2-甲基戊基。伯烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。仲烷基基团的非限制性实例包括异丙基、仲丁基和2-甲基戊基。叔烷基基团的非限制性实例包括叔丁基。35、氮保护基团，也称为胺保护基团，是本领域熟知的，并且包括在《有机合成中的保护基团(protecting groups in organic synthesis)》，t.w.greene和p.g.m.wuts，第3版，john wiley&sons，1999中详细描述的那些，该参考文献通过引用并入本文。例如，氮保护基团如酰胺基团包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、n-苯甲酰基苯基烷酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(n'-二硫代苄氧基酰亚胺)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、n-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。36、氮保护基团如氨基甲酸酯基团(例如，-c(＝o)oraa)包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸甲酯(fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)氟烯基甲基氨基甲酸酯、2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢硫杂环丁烷基)]甲基氨基甲酸酯(dbd-tmoc)、4-甲氧基苯甲酰基氨基甲酸酯(phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hz)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(db-t-boc)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(tcboc)、1-甲基-1-(4-联苯酰基)乙基氨基甲酸酯(bpoc)、1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-bumeoc)、2-(2'-吡啶基和4'-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(pyoc)、2-(n,n-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(boc或boc)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(voc)、烯丙基氨基甲酸酯(alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、n-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯(cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲基硫代乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻吩基)]甲基氨基甲酸酯(dmoc)、4-甲基硫代苯基氨基甲酸酯(mtpc)、2,4-二甲基硫代苯基氨基甲酸酯(bmpc)、2-磷酰基乙基氨基甲酸酯(peoc)、2-三苯基磷酰异丙基氨基甲酸酯(ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间氯-对-酰基氧基苄基氨基甲酸酯、对(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苄噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔戊酯、s-硫代氨基甲酸苄酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸基氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻(n,n-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(n,n-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、异烟碱基氨基甲酸酯、对(对'-甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯基酯、对(苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。37、氮保护基团如磺酰胺基团(例如，-s(＝o)2raa)包括：但不限于对甲苯磺酰胺(ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(imds)、2,2,5,7,8-五甲基色烯-6-磺酰胺(pmc)、甲磺酰胺(ms)、-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(ses)、9-蒽磺酰胺、4-(4',8'-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(dnmbs)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯酰基磺酰胺。38、其他氮保护基团包括但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、n'-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、n'-苯基氨基硫酰基衍生物、n-苯甲酰基苯基卤酰基衍生物、n-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、n-邻苯二甲酰亚胺、n-二硫杂琥珀酰亚胺(dts)、n-2,3-二苯基马来酰亚胺、n-2,5-二甲基吡咯、n-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(stabase)、5-取代的39、1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、n-甲胺、n-烯丙胺、n-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(sem)、n-3-乙酰氧基丙胺、n-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡喃啉-3-基)胺、季铵盐、n-苄胺、n-二(4-甲氧基苯基)甲胺、n-5-二苯并环庚胺、n-三苯基甲胺(tr)、n-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(mmtr)、n-9-苯基芴胺(phf)、n-2,7-二氯-9-芴基乙胺、n-二茂铁基甲基氨基(fern)、n-2-吡啶甲基氨基n'-氧化物、n-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、n-亚苄基胺、n-对甲基基亚苄基胺、n-二苯基亚甲基胺、n-[(2-吡啶基)甲磺基]亚甲基胺、n-(n',n'-二甲基氨基亚甲基)胺、n,n'-异丙基二烯二胺、n-对硝基亚苄胺、n-水杨基亚胺、n-5-氯水杨酰亚胺、n-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、n-环己基亚甲基胺、n-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、n-硼烷衍生物、n-二苯基硼酸衍生物、n-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、n-铜螯合物、n-锌螯合物、n-硝基胺、n-亚硝基胺、n-氧化胺、二苯基磷酰胺(dpp)、二甲基硫代磷酰胺(mpt)、二苯基硫代磷酰胺(ppt)、二烷基磷酰胺酯、二苄基磷酰胺酯、二苯基磷酰胺酯、苯磺酰胺、邻硝基苯磺酰胺(nps)、2,4-二硝基苯磺酰胺、五氯苯磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯磺酰胺、三苯基甲基磺酰胺和3-硝基吡啶磺酰胺(npys)。在某些实施方案中，氮保护基团是苄基(bn)、叔丁基氧基羰基(boc)、碳苄氧基(cbz)、40、9-氟酰基甲基氧基羰基(fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基(ac)、苯甲酰基(bz)、对甲氧基苄基(pmb)、3,4-二甲氧基苄基(dmpm)、对甲氧基苯基(pmp)、2,2,2-三氯乙基氧基羰基(troc)、三苯基甲基(tr)、甲苯磺酰基(ts)、溴酰基(bs)、硝基苯磺酰基(ns)、甲酰基(ms)、三氟甲酰基(tf)或丹磺酰基(dansyl)(ds)。41、在特定实施方案中，氮保护基团是酸不稳定的。例如，n保护基团是将在胃中脱保护的基团。酸不稳定基团的实例是在水性介质中在ph 2.0下在30分钟内脱保护>80％的基团。此类基团包括叔丁氧基羰基(boc)、三氟甲磺酰基(tf，so2-cf3)、三氟乙酰基(f3-ac)和三苯甲基(tr，cph3)。在一个示例性的实施方案中，氮保护基团是t-boc。42、术语“杂环基团”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3-至14-元非芳环系统的自由基，43、其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。杂环基基团可以是单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如，稠合的环系统、桥连的环系统或螺环系统，诸如双环系统(“双环杂环基”)或三环系统(“三环杂环基”))，并且可以是饱和的或可以包含一个或多个碳-碳双键或三键。杂环基多环环系统可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括这样的环系统，其中如上所定义的杂环基环与一个或多个碳环基基团稠和，其中连接点在碳环基或杂环基环上；或者这样的环系统，其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠和，其中连接点在杂环基环上，并且在这种情况下，环成员的数目继续表示杂环基环系统中的环成员的数目。除非另有说明，否则杂环基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基基团是未取代的3-14元杂环基。在某些实施方案中，杂环基基团是取代的3-14元杂环基。44、在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。45、将认识到，根据合成中使用的化学材料的来源，合成化合物中会出现一些天然同位素丰度的变化。因此，鲁索替尼的制备将固有地含有少量氘化同位素体。与本发明的氘化化合物的稳定同位素取代的程度相比，尽管有这种变化，但天然丰富的稳定氢和碳同位素的浓度小且无关紧要。参见例如wada,e等人,生化学工业株式会社(seikagaku),1994,66:15；gannes,lz等人,《比较生物化学与生理学a：分子与综合生理学(comp biochem physiolmol integr physiol)》,1998,119:725。46、在本文所述的化合物中的任一者中，未具体指定为特定同位素的任何原子意指表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被具体指定为“h”或“氢”时，所述位置被理解为具有按照其天然丰度同位素组成的氢。然而，在其中陈述的某些实施方案中，当位置被具体指定为“h”或“氢”时，所述位置具有至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的氢。在一些实施方案中，在具体陈述时，当位置被具体指定为“h”或“氢”时，所述位置并入≤20％的氘、≤10％的氘、≤5％的氘、≤4％的氘、≤3％的氘、≤2％的氘或≤1％的氘。此外，除非另有说明，否则当位置被具体指定为“d”或“氘”时，所述位置被理解为具有比氘的天然丰度大至少3340倍的丰度的氘，所述丰度为0.015％(即，并入至少50.1％的氘)。在指定位置处并入的氘的量可以通过本领域普通技术人员已知的分析方法，例如通过质子nmr来测量。47、如本文所使用的，术语“同位素富集因子”意指具体同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。48、在其他实施方案中，本发明的氘化化合物对于每个指定的氘原子具有至少3500(在每个指定的氘原子处并入52.5％的氘)、至少4000(并入60％的氘)、至少4500(并入67.5％的氘)、至少5000(75％的氘)、至少5500(并入82.5％的氘)、至少6000(并入90％的氘)、至少6333.3(并入95％的氘)、至少6466.7(并入97％的氘)、至少6600(并入99％的氘)或至少6633.3(并入99.5％的氘)的同位素富集因子。49、在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个指定的氘位置(或原子)并入至少52.5％的氘。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个指定的氘位置并入至少60％的氘。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个指定的氘位置并入至少67.5％的氘。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个指定的氘位置并入至少75％的氘。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个指定的氘位置并入至少80％的氘。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个指定的氘位置并入至少85％的氘。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个指定的氘位置并入至少90％的氘。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个指定的氘位置并入至少95％的氘。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个指定的氘位置并入至少97％的氘。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个指定的氘位置并入至少98％的氘。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，每个指定的氘位置并入至少99％的氘。在一些实施方案中，在本发明的氘化化合物中，每个指定的氘位置并入至少99.5％的氘。50、术语“同位素体”是指其中化学结构仅在其同位素组成上不同于本文所述的化合物中的任一者的物质。51、术语“化合物”在指本发明的氘化化合物时，是指具有相同化学结构的分子的集合，除了在分子的组成原子之间可能存在同位素变化之外。因此，本领域的技术人员将清楚，由含有所指示的氘原子的特定化学结构表示的化合物还将在该结构中的一个或多个指定的氘位置处含有具有氢原子的同位素体。本发明的化合物中的此类同位素体的相对量将取决于许多因素，包括用于制备化合物的氘化试剂的同位素纯度和用于制备化合物的各种合成步骤中并入氘的效率。在某些实施方案中，全部此类同位素体的相对量将小于化合物的49.9％。在其他实施方案中，全部此类同位素体的相对量将小于化合物的47.5％、小于40％、小于32.5％、小于25％、小于17.5％、小于10％、小于5％、小于3％、小于1％或小于0.5％。52、本发明还提供了本文所述的化合物中的任一者的盐。本发明的化合物的盐在所述化合物的酸性基团与碱性基团(如氨基官能团)之间或者在所述化合物的碱性基团与酸性基团(如羧基官能团)之间形成。根据另一个实施方案，化合物是药学上可接受的酸添加盐，如磷酸盐。53、如本文所使用的，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和其他哺乳动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的组分。“药学上可接受的盐”意指当向接受者施用时能够直接或间接提供本发明的化合物的任何无毒盐。“药学上可接受的抗衡离子”是当向接受者施用时从盐释放出时无毒的盐的离子部分。54、通常用于形成药学上可接受的盐的酸包含无机酸，如二硫化氢(hydrogenbisulfide)、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸(para-bromophenylsulfonic acid)、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机酸和有机酸。因此，此类药学上可接受的盐包含硫酸盐、焦磷酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸单氢、磷酸二氢、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸酯、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁-1,4-二酸盐、己-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸酯、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其他盐。在一个实施方案中，药学上可接受的酸加成盐包含用如盐酸和氢溴酸等矿物酸形成的酸加成盐，以及尤其是用如马来酸等有机酸形成的酸加成盐。55、在特定实施方案中，由结构式(i)和(ii)表示的化合物的药学上可接受的盐是由以下酸形成的加成盐：56、57、如本文所使用的，术语“稳定化合物”是指具有足以允许其制造并且维持化合物的完整性足以用于本文详述的目的的时间段的化合物(例如，调配成治疗对治疗剂有响应的疾病或病状的治疗性产品、用于产生治疗性化合物的中间体、可隔离或可储存的中间化合物)。58、“d”和“d”两者都指氘。“立体异构体”是指对映体和非对映异构体两者。“tert”和“t-”各自指三。“us”是指美国。59、“用氘取代”是指用对应数量的氘原子替换一个或多个氢原子。60、化合物61、在一个方面，本发明提供了化合物及其药学上可接受的盐。62、在一个实施方案中，本发明提供了式(i)的化合物：63、64、或其药学上可接受的盐，65、其中对于每次出现独立地：66、y1是氢或氘；每个y2是相同的并且是氢或氘；每个y3是相同的并且是氢或氘；每个r1独立地是c1-c6烷基，或者两个r1与它们所连接的氧原子一起形成5元或6元杂环；并且r6和r7独立地对于每次出现独立地选自h和氮保护基团。在某些实施方案中，氮保护基团是酸不稳定保护基团。在某些实施方案中，氮保护基团不是叔丁氧基羰基(boc)、氟甲磺酰基(tf，so2-cf3)、三氟乙酰基(f3-ac)或三苯甲基(tr，cph3)。在某些实施方案中，y2和y3中的至少一个是氘。在某些实施方案中，y2和y3都是氘。在某些实施方案中，y1是氢，并且y2和y3都是氘。67、在某些实施方案中，每个r1是相同的。在某些实施方案中，至少一个r1不是甲基。在某些实施方案中，至少一个r1不是乙基。68、在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(ii)的化合物，其中69、70、或其药学上可接受的盐，71、其中对于每次出现独立地：72、y1是氢或氘；y2是相同的并且是氢或氘；y3是相同的并且是氢或氘；r8是c1-c6烷基；并且r6和r7独立地对于每次出现独立地选自h和氮保护基团。73、在某些实施方案中，r8不是甲基。在某些实施方案中，r8不是乙基。74、在另一个实施方案中，本发明提供了一种式(iv)的化合物，其中75、76、其中y1、y2和y3的值如上文关于式(i)和(ii)所述；并且77、r10是任何氮保护基团。在某些实施方案中，r10是可以在体内切割的基团。在某些实施方案中，r10选自以下组：78、79、其中r2和r3各自独立地是c1-c6烷基、c6-c18芳基、(c6-c18)芳基-(c1-c3)烷基、5-18元杂芳基、c3-c6环烷基、5-7元杂环基；–o-(c1-c6)烷基；–n-(单或二)(c1-c6)烷基；或–o-(c6-c18)芳基，其中的每一者可以任选地被取代；并且r4和r5各自独立地是c1-c6烷基、c6-c18芳基、(c6-c18)芳基-(c1-c3)烷基、5-18元杂芳基、c3-c6环烷基或5-7元杂环基，其中的每一者可以任选地被取代。80、药物组合物81、在另一方面，本发明提供了一种式(i)、(ii)或(iv)中的任一者的化合物的药物组合物。82、在一个实施方案中，本发明提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。83、在一个实施方案中，本发明提供了一种式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。84、在一个实施方案中，本发明提供了一种式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物包含式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。85、治疗的方法86、在一个方面，本发明提供了一种用于治疗“jak抑制应答性病状”(例如，可以通过抑制jak(jak1和/或jak2)的活性的化合物治疗的疾病或病症)的方法，所述方法包括向哺乳动物受试者施用有效量的式(i)的化合物或式(ii)的化合物：87、88、或其药学上可接受的盐，其中对于每次出现独立地：89、y1是氢或氘；y2是相同的并且是氢或氘；y3是相同的并且是氢或氘；r8是c1-c6烷基；每个r1独立地是c1-c6烷基，或者两个r1与它们所连接的氧原子一起形成5元或6元杂环；并且r6和r7独立地对于每次出现独立地选自h和氮保护基团。90、在某些实施方案中，治疗方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如上定义的式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐。91、在式(i)或式(ii)的某些实施方案中，y1是氢，并且y2和y3中的每一者是氘。在式(i)或式(ii)的某些实施方案中，y1是氘并且y2和y3中的每一者是氘。在式(i)或(ii)的某些实施方案中，y1、y2和y3中的每一者是氢。在式(i)的某些实施方案中，每个r1是甲基或乙基。在式(i)的某些实施方案中，两个r1是甲基。在式(i)的某些实施方案中，两个r1是乙基。在式(i)的某些实施方案中，每个r6是h。在式(i)的某些实施方案中，一个r6是h，并且一个r6是氮保护基团(npg)。在式(i)的某些实施方案中，每个r6是氮保护基团。在式(ii)的某些实施方案中，r8是甲基或乙基。在式(ii)的某些实施方案中，r6和r7都是h。在式(ii)的某些实施方案中，r6和r7中的一个是h，并且另一个是氮保护基团。92、在某些实施方案中，本文所述的化合物的保护基团选自叔丁氧基羰基(boc)、三氟甲磺酰基(tf，so2-cf3)、三氟乙酰基(f3-ac)和三苯甲基(tr，cph3)。在某些实施方案中，保护基团是叔丁氧基羰基。在某些实施方案中，在指定为氘的每个位置处的氘并入为至少90％、至少95％或至少97％。93、在一个实施方案中，式i的化合物是化合物(i-1d)：94、95、或其药学上可接受的盐。如本文所述，本发明的另一个实施方案是一种包含化合物(i-1d)或其药学上可接受的盐和任选地药学上可接受的载剂的组合物。在某些实施方案中，在化合物(i-1d)中指定为氘的每个位置处的氘并入为至少90％、至少95％或至少97％。96、在一个实施方案中，式i的化合物是化合物(i-2d)：97、98、或其药学上可接受的盐。如本文所述，本发明的另一个实施方案是一种包含化合物(i-2d)或其药学上可接受的盐和任选地药学上可接受的载剂的组合物。在某些实施方案中，在化合物(i-2d)中指定为氘的每个位置处的氘并入为至少90％、至少95％或至少97％。99、在一个实施方案中，式i的化合物是化合物(i-1)：100、101、或其药学上可接受的盐。如本文所述，本发明的另一个实施方案是一种包含化合物(i-1)或其药学上可接受的盐和任选地药学上可接受的载剂的组合物。在某些实施方案中，在化合物(i-1)中指定为氘的每个位置处的氘并入为至少90％、至少95％或至少97％。102、在一个实施方案中，式i的化合物是化合物(i-2)：103、104、或其药学上可接受的盐。如本文所述，本发明的另一个实施方案是一种包含化合物(i-2)或其药学上可接受的盐和任选地药学上可接受的载剂的组合物。在某些实施方案中，在化合物(i-2)中指定为氘的每个位置处的氘并入为至少90％、至少95％或至少97％。105、在一个实施方案中，式i的化合物是化合物(ii-1d)：106、107、或其药学上可接受的盐。如本文所述，本发明的另一个实施方案是一种包含化合物(ii-1d)或其药学上可接受的盐和任选地药学上可接受的载剂的组合物。在某些实施方案中，在化合物(ii-1d)中指定为氘的每个位置处的氘并入为至少90％、至少95％或至少97％。108、在一个实施方案中，式i的化合物是化合物(ii-2d)：109、110、或其药学上可接受的盐。如本文所述，本发明的另一个实施方案是一种包含化合物(ii-2d)或其药学上可接受的盐和任选地药学上可接受的载剂的组合物。在某些实施方案中，在化合物(ii-2d)中指定为氘的每个位置处的氘并入为至少90％、至少95％或至少97％。111、在一个实施方案中，式i的化合物是化合物(ii-1)：112、113、或其药学上可接受的盐，或包含化合物(ii-1)或其药学上可接受的盐的组合物。如本文所述，本发明的另一个实施方案是一种包含化合物(ii-1)或其药学上可接受的盐和任选地药学上可接受的载剂的组合物。在某些实施方案中，在化合物(ii-1)中指定为氘的每个位置处的氘并入为至少90％、至少95％或至少97％。114、在一个实施方案中，式i的化合物是化合物(ii-2)：115、116、或其药学上可接受的盐。如本文所述，本发明的另一个实施方案是一种包含化合物(ii-2)或其药学上可接受的盐和任选地药学上可接受的载剂的组合物。在某些实施方案中，在化合物(ii-2)中指定为氘的每个位置处的氘并入为至少90％、至少95％或至少97％。117、在某些实施方案中，“jak抑制应答性病状”包括但不限于涉及免疫系统的疾病，包括例如器官移植排斥(例如，同种异体移植排斥和移植物抗宿主病)；脱发病症，如秃头症(包括斑秃(aa)、全秃、普秃)；自身免疫性疾病，如多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、i型糖尿病、狼疮、银屑病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、自身免疫性甲状腺病症；过敏性病状，如哮喘、食物过敏、特应性皮炎和鼻炎；病毒性疾病，如爱泼斯坦巴尔病毒(ebv)、乙型肝炎、丙型肝炎、hiv、htlv 1、水痘-带状疱疹病毒(vzv)和人乳头状瘤病毒(hpv)；皮肤病症，如白癜风、银屑病(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤敏感(例如，接触性皮炎或过敏性接触性皮炎；癌症，包括特征在于实体瘤(例如，前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、卡波西肉瘤、卡斯尔曼病、黑素瘤)、血液癌(例如，淋巴瘤、白血病例如急性成淋巴细胞性白血病，或多发性骨髓瘤)、以及皮肤癌如皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)和皮肤b细胞淋巴瘤(其实例包括齐扎综合征和蕈样肉芽肿的那些；骨髓增生性病症(mpd)，如真性红细胞增多症(pv)、原发性血小板增多症(et)、骨髓化生伴骨髓纤维化(mmm)、慢性粒单核细胞性白血病(cmml)、高嗜酸性粒细胞综合征(hes)、全身性肥大细胞病(smcd)；炎症和炎性疾病如眼睛的炎性疾病(例如，虹膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、结膜炎、或相关疾病)、呼吸道的炎性疾病(例如，上呼吸道包括鼻和鼻窦，如鼻炎或鼻窦炎，或者下呼吸道包括支气管炎，慢性阻塞性肺病等等)、炎性肌病如心肌炎；全身性炎症反应综合征(sirs)和败血性休克；缺血再灌注损伤或与炎性缺血性事件相关的疾病或病状，如中风或心脏骤停；厌食症；恶病质；疲劳如由癌症引起或与癌症相关的疲劳；再狭窄；硬皮炎(sclerodermatitis)；纤维化；与缺氧或星形胶质细胞增生相关的病状，例如如糖尿病性视网膜病、癌症或神经退行性病变；痛风；由于例如良性前列腺肥大或良性前列腺增生引起的前列腺尺寸增加，以及其他脱发病症如雄激素性秃发和休止期脱发。118、在某些实施方案中，所述病状选自脱发病症、真性红细胞增多症(pv)、骨髓纤维化(mf)或急性移植物抗宿主病(agvhd)。119、脱发病症包括但不限于雄激素性脱发、斑秃、休止期脱发、全秃和普秃。120、斑秃是自身免疫性疾病，其导致头皮和身体上的毛发部分或完全损失，在任何给定时间都可能影响多达650,000美国人。头皮是最常受影响的区域，但任何含毛发部位都可能单独或与头皮一起受影响。该疾病的发作可以发生在一生中，并且影响女性和男性两者。斑秃可能与严重的心理后果(包括焦虑和抑郁)有关。目前还没有美国食品药品监督管理局(fda)批准用于治疗斑秃的药物。121、在特定实施方案中，病状是有此需要的受试者如哺乳动物(例如，人)患者的斑秃。在某些实施方案中，斑秃是中度至重度斑秃(例如，头皮的至少30％的脱发、头皮的至少40％的脱发或头皮的至少50％的脱发)。122、在某些实施方案中，受试者是人。在一个实施方案中，受试者是6岁或以上的人。123、在某些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗疾病或病症(例如，脱发病症如斑秃)的方法，所述疾病或病症可以通过调节(例如，抑制)jak(jak1和/或jak2)的活性的化合物来治疗，所述方法包括向哺乳动物受试者施用有效量的本文所述的任何化合物(例如，式(i)或式(ii)的化合物)或其药学上可接受的盐，每天一次或两次、其中所施用的化合物或其药学上可接受的盐的量足以导致向受试者(例如，人类受试者)施用一定量的由式(iii)表示的活性代谢物，例如鲁索替尼或ctp-543，所述一定量在约4mg/天至约50mg/天的范围内，例如约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天或约50mg/天。在某些实施方案中，活性代谢物是鲁索替尼。在某些实施方案中，活性代谢物是ctp-543。在某些实施方案中，例如当活性代谢物是ctp-543时，所施用的化合物或其药学上可接受的盐的量足以导致为约4mg/天、8mg/天、16mg/天、32mg/天或48mg/天的活性代谢物的量。在某些实施方案中，例如，当活性代谢物是ctp-543时，所施用的化合物或其药学上可接受的盐的量足以导致8mg/天、16mg/天、24mg/天或32mg/天的活性代谢物的量。在某些实施方案中，例如，当活性代谢物是ctp-543时，所施用的化合物或其药学上可接受的盐的量足以导致相当于10.6mg/天的活性代谢物的磷酸盐的活性代谢物的量，例如以每日两次的剂量施用。在某些实施方案中，例如，当活性代谢物是ctp-543时，所施用的化合物或其药学上可接受的盐的量足以导致相当于21.1mg/天的活性代谢物的磷酸盐的活性代谢物的量，例如以每日两次剂量施用。124、在某些实施方案中，例如，当活性代谢物是ctp-543时，所施用的化合物或其药学上可接受的盐的量足以导致相当于31.6mg/天的活性代谢物的磷酸盐的活性代谢物的量，例如以每日两次的剂量施用。在某些实施方案中，例如，当活性代谢物是ctp-543时，所施用的化合物或其药学上可接受的盐的量足以导致相当于42.2mg/天的活性代谢物的磷酸盐的活性代谢物的量，例如以每日两次的剂量施用。125、在某些实施方案中，受试者是人。在一个实施方案中，受试者是6岁或以上的人。优选地，所施用的化合物或其药学上可接受的盐(如磷酸盐)以前述剂量中的任一剂量口服施用。优选地，所施用的化合物或其药学上可接受的盐以药物调配物的形式以前述剂量中的任一剂量口服施用，所述药物调配物可以是片剂。126、在一个实施方案中，化合物每天口服施用一次。在其他实施方案中，化合物每天口服施用两次。127、如本领域技术人员所认识到的，根据所治疗的疾病、疾病的严重程度、施用途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂使用、与其他治疗性治疗共同使用的可能性(如使用其他药剂)以及治疗医师的判断，有效剂量还可以变化。128、本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(如磷酸盐)的施用可以持续至治疗病症如脱发病症所必需的时间，例如，持续一周、两周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、一年、两年、五年、十年或更长时间。129、对脱发病症，如斑秃的治疗的功效可以以多种方式测量，其中一些是本领域已知的。例如，“脱发严重程度工具”，也称为salt，是由国家斑秃基金会工作委员会(nationalalopecia areata foundation working committee)开发的经验证的评价量表，以评价脱发的程度。参见例如lsen ea,hordinsky mk,price vh等人斑秃研究评价指南–第ii部分(alopecia areata investigational assessment guidelines–part ii.)《美国皮肤病学会杂志(j am acad dermatol)》2004:51:440–447(通过引用并入本文)。患者的salt评分通过测量头皮的4个区域中的每个区域中的脱发百分比并加总以获得复合评分来计算。salt评分降低反映了毛发再生长。例如，头皮上没有毛发的salt评分将会是100，而完全毛发再生长的salt评分将会是0。在某些实施方案中，如本文所述的治疗方法可以在治疗后提供至少10分的salt评分改善(例如，从治疗前的100的salt评分到治疗后的90的salt评分)。在另外的实施方案中，如本文所述的治疗方法可以提供至少20分、30分、40分、50分、60分、70分、80分、90分或100分的salt评分改善。在某些实施方案中，如本文所述的治疗方法可以在治疗后提供患者的salt评分相对于基线至少20％的改善，或患者的salt评分相对于基线至少30％的改善，或患者的salt评分相对于基线至少40％的改善，或患者的salt评分相对于基线至少50％的改善，或患者的salt评分相对于基线至少60％的改善，或患者的salt评分相对于基线至少70％的改善。130、在某些实施方案中，治疗持续至少4周、或至少8周、或至少12周、或至少16周、或至少20周、或至少24周、或至少28周、或至少32周、或至少36周、或至少40周、或至少44周、或至少48周或至少52周的时间段。131、组合疗法132、在某些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以与第二治疗剂组合施用。优选地，第二治疗剂是可用于治疗jak抑制应答性病症如脱发病症或自身免疫性病状的药剂，如jak1、jak2或jak3和/或stat1的抑制剂。此类抑制剂包含鲁索替尼、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)等。其他口服施用的第二治疗剂包括用于治疗斑秃的药剂，包含例如口服皮质类固醇。133、对于包含第二治疗剂的药物组合物，有效量的第二治疗剂是在仅使用所述药剂的单一疗法方案中通常使用的剂量的约20％与100％之间。优选地，有效量介于正常单一疗法剂量的约70％与100％之间。这些第二治疗剂的正常单一疗法剂量是本领域熟知的。参见例如wells等人编辑,《药物治疗手册(pharmacotherapy handbook)》,第2版,康涅狄格州斯坦福的阿普尔顿和朗格出版社(lange,stamford,conn.)(2000)；《pdr药典-2000年塔拉斯康袖珍药典(pdr pharmacopoeia,tarascon pocket pharmacopoeia 2000)》,精装本,加利福尼亚州洛玛连达的塔拉斯康出版公司(tarascon publishing,loma linda,calif.)(2000)；鲁索替尼和托法替尼的fda批准的标签信息；以及巴瑞替尼和非戈替尼的临床试验信息，所述文献中的每个文献通过引用整体并入本文。134、预期以上提及的一些第二治疗剂将与本发明的化合物协同作用。当发生这种情况时，将允许第二治疗剂和/或本文所述的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐的有效剂量相对于单一疗法中所需的剂量减少。这具有使第二治疗剂或本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的毒副作用最小化、功效协同改善、改善的施用或使用的容易性和/或降低的化合物制剂或调配物的总费用的优点。135、第二治疗剂的选择可以由已知可用于治疗脱发病症如斑秃的任何第二治疗剂进行。第二治疗剂的选择还取决于待治疗的特定疾病或病状。可以用于本发明的方法的第二治疗剂的实例是以上列出的用于组合组合物的第二治疗剂，所述组合组合物包含本文所述的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐以及第二治疗剂。另外的治疗剂包含用于治疗斑秃的药剂，包含例如局部米诺西尔(minoxidil)、注射的皮质类固醇和蒽啉乳膏或软膏。136、如本文所使用的，术语“共同施用”意指第二治疗剂可以与本文所述的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐一起施用，作为单一剂型的一部分(如本发明的组合物，所述组合物包含本发明的化合物和如上所述的第二治疗剂)，或作为单独的多种剂型。可替代地，另外的药剂可以在施用本文所述的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐之前、与其连续或之后施用。在此类组合疗法治疗中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗剂两者都通过常规方法施用。向受试者施用包含本文所述的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐和第二治疗剂的本发明的组合物并不排除在治疗过程期间的另一时间向所述受试者单独施用所述相同的治疗剂、任何其他第二治疗剂或本文所述的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐。137、这些第二治疗剂的有效量是本领域的技术人员熟知的，并且给药指南可见于本文引用的专利和公开的专利申请中，以及wells等人编辑,《药物治疗手册(pharmacotherapyhandbook)》,第2版,康涅狄格州斯坦福的阿普尔顿和朗格出版社(2000)；《pdr药典-2000年塔拉斯康袖珍药典》,精装本,加利福尼亚州洛玛连达的塔拉斯康出版公司(tarasconpublishing,loma linda,calif.)(2000)；以及其他医疗文本。然而，确定第二治疗剂的最佳有效量范围完全在技术人员的职权范围内。138、在本发明的一个实施方案中，其中向受试者施用第二治疗剂，本文所述的化合物中的任一者(例如，式(i)或(ii)的化合物，或其药学上可接受的盐)的有效量将小于其中未施用第二治疗剂的有效量。在另一个实施方案中，第二治疗剂的有效量将小于其中未施用本文所述的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐的其有效量。以此方式，可以将与高剂量的任一药剂相关的不希望的副作用减到最少。其他潜在优点(包括但不限于改进的给药方案和/或降低的药物成本)对于本领域技术人员将是显而易见的。139、在又一方面，本发明提供了本文所述的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐单独或与一种或多种上述第二治疗剂一起在制造作为单一组合物或作为单独的剂型用于治疗或预防以上示出的疾病、病症或症状的受试者中的药物的用途。本发明的另一方面是本文所述的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐用于治疗或预防本文描述的疾病、病症或症状的受试者中。140、本发明的另一方面是一种药物组合物，其包含式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂或稀释剂。药物组合物中存在的式(i)或式(ii)的化合物的量是足以提供在约4mg/天至约50mg/天的范围内，例如约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天或约50mg/天的活性代谢物的量。在某些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐的量足以导致约4mg/天、8mg/天、16mg/天、32mg/天或48mg/天的活性代谢物的量。在某些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐的量足以导致8mg/天、16mg/天、24mg/天或32mg/天的活性代谢物的量。在某些实施方案中，活性代谢物是鲁索替尼。在某些实施方案中，活性代谢物是ctp-543。141、本发明的另一方面是一种单位剂型，其包含式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂或稀释剂。单位剂型中存在的式(i)或式(ii)化合物的量是足以提供在约4mg/天至约50mg/天的范围内，例如约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天或约50mg/天的活性代谢物的量。在某些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐的量足以导致约4mg/天、8mg/天、16mg/天、32mg/天或48mg/天的活性代谢物的量。在某些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐的量足以导致8 mg/天、16 mg/天、24 mg/天或32 mg/天的活性代谢物的量。在某些实施方案中，活性代谢物是鲁索替尼。在某些实施方案中，活性代谢物是ctp-543。在某些实施方案中，单位剂型是片剂。142、本文描述的化合物的合成i.由式(i)表示的化合物的合成143、144、由结构式(i)表示的化合物或其药学上可接受的盐(如磷酸盐)的合成可以通过在公开为wo2020/163653的国际专利申请第pct/us2020/017093号中描述的方法容易地实现，所述国际专利申请的教导在适当的修改的情况下通过引用并入本文。145、此类合成程序通过合成方案举例说明，所述合成方案产生在wo2020/163653中分别指定为化合物(e-6)和(e-6')的化合物(i-1)和(i-1d)：146、(i-1或e-6)和(i-1d或e-6')。以下合成方案可以用于产生化合物(i-1)：147、方案1148、149、中间体e-4的合成可以替代地通过在公开为wo2022/006136的国际专利申请第pct/us2021/039653号中描述的方法来实现，所述国际专利申请的全部内容通过引用并入本文。150、方案1中的化合物16可以根据以下合成方案获得：151、方案2152、153、方案2(方案2')的修改产生化合物16的氘化类似物，其可以用于根据方案3产生化合物(i-1)的氘化类似物，如化合物(i-1d)。154、方案2'155、156、方案3157、158、wo2020/163653中描述的类似合成途径可以产生化合物(i-2)和(i-2d)：159、160、即，以下方案4可以用于产生化合物(i-2)。161、方案4162、163、164、在方案4中用化合物16'替换化合物16将导致最终产物是化合物(i-2d)。ii.式(ii)的化合物的合成165、166、由结构式(ii)表示的化合物或其药学上可接受的盐(如磷酸盐)的合成可以通过本领域普通技术人员已知的方法容易地实现，如通过下文方案5中所示的化合物(ii-1)的合成所例示的：167、方案5168、169、170、式(iv)的化合物的合成171、172、由结构式(iv)表示的化合物的合成可以由本领域技术人员容易地完成。特别地，适用于获得式(iv)的化合物的合成路线在公开cn107915738a中描述，其全部教导内容通过引用并入本文。173、此类方法可以利用对应的氘化和任选的其他含同位素试剂和/或中间体以合成本文描述的化合物，或援引本领域已知的用于将同位素原子引入化学结构的标准合成协议来实施。174、例如，可以使用方案6：175、方案6176、177、在方案6中：178、r12和r14各自独立地是c1-c6烷基、c6-c18芳基、(c6-c18)芳基-(c1-c3)烷基、5-18元杂芳基、c3-c6环烷基、5-7元杂环基；–o-(c1-c6)烷基；–n-(单或二)(c1-c6)烷基；或–o-(c6-c18)芳基，其中的每一者可以任选地被取代；179、r13和r16各自独立地是c1-c6烷基、c6-c18芳基、(c6-c18)芳基-(c1-c3)烷基、5-18元杂芳基、c3-c6环烷基或5-7元杂环基，其中的每一者可以任选地被取代；180、r11对于每次出现独立地是c1-c6烷基、c6-c18芳基、(c6-c18)芳基-(c1-c3)烷基，其中的每一者可以任选地被取代；181、r15是氮保护基团，如上文所定义并且在下文关于r10举例说明的；并且182、r10是任何氮保护基团，并且在某些实施方案中是可以在体内切割的基团。除了上述的保护基团之外，r10的允许值包括选自对苯甲酰氧基甲基(pom)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(sem)、苄基(bn)、对-甲氧基苄基(pmb)、3,4-二甲氧基苄基(dmpm)、2,4-二甲氧基苄基、苯磺酰基、甲苯磺酰基(ts)、叔-丁氧基羰基(boc)、甲氧基羰基(moc)、苄氧基羰基(cbz)、1-萘磺酸酯(1-napsyl)、4-硝基苯磺酰基(p-nosyl)和2,4,6-三甲基苯基磺酰基的保护基团。183、在方案6中，x是合适的离去基团，如卤化物(如cl、br或i)、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐等。本领域技术人员可以容易地确定可以使用的保护基团的类型。参见例如peterg.m.wuts,theodora w.greene,“有机合成中的格林保护基团(greene's protectivegroups in organic synthesis)”，第四版(2006),print isbn:9780471697541，所述文献的教导通过引用并入本文。在方案6中，x-r10的一些实例可以包括保护基团(例如，在位置r11和r15处)，以便被安装和/或在合成的剩余步骤中提供稳定性。在这些情况下，可以去除保护基团作为最终合成步骤，以提供活性前药(其中r11和/或r15将为h)。184、可替代地，可以通过使此类化合物与x-r10(根据需要具有或不具有保护基团)反应来直接由式(iii)的化合物制备式iv的化合物，如方案7中所示。185、方案7186、187、其中x在上文关于方案6定义。188、在又一替代方案中，式(iv)的化合物可以根据方案8实现：189、方案8190、191、式(x)的化合物的合成可以由普通技术人员通过参考例如美国专利第8,410,265号中公开的合成方案容易地实现，所述专利的相关教导通过引用并入本文。192、在式(x)中，基团r10可以是选自以下的保护基团：对苯甲酰氧基甲基(pom)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(sem)、苄基(bn)、对甲氧基苄基(pmb)、3,4-二甲氧基苄基(dmpm)、2,4-二甲氧基苄基、苯磺酰基、甲苯磺酰基(ts)、叔丁氧基羰基(boc)、甲氧基羰基(moc)、苄氧基羰基(cbz)、1-萘磺酸酯(1-napsyl)、4-硝基苯磺酰基(p-nosyl)和2,4,6-三甲基苯基磺酰基。氢化催化剂可以包含铑和根据式(xx)的手性膦配体(l)：193、194、其中r2a、r2b、r3a、r3b和r4中的每一者独立地选自氢、甲基、甲氧基和三氟甲基；并且r5是仲烷基、叔烷基或环烷基。195、根据方案9，式(x)的化合物可以使用化合物80由化合物40制备：196、方案9197、198、化合物40可以以类似于美国专利第9,249,149号和美国专利第8,410,265号中描述的那些方式的方式来制备。199、药物组合物200、本发明还提供了药物组合物，其包含有效量的本文所述的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载剂。载剂在与调配物的其他成分兼容的意义上是“可接受的”，并且在药学上可接受的载剂的情况下，在药物中以对其接受者无害的量使用。在某些实施方案中，药物组合物作为单位剂型提供。201、本发明提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂或稀释剂和本文所述的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐。202、在另一方面，本发明提供了一种式(i)、(ii)或(iv)中的任一者的化合物的药物组合物。203、在一个实施方案中，本发明提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。204、在一个实施方案中，本发明提供了一种式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。205、在一个实施方案中，本发明提供了一种式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物包含式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。206、可以在本发明的药物组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。207、如果需要，本发明的化合物在药物组合物中的溶解度和生物利用度可以通过本领域众所周知的方法增强。一种方法包含在调配物中使用脂质赋形剂。参见“口服脂质基调配物：增强水溶性差药物的生物利用度(药物与制药科学(oral lipid-based formulations:enhancing the bioavailability of poorly water-soluble drugs(drugs and thepharmaceutical sciences))”,david j.hauss编辑，英富曼医疗保健(informahealthcare),2007；和“脂质赋形剂在修饰口服和肠胃外药物递送中的作用：基本原则和生物学实例(role of lipid excipients in modifying oral and parenteral drugdelivery:basic principles and biological examples)”,kishor m.wasan编辑，威利学科间(wiley-interscience),2006。208、提高生物利用度的另一种已知方法是本发明的化合物的无定形形式的用途，所述本发明的化合物任选地与泊洛沙姆(poloxamer)，如lutroltm和pluronictm(巴斯夫集团(basf corporation))，或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物一起配制。参见美国专利7,014,866；以及美国专利公开20060094744和20060079502。209、本发明的药物组合物包含适合于口服施用的药物组合物。其他调配物可以方便地以单位剂型，例如片剂、缓释胶囊、颗粒以及以脂质体呈递，并且可以通过药学领域众所周知的任何方法制备。参见，例如《雷明顿：药学科学与实践(remington:the science andpractice of pharmacy)》,马里兰州巴尔的摩的利平科特·威廉姆斯和威尔金斯(lippincott williams&wilkins,baltimore,md)(第20版2000)。210、此类制备方法包含将待施用的分子与成分(如构成一种或多种辅助成分的载剂)缔合的步骤。通常，通过使活性成分与液体载剂、脂质体或精细分散的固体载剂或两者均匀且紧密地缔合并且随后如果需要的话使产品成形来制备组合物。211、在某些实施方案中，所述化合物口服施用。适合于口服施用的本发明的组合物可以离散单元，如胶囊、小袋或片剂，其各自含有预定量的活性成分；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油液体乳液；油包水液体乳液；包装在脂质体中；或以团注等呈递。软明胶胶囊可以用于含有此类悬浮液，其可有益地增加化合物吸收率。在具体实施方案中，化合物作为片剂口服施用。212、在口服使用的片剂的情况下，常用的载剂包含乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于呈胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包含乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要的话，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。在另一个实施方案中，所述组合物呈片剂形式。在某些实施方案中，片剂的示例性调配物公开于美国专利第8,754,224号，所述专利的教导内容通过引用并入本文。213、在特定实施方案中，片剂调配物包含有效量的本文所述的任何化合物(例如式(i)或式(ii)的化合物)或其药学上可接受的盐，其中有效量足以产生约4mg至约50mg的活性代谢物或等效量的其药学上可接受的盐(如磷酸盐)，以及以下非活性成分：胶体二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素和聚维酮。湿法制粒后压制提供了包含式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐的片剂。214、在另一个实施方案中，包含式(i)或式(ii)的化合物或其盐和药学上可接受的载剂的本发明的组合物进一步包含第二治疗剂。当与具有与鲁索替尼相同的作用机制的化合物一起施用时，第二治疗剂可以选自已知具有或展示有利性质的任何化合物或治疗剂。215、优选地，第二治疗剂是可用于治疗脱发病症或自身免疫性病状的药剂，包括jak1、jak2或jak3和/或stat1的抑制剂。此类抑制剂包含鲁索替尼、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)等。另外的治疗剂包括用于治疗脱发病症如斑秃的药剂，包括例如局部米诺西尔(minoxidil)、注射的皮质类固醇、口服皮质类固醇和蒽啉乳膏或软膏。216、在另一个实施方案中，本发明提供了式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及上述第二治疗剂中的任一者中的一种或多种的单独剂型，其中式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及第二治疗剂彼此缔合。如本文所使用的，术语“彼此缔合”意指单独剂型包装在一起或以其他方式彼此附接，使得容易显而易见的是，单独剂型旨在(在彼此小于24小时内，连续地或同时地)一起出售和施用。217、在本发明的药物组合物中，式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以有效量存在。如本文所用，由结构式(i)和(ii)限定的前药的“有效量”是足以在口服施用时产生其对应活性代谢物的治疗有效量的量。218、用于动物和人的剂量的相互关系(基于体表每平方米的毫克)描述于freireich等人,《癌症化疗报道(cancer chemother.rep)》,1966,50:219.身体表面积可以根据受试者的身高和体重大致确定。参见例如《科学用表(scientific tables)》,纽约阿兹利的嘉基制药公司(geigy pharmaceuticals,ardsley,n.y.),1970,537。当前第1页12当前第1页12