一种用于提高热消融疗效的LDHs的3D套环及应用

(一)本发明属于纳米药物合成及应用，特别涉及一种将层状双氢氧化物纳米颗粒与明胶通过3d打印技术构建一体化针尖3d套环，该套环体系可以与射频消融治疗联用、增强消融效果并在肿瘤位置诱导多联治疗，起到高效的肿瘤抑制效果。

背景技术：

0、(二)背景技术

1、作为介入治疗中最主要的治疗手段，射频消融(rfa)治疗可以通过加热组织导致细胞死亡，从而达到缩小体内肿瘤、结节或其他类别生长物的个体大小。因此，rfa被广泛用于疾病的治疗中，涵盖良性和恶性肿瘤、以及其他例如腿部慢性静脉功能不全、慢性疼痛等。基于rfa在治疗肝脏癌症中良好的结果，rfa也于2000年逐步被应用到肺癌的临床治疗当中，并展现出良好的治疗效果[1]。有研究发现，rfa治疗不宜外科切除手术的ⅰ期nsclc病人，可以取得较好的远期治疗效果，将5年生存率及中位生存期提高至42％和59个月[2]。虽然，微创介入肺肿瘤rfa治疗具备创伤小、治疗效果良好及恢复快等优势，但是该治疗方案也存在潜在的风险。例如，癌变组织成分的异质性(例如肿瘤组织密度、纤维化或钙化等差异)及血液流动，将引起rfa在肿瘤消融过程中电导率和热导率的变化，进而影响对癌组织的加热效果，最终造成不完全消融。因此，在rfa治疗后约有31–42％的患者出现局部进展，并伴有后期的肿瘤复发[3]。虽然rfa的重复使用可以一定程度抑制首次治疗后的局部进展，但该方式仅针对部分类别的肿瘤，并且有限物理消融无法很好控制后期复发[4]。由此可见，单一rfa治疗无法满足根除肺癌的治疗效果。

2、为了进一步提高rfa的治疗效果，临床常用治疗手段包括化疗、靶向及免疫治疗都被尝试应用到rfa潜在联合治疗方案的研究中[5-7]。有研究发现，rfa与顺铂(cddp)及紫杉醇(ptx)联合使用，可以有效抑制肿瘤、延长接种了vx2肺癌肿瘤兔子的中位生存时间至120天(rfa治疗组为30天)[5]。同时，临床实验也表明rfa具备可作为辅助治疗方案，提高全身化疗治疗肺转移癌症的效果(p<0.05)[6]。此外，靶向药物--安洛替尼(anlotinib)与rfa的联用，可以显著地抑制小鼠模型中肺癌肿瘤的生长[7]。虽然，rfa与化疗、靶向治疗的联合使用可以提高热消融针对肺癌的治疗效果，但化疗和靶向药物所带来的副作用将对病人的身心健康产生严重的影响[8]。

3、以射频消融(rfa)为主的新兴介入治疗，被大量应用到肺癌及肝癌的治疗当中，虽然rfa可以帮助癌症病人有效延长生存期，然而单一物理治疗无法有效避免术后的肿瘤复发。临床迫切需求一种具备高效肿瘤消除效果的辅助性介入治疗手段。然而，复杂的介入手术，将对病人及治疗产生不可忽视的副作用，进而影响治疗效果。

4、3d打印技术已逐渐进入到人们的生活当中，利用3d打印技术可以有效保障产品合成过程中的精度、组分和稳定性等理化性质，为精准打造复合精密配件提供了可能性。但是如何将3d打印技术应用于射频治疗尚待实验研究验证。

5、[1]t.hiraki,h.gobara,t.iguchi,h.fujiwara,y.matsui,s.kanazawa,radiofrequency ablation for early-stage nonsmall cell lung cancer,biomed resint,2014(2014)152087.

6、[2]m.lanuti,a.sharma,h.willers,s.r.digumarthy,d.j.mathisen,j.a.shepard,radiofrequency ablation for stage i non-small cell lung cancer:management of locoregional recurrence,ann thorac surg,93(2012)921-927；discussion 927-988.

7、[3]s.w.kwan,k.e.mortell,a.d.talenfeld,m.c.brunner,thermal ablationmatches sublobar resection outcomes in older patients with early-stage non-small cell lung cancer,j vasc interv radiol,25(2014)1-9e1.

8、[4]t.hiraki,h.mimura,h.gobara,y.sano,h.fujiwara,h.date,s.kanazawa,repeat radiofrequency ablation for local progression of lung tumors:does ithave a role in local tumor control,j journal of vascular interventionalradiology,19(2008)706-711.

9、[5]a.ueki,t.okuma,s.hamamoto,k.kageyama,k.murai,y.miki,combinationtherapy involving radiofrequency ablation and targeted chemotherapy withbevacizumab plus paclitaxel and cisplatin in a rabbit vx2 lung tumor model,bmc res notes,11(2018)251.

10、[6]t.c.chua,k.thornbury,a.saxena,w.liauw,d.glenn,j.zhao,d.l.morris,radiofrequency ablation as an adjunct to systemic chemotherapy for colorectalpulmonary metastases,cancer,116(2010)2106-2114.

11、[7]w.zhou,y.gao,y.tong,q.wu,y.zhou,y.li,anlotinib enhances theantitumor activity of radiofrequency ablation on lung squamous cellcarcinoma,pharmacol res,164(2021)105392.

12、[8]r.m.navari,m.aapro,antiemetic prophylaxis for chemotherapy-inducednausea and vomiting,new england journal of medicine,374(2016)1356-1367.

技术实现思路

0、(三)技术实现要素：

1、本发明目的是提供一种用于提高热消融疗效的ldhs的3d套环及应用，本发明将层状双氢氧化物纳米颗粒与高生物相容性的明胶进行融合，并利用3d打印的方式，制备成与rfa针针尖匹配的高温融化的包裹ldhs的3d套环，通过与rfa针联用，对rfa起到显著增敏、增温的效果，并诱导形成ldhs为基础的原位肿瘤治疗性疫苗，产生高效、持久的免疫治疗效果，解决肺癌介入治疗中效果有限、效应时长短及肿瘤易复发等难点问题，实现对肿瘤的全面抑制效果及治疗一体化。

2、本发明采用的技术方案是：

3、本发明提供一种用于提高热消融疗效的ldhs的3d套环，所述ldhs的3d环是将层状双氢氧化物纳米颗粒(ldhs)溶液与明胶水溶液混合后，倒入3d模具中，凝固形成中空且不闭合的3d套环；所述ldhs溶液为氯化镁、氯化铝、氢氧化钠和水制成的层状双氢氧化物纳米颗粒溶液。

4、优选的，所述ldhs溶液浓度为10-20mg/ml(优选13mg/ml)，所述明胶水溶液质量浓度为50-60％；所述明胶水溶液与ldhs溶液体积比为1:1-10，优选1:4。

5、优选的，所述ldhs的3d套环按如下方法制备：将质量浓度50-60％的明胶水溶液加热融化(优选在55℃加热成为液体状态)，然后与ldhs溶液混合，获得明胶-ldhs混合液；将明胶-ldhs混合液倒入3d模具(图2，3d模具使用“魔方科技”光敏树脂进行打印，形状为中空且不闭合套环)，4摄氏度放置16小时，待其变成固体以后，将其挤出，获得ldhs的3d套环；所述3d模具为中空且不闭合套环；所述3d模具使用“魔方科技”光敏树脂进行打印，更优选3d模具高5mm，外径2.4mm，内径0.9mm。本发明所述3d套环是根据热消融针的尺寸制作，所述3d套环能够与热消融针贴合为一体。

6、优选的，所述ldhs溶液按如下方法制备：将含0.2m氯化镁和0.1m氯化铝的水溶液加入0.15m氢氧化钠水溶液中，在室温、200rpm下搅拌10mins，离心(优选5000g离心5-10min)，沉淀用去离子水洗后(优选重复3次)，用去离子水重悬，加入水热合成反应釜中，于100℃反应10-20小时，反应产物即为ldhs溶液；所述氯化镁和氯化铝的水溶液与氢氧化钠水溶液体积比为1:1-10，优选1:4；所述氯化镁和氯化铝的水溶液与重悬用去离子水用量体积比为1:2-4，优选1:3。

7、本发明提供一种所述ldhs的3d套环在制备提高热消融疗效介质中的应用，所述应用的方法是将ldhs的3d套环与热消融针的针尖贴合为一体形成提高热消融疗效的介质，再进行热消融，进而提高热消融治疗肿瘤的效果。所述热消融包括射频消融、微波消融。

8、优选的，所述肿瘤包括肝癌、肺癌。

9、本发明所述ldhs的3d套环还能够与抗肿瘤药物联合使用，即将ldhs溶液、抗肿瘤药物和明胶水溶液混合后，倒入3d模具中，凝固形成不闭合套环状的3d套环。

10、与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：(1)本发明利用热不稳定水凝胶形成的3d打印模具，将ldhs与明胶混合后制成ldhs的3d套环。本发明采用独特的3d打印能够实现药物体积精准定量，所制备的ldhs的3d套环通过温度降解的热介导实现药物释放，同时一体化3d套环实现rfa及肿瘤疫苗联合治疗的目的。

11、(2)本发明ldhs的3d套环能够与热消融针贴合一体且对rfa起到增敏增效的作用，实现rfa治疗与原位递药的一体化功能；独特一体化套环设计，具备独立包装，产品化，实现随时应用的新辅助治疗。

12、(3)ldhs的3d套环与rfa、抗肿瘤药物协同作用，通过ldhs形成肿瘤原位治疗性疫苗，进而增强抗肿瘤作用，极大提高rfa、抗肿瘤药物的临床应用价值，具备极大的转化潜力。