一种抗菌促血管化自吸敷料及其制备方法和应用

本发明属于生物材料，具体涉及一种抗菌促血管化自吸敷料及其制备方法和应用。

背景技术：

1、目前糖尿病已影响了全球超过5亿人口，是影响全球人口健康的重要慢性疾病之一。糖尿病可导致皮肤慢性溃疡无法愈合，其主要原因是血管形成受损，而血管对于氧气、营养物质和生长因子的输送至关重要，这些都是伤口愈合所必需的物质。尤其是在伤口愈合早期阶段，没有足够的血管生成，高水平的葡萄糖会在伤口部位积聚，导致缺血和组织坏死。细菌感染也会对糖尿病创面愈合产生不利影响。糖尿病导致的皮肤溃疡更容易与外源性微生物接触，从而增加细菌感染的可能性。并且由于高血糖会降低免疫细胞对细菌的清除能力，因此创面容易受到细菌感染，同时伤口高血糖微环境提供足够的养分，更有利于细菌的滋生和繁殖。此外，相比于正常创面，糖尿病创面会产生更多的伤口渗出物，会导致创面愈合延迟，严重影响患者的生活质量和健康。

2、因此，研究一种同时具有促血管化和抗菌功能的自吸敷料具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种抗菌促血管化自吸敷料及其制备方法和应用，该敷料具有良好的抗菌和促血管化作用的同时，对组织液也具有较好的吸收作用。

2、在第一方面，本发明提供了一种抗菌促血管化自吸敷料，敷料包括依次排列的第一表层、夹层和第二表层；以质量百分比计，第一表层包含如下组分：聚合物组分20％-30％，ca10-xagx(po4)6-y(sio4)y(oh)2 1％-5％；夹层包含如下组分：聚合物组分50％-70％，ca10-xagx(po4)6-y(sio4)y(oh)2 5％-10％；第二表层包含如下组分：聚合物组分5％-10％，ca10-xagx(po4)6-y(sio4)y(oh)2 1％-5％；其中，聚合物组分为亲水性聚合物或疏水性聚合物中的至少一种；ca10-xagx(po4)6-y(sio4)y(oh)2中，0≤x≤1.2，0≤y≤0.6。

3、本发明中，在第一表层中，聚合物组分例如可以为20％、22％、24％、26％、28％、30％或该范围内的其他数值；ca10-xagx(po4)6-y(sio4)y(oh)2例如可以为1％、2％、3％、4％、5％或该范围内的其他数值；在夹层中，聚合物组分例如可以为50％、55％、60％、65％、70％或该范围内的其他数值；ca10-xagx(po4)6-y(sio4)y(oh)2例如可以为5％、6％、7％、8％、10％或该范围内的其他数值；在第二表层中，聚合物组分例如可以为6％、7％、8％、9％、10％或该范围内的其他数值；ca10-xagx(po4)6-y(sio4)y(oh)2例如可以为1％、2％、3％、4％、5％或该范围内的其他数值。进一步地，在所述ca10-xagx(po4)6-y(sio4)y(oh)2中，x例如可以为0、0.2、0.4、0.6、0.8、1、1.2或该范围内的其他数值，优选为0.6；y例如可以为0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6或该范围内的其他数值，优选为0.3。

4、在一些实施方中，在第一表层中，聚合物组分为疏水性聚合物；在夹层中，聚合物组分为亲水性聚合物和疏水性聚合物的混合物，并且在混合物中，亲水性聚合物的质量百分比为10％-20％，疏水性聚合物的质量百分比为40％-50％；在第二表层中，所述聚合物组分为疏水性聚合物。

5、在一些实施方案中，亲水性聚合物选自peg或pva中的至少一种；疏水性聚合物选自plga、plca、pcl、peo、pla、pu、pvp中的至少一种；并且，plga分子量为80000-300000da，例如可以为80000da、100000da、120000da、160000da、200000da、250000da、300000da或该范围内的其他数值，优选为120000da；peg分子量为2000-6000da，例如可以为2000da、3000da、4000da、5000da、6000da或该范围内的其他数值，优选为4000da。

6、本发明中，羟基磷灰石(hydroxyapatite，ha)是一种天然存在于骨组织中的磷酸钙陶瓷。ha的生物降解性、生物相容性和大分子相关性使其成为促进骨骼生长和帮助骨组织愈合的理想材料。ha优异的机械性能经常与其他生物材料结合用于伤口愈合。进一步地，本发明人研究发现，将银、硅掺杂对ha进行改性，能得到具有抗菌促血管化功效的材料。其中，银元素赋予ha抗菌性能，硅元素赋予ha促血管生成的能力。

7、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)是一种具有较好生物相容性和较好生物降解性的聚合物，并作为药用材料列入联合药典。通过改变其分子量以及乳酸和乙醇酸的比例，其体内降解时间可以从几周延长到几个月。作为一种膜材料，plga具有低成本、稳定性和优异的机械性能等优点。然而，plga的疏水性，导致将其应用于伤口敷料时，不能吸收伤口渗出的组织液。

8、进一步地，发明人研究发现，将掺杂银、硅的羟基磷灰石与plga、peg混合制备得到的敷料，在兼顾实现抗菌促血管化的功能的同时，还具有吸收多余渗出液的功能。并且将敷料布置为第一表层、夹层和第二表层的“三明治”结构，更利于发挥敷料的功效。具体地，第一表层组分包含ca10-xagx(po4)6-y(sio4)y(oh)2、plga，本层材料具有超疏水的性能，具有抗细胞粘附的性能，在使用过程中不会造成二次伤害；夹层组分包含ca10-xagx(po4)6-y(sio4)y(oh)2、plga及peg，本层材料为亲水层，具有一定吸附伤口渗出组织液的能力；第二表层组分包含ca10-xagx(po4)6-y(sio4)y(oh)2、plga，本层材料疏水性能使得材料能够防止外来细菌粘附。并且层与层之间形成了janus膜，可以吸收多余组织液且保持伤口较为干燥。此外，ca10-xagx(po4)6-y(sio4)y(oh)2可以为伤口提供额外的银元素、硅元素，银元素使得材料具有抗菌性能，硅元素能让伤口更快形成新的血管，这些都有利于伤口的愈合。

9、在第二方面，本发明提供了上述任一项所述的敷料的制备方法，包括如下步骤：

10、提供p源溶液和ca源溶液；p源溶液包括p溶液或p/si溶液，ca源溶液包括ca溶液或ca/ag溶液；

11、将ca源溶液加入到所述p源溶液中，搅拌均匀并过夜，得到混合液；将混合液进行改性反应处理，经离心、冷冻干燥，得到羟基磷灰石；

12、将羟基磷灰石与聚合物组分混合，然后加入到有机溶剂中，经搅拌过夜后，分别得到第一表层纺丝液、第二表层纺丝液以及夹层纺丝液；

13、将第一表层纺丝液、夹层纺丝液和第二表层纺丝液依次进行静电纺丝处理，得到抗菌促血管化自吸敷料。

14、在一些实施方案中，p源溶液的制备包括在常温下，将磷酸氢二氨或磷酸氢二氨与正硅酸四乙酯的混合物加入到去离子水中，调节第一ph至碱性后，进行搅拌处理，得到p溶液或p/si溶液；ca源溶液的制备包括将硝酸钙或硝酸钙与硝酸银的混合物加入到去离子水中，调节第二ph至碱性后，得到ca溶液或ca/ag溶液。

15、在一些实施方案中，p源溶液制备过程中，常温为10～30℃，例如可以为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃或该范围内的其他数值，优选为15～25℃；第一ph值为11，调节第一ph至碱性的调节剂为氨水，搅拌处理的时间为10～60min，例如可以为10min、20min、30min、40min、50min、60min或该范围内的其他数值，优选为30min；p溶液或p/si溶液的浓度为0.01～0.8mol/l，例如可以为0.01mol/l、0.2mol/l、0.4mol/l、0.6mol/l、0.8mol/l或该范围内的其他数值；ca源溶液的制备过程中，第二ph值为11，所述调节第二ph至碱性的调节剂为氨水，ca溶液的浓度或ca/ag溶液的浓度为0.01～1.336mol/l，例如可以为0.01mol/l、0.2mol/l、0.4mol/l、0.668mol/l、0.8mol/l、1mol/l、1.2mol/l或该范围内的其他数值。

16、在一些实施方案中，羟基磷灰石的制备过程中，改性反应处理包括：反应温度为180～200℃，例如可以为180℃、185℃、190℃、200℃或该范围内的其他数值；时间为8h；所述离心包括：离心3～4次，至上层清液的ph值至中性。

17、本发明中，冷冻干燥采用本领域常规的技术进行。

18、在一些实施方案中，第一表层纺丝液、第二表层纺丝液以及夹层纺丝液的制备过程中，有机溶剂为六氟异丙醇，第一表层包纺丝液和第二表层纺丝液中，羟基磷灰石的质量百分数为0.1～2％，例如可以为0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％或该范围内的其他数值，优选为1％；plga质量百分数为5～20％，例如可以为5％、10％、15％、20％或该范围内的其他数值，优选为10％；夹层纺丝液中，羟基磷灰石的质量百分数为0.1～2％，例如可以为0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％或该范围内的其他数值，优选为1％；plga质量百分数为5～10％，例如可以为5％、6％、7.5％、8％、10％或该范围内的其他数值，优选为7.5％；peg质量百分数为1～5％，例如可以为1％、2.5％、3％、4％、5％或该范围内的其他数值，优选为2.5％。

19、在一些实施方案中，敷料的制备过程中，静电纺丝处理包括：板间电压为4kv～40kv，例如可以为4kv、10kv、16kv、20kv、30kv、40kv或该范围内的其他数值，优选为16kv～20kv；推进器流速为0.5ml/h～40ml/h，例如可以为1ml/h、5ml/h、10ml/h、20ml/h、30ml/h、40ml/h或该范围内的其他数值，优选为1ml/h～5ml/h；接收距离为5～20cm，例如可以为5cm、10cm、15cm、20cm或该范围内的其他数值，优选为15cm；接收器转速为1000～2000r/min；例如可以为1000r/min、1200r/min、1400r/min、1600r/min、1800r/min、2000r/min或该范围内的其他数值，优选为1200r/min。

20、在第三方面，本发明提供上述任一项所述的敷料在制备皮肤修复材料中的应用。

21、本发明的有益效果是：区别于现有技术的情况，本发明通过将掺杂银、硅的羟基磷灰石与plga、peg混合制备得到依次布置为第一表层、夹层和第二表层的“三明治”结构的敷料，该敷料在兼顾实现抗菌促血管化的功能的同时，还具有吸收多余渗出液的功能。