一种沙咪珠利可溶性粉及其制备方法

本发明属于兽用药物，尤其是涉及一种沙咪珠利可溶性粉及其制备方法。

背景技术：

1、鸡球虫病是我国集约化养鸡场中最常见的疾病，每年给养鸡业造成巨大损失，而防治此病的发生，目前以药物防治为主要手段。

2、沙咪珠利是由中国农业科学院上海兽医研究所自主研发的一种新抗球虫药。经临床试验表明，其具有较高的抗球虫活性。而作为原料药的沙咪珠利，不能直接使用，需要制备成制剂，如制成沙咪珠利预混剂，临用须拌予鸡饲料中给鸡喂食，使用不便且不易控制使用剂量；预混剂给药由于容易造成拌料不均使药物浓度不均匀而影响临床效果。制成可溶性粉或溶液剂的饮水剂型，临用加入水中溶解后，通过饮水方式给鸡饮用，使用方便且用量易控制，是目前临床应用的主要剂型。因此目前临床上主要的给药方式主要以饮水为主。但饮水给药对药物有一定的水溶性要求，正如专利cn114404361.a、cn111658605.a、cn114886854.a和cn110292561.a都提到由于沙咪珠利的水溶性差，分别制备成沙咪珠利溶液和可溶性粉应用于临床。可溶性粉剂与溶液剂相比具有明显的优势，比如溶液剂中由于沙咪珠利难溶于水的特点，将其制备成溶液剂需要添加一些如乙醇、二甲基甲酰胺等非水溶剂，在生产过程中存在一定安全隐患，另外溶液剂的运输成本也较可溶性粉剂高。

3、目前，增溶技术有多种，如共溶剂技术、表面活性剂胶束技术、乳剂技术、ph调节和包合技术等等。已报道的研究和专利中，为提高沙咪珠利在水中的溶解度，制成的溶液剂或可溶性粉剂一般多采用本领域常见的添加大量的增溶剂、助溶剂和ph调节剂等来达到增溶的效果。

4、专利cn114886854.a公开了一种沙咪珠利可溶性粉剂及其制备方法，可以制备出高浓度沙咪珠利，但在该配方中采用了表面活性剂等多种成分增加沙咪珠利在水中的溶解度。由于大量表面活性剂的存在，使药物在加入水中产生大量的泡沫，影响临床使用效果。因此研发一种不含表面活性剂的沙咪珠利可溶性粉剂具有现实意义。

5、另一方面，在抗球虫病的临床实践使用过程中，还包括有集中给药(即：把群体全天给药的剂量，溶解到鸡群在2--4小时内饮完的水中)的高浓度药物的使用需求，该类药物制剂加至水中需要在较宽的浓度范围内均能保持稳定，以适应不同场景的临床使用需要，这对该类制剂的制备提出了更高的挑战。而含增溶剂、助溶剂和ph调节剂等成分的制剂在临床使用的稀释过程中，随着增溶剂、助溶剂的浓度的巨大变化以及ph值的变化，往往造成破乳，原料药析出，溶液混浊等问题，例如专利cn110292561.a中提供的沙咪珠利溶液剂在被水低比例稀释时有析出现象，不能满足临床集中给药，影响临床使用效果；专利cn114886854.a中制备的沙咪珠利可溶性粉，其水中的沙咪珠利最大饱和浓度为500ug/ml，正由于是过饱和溶液，在此浓度下的稳定性就存在问题。不能保证长时间放置不析出，也很难满足集中给药需求。

6、因此，本发明的沙咪珠利制剂目的是不仅需要解决增加沙咪珠利在水中溶解度问题，还要解决较大范围的水稀释过程中的稳定性问题。

7、环糊精包合技术是一项被广泛使用的增溶技术。这主要是由环糊精独特的化学结构决定的，环糊精是由糖苷键连接的d-吡喃葡萄糖单元组成的环状低聚糖。常见的有α、β、γ三种环糊精分别由6、7和8个d-吡喃葡萄糖单元组成。环糊精的立体结构是上窄下宽两端开口的环状中空圆筒，圆筒的上下外部是亲水性的表面，内部的非极性基团形成了一个具有一定尺寸的疏水空腔，这种独特的化学结构使环糊精内部疏水基团可以与具有适当大小和疏水性的药物通过氢键、范德华力等作用方式结合形成稳定的包合物，利用环糊精外部亲水基团与水分子结合提高疏水性药物的水溶性。

8、包合增溶是通过特定的相互作用实现的，与其他增溶剂如表面活性剂和共溶剂相比，一些常用的包合剂如羟丙基-β-环糊精毒性更小，由于形成的大多数复合物是1∶1的类型，因此，稀释复合物不会产生底物相对过饱和的溶液。也就是体系的稀释不易产生沉淀。((美)r.刘主编，刘荣主译，难溶性药物制剂技术，化学工业出版社，2022：128页第二段)。而其他调节剂增溶如表面活性剂增溶，由于体系稀释可能会破环胶束而导致沉淀产生；ph调节剂增溶也会由于稀释改变ph导致沉淀产生；共溶剂的增溶，一旦稀释，即使使用很少量的水，溶解度也通常会呈指数下降((美)r.刘 主编，刘荣 主译，难溶性药物制剂技术，化学工业出版社，2022：167页第三段)。

9、制备包合物的方法虽然简单，然而对不同的客体，没有一个通用的方法适合所有包结客体(曹新志等，环糊精包合物的制备方法.食品工业科技，2003，10：157-159)。目前的包合方法主要分为三大类：即在同相中的制备方法、液相水溶液中的制备方法和非均相(即固液混合)条件下的制备方法。固相中的制备力法，即将环糊精与药物在正常的湿度条件下加热或不加热下进行物理混合。一般适用于易升华物质的包合，若是非挥发性的物质，包结速度更慢，此法虽然操作简便，但包合效果比较低，加水容易使药物析出。因此工业生产一般都是在液相水溶液中进行包合；液相水溶液中的制备方法，即药物和环糊精在水中形成溶液状态(有时还需一定的有机溶剂参与)的制备方法，后续通过共沉淀、冷冻干燥和喷雾干燥等方式获得固体包合物。此法需要对温度、浓度等条件进行精细控制，操作比较繁琐；非均相的制备方法，即在药物和环糊精中加入少量的水形成半固体的糊状物，比糊状物加水量更少的，采用揉捏法制备，再通过一定的干燥方式获得包合物固体，此法主要为手工操作，限制了其实际应用。因此建立一种操作简便、适合沙咪珠利环糊精包合物的制备方法也显得非常有必要。

技术实现思路

1、本发明首先对环糊精替代表面活性剂的可行性进行了处方筛选，通过分子对接计算机模拟分别将α、β、γ三种环糊精与沙咪珠利进行分子对接，结果发现β-环糊精与沙咪珠利具有最小的结合能，因此初步筛选出β-环糊精是最适合包合沙咪珠利的包合材料，考虑到羟丙基-β-环糊精是β-环糊精的衍生物，具有更高的水溶性，作为优选的包合剂，在β-环糊精和羟丙基-β-环糊精对沙咪珠利进行包合以增加其水中溶解度的研究中发现：通过相溶解度测定结果表明β环糊精和羟丙基β环糊精对沙咪珠利具有一定的增溶作用，在一定的浓度范围内，β环糊精和羟丙基-β-环糊精分别与沙咪珠利在水中形成化学计量比为1∶1的复合物，但增溶效果有限，试验结果表明沙咪珠利在含β环糊精浓度为1mg/ml的水溶液中溶解度为52.8μg/ml，在含羟丙基-β-环糊精浓度为1mg/ml的水溶液中溶解度为76.4μg/ml。因此本发明考虑引入第三种成分进行对沙咪珠利提高增溶效果的研究。

2、试验中发现本领域常见的增溶剂、助溶剂并未明显提高沙咪珠利在β-环糊精或其衍生物中的增溶效果，如：引入十二烷基苯磺酸钠等表面活性剂以及水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇2000、泊洛沙姆188等成分并不能达到协同增溶的效果，需要筛选新的技术方案。

3、通过查阅文献发现在专利cn 101518052.a中，和沙咪珠利母核结构稍有类似的妥曲珠利(沙咪珠利母核是偏三嗪结构，妥曲珠利母核是均三嗪结构)采用了以环糊精或其衍生物的碱水溶液中包合的方式制备其包合物达到增溶目的，但此法并不完全适合沙咪珠利，同时试验表明单独的环糊精增溶效果有限；另外，受沙咪珠利化学结构中乙酰氨基碱性条件下易水解的限制，必须筛选出适合的ph调节剂。筛选结果发现，常见的酸或酸性盐增溶无效，弱碱盐可明显促进β环糊精及其衍生物对沙咪珠利的增溶效果，具有较好的协同作用，同时不影响体系中沙咪珠利的稳定性。

4、鉴于常规环糊精包合技术的相对复杂性，不利于工业化生产，通过不同工艺条件筛选发现，将沙咪珠利和β-环糊精或羟丙基-β-环糊精或β-环糊精和β环糊精衍生物混合物以及加入一定量带结晶水的弱碱盐简单物理搅拌混匀后采用直接加热至105-120℃，利用结晶水在加热的过程熔化汽化出少量的水蒸汽边包合边烘干的方式，即可成功获得沙咪珠利包合物可溶性粉，这种特别简单的工艺，非常适合工业化生产。通过对比试验发现，本法制备的沙咪珠利可溶性粉加水配成含沙咪珠利浓度高至500-2000μg/ml水溶液，室温放置2天稳定均不析出，也不产生降解产物。而常规的固相制备方法制备的该可溶性粉，配制同样浓度的沙咪珠利水溶液，配制时即有固体析出。本发明获得的沙咪珠利可溶性粉，可加水配制成远远高于沙咪珠利10μg/ml的全天给药的临床有效浓度的水溶液，完全可满足畜禽养殖场紧急治疗时的集中给药的需求。

5、本发明的主要目的就是提供一种沙咪珠利可溶性粉及其制备方法。新的沙咪珠利制剂配方简单，避免了表面活性剂的使用，安全性更高，不仅解决了增加沙咪珠利在水中溶解性问题，也保证了较大范围稀释过程中更高的稳定性。本法制备的沙咪珠利可溶性粉在配方简化的情形下，依然增溶效果明显，并可在较大范围的稀释过程中保持稳定不析出，无降解产物；特别是带结晶水的弱碱盐直接加热包合边烘干的这种特别简单的生产工艺，非常适合工业化生产。

6、本发明是这样实现的：

7、一种沙咪珠利可溶性粉，包含有质量百分数1-10％的沙咪珠利，质量百分数20-50％的包合剂，以及40-79％质量分数的弱碱盐，所述包合剂选自于β-环糊精、β-环糊精水溶性衍生物或β-环糊精与β-环糊精水溶性衍生物的混合物。所述弱碱盐优选为带结晶水的弱碱盐。

8、包合剂β-环糊精水溶性衍生物优选为羟丙基-β-环糊精。进一步，包合剂优选为β-环糊精与羟丙基-β-环糊精质量比1∶1的混合物。其中弱碱盐可以为乙酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钠中的一种或两种。

9、包合物的制备方法，包括以下步骤：沙咪珠利、包合剂、弱碱盐水合物混合均匀后，于105-120℃加热包合3-10小时，冷却至室温，粉碎过筛后获得沙咪珠利可溶性粉的包合物。