益生菌组合物在制备用于治疗肠道感染症状的药物中的用途的制作方法

本发明属于生物医药领域。具体地，本发明涉及一种益生菌组合物在制备用于治疗由大肠杆菌引起的肠道感染症状的药物中的用途。

背景技术：

1、肠道感染是婴幼儿常见的肠道疾病，儿童作为该疾病的高发人群，具有起病急、传播快的发病特点。我国5岁以下儿童的年发病率达到了每人2.1次，因此寻找更加合理有效的治疗方法是亟待解决的医疗问题。

2、引起小儿肠道感染的病原复杂多样，但其主要是由病毒和细菌感染所致，其中细菌性肠道感染，是我国急性传染病中发病数最多，流行面最广，影响群众生活最普遍的疾病。

3、目前治疗儿童肠道感染的常用方法有抗生素或使用益生菌辅助治疗等，但在治疗过程中这些方法都存在一定的限制。抗生素在传统的临床治疗中受到广泛应用，在治疗大肠埃希菌以及志贺氏菌时，常用的抗菌药物有头孢克肟、头孢曲松以及头孢噻肟等抗生素。然而，已有多项报道提示抗生素需要合理使用，尽量避免治疗过程中的滥用，这是由于一方面大肠埃希菌、志贺氏菌对许多传统抗生素有耐药性，敏感性不高；另一方面抗生素具有毒副作用，可以杀死体内有益的共生菌群，破坏微生态的平衡，削弱患儿的抗病能力，引起继发感染，使病程延长。

4、目前微生态制剂在儿童肠道感染治疗中被广泛使用，在微生态制剂对于肠道感染的研究中，病原多为轮状病毒，且目前的研究中所使用的益生菌剂量较高。如研究在感染大肠杆菌k99的新生犊牛饲粮中所使用的益生菌剂量为1.4×1010cfu/d。另外，很多研究结果显示益生菌治疗效果弱，起效慢，这些都限制了益生菌在肠道感染治疗中的应用。

5、因此，寻找一种药效强、安全且治疗成本低的儿童肠道细菌感染治疗药物是一个亟待解决公共卫生安全问题。

技术实现思路

1、针对以上问题，本发明的目的是提供一种益生菌组合物在制备用于治疗由大肠杆菌引起的肠道感染症状的药物中的用途。该益生菌组合物对于大肠杆菌所引起的肠道感染症状具有针对性预防和治疗作用，同时剂量低、疗效好，降低了治疗成本。

2、本发明的上述目的是通过提供以下技术方案实现的：

3、本发明提供了一种益生菌组合物在制备用于治疗由大肠杆菌引起的肠道感染症状的药物中的用途，其中，所述益生菌组合物包含双歧杆菌、乳杆菌、球菌和芽孢杆菌；

4、所述肠道感染症状选自粪便含水量增加、结直肠长度缩短、肠组织病变、细胞因子水平升高或粪便菌群紊乱中的一种或多种。

5、优选地，所述益生菌组合物仅包含双歧杆菌、乳杆菌、球菌和芽孢杆菌作为活性成分。

6、本发明的发明人出乎意料地发现，本发明提供的益生菌组合物对于治疗由大肠杆菌引起的肠道感染症状具有良好的针对性治疗作用，在较低剂量下就能够得到良好的疗效，降低了治疗成本。

7、优选地，所述益生菌组合物中，双歧杆菌、乳杆菌、球菌和芽孢杆菌的活菌数之比为1-100:1-100:1-100:1，优选为1-20:1-20:1-20:1。

8、优选地，所述药物包含的活菌总数不低于1×105cfu/g，优选为1×105至4×109cfu/g，更优选为1×106至6×106cfu/g。

9、优选地，所述药物包含的双歧杆菌的活菌数不低于1×105cfu/g，优选为1×106至1×109cfu/g。

10、优选地，所述药物包含的乳杆菌的活菌数不低于1×105cfu/g，优选为1×106至1×109cfu/g。

11、优选地，所述药物包含的球菌的活菌数不低于1×105cfu/g，优选为1×106至1×109cfu/g。

12、优选地，所述药物包含的芽孢杆菌的活菌数不低于1×104cfu/g，优选为1×105至1×108cfu/g。

13、优选地，所述双歧杆菌(bifidobacterium)选自青春双歧杆菌(bifidobacteriumadolescentis)、动物双歧杆菌(bifidobacterium animalis)、两歧双歧杆菌(bifidobacterium bifidum)、短双歧杆菌(bifidobacterium breve)、婴儿双歧杆菌(bifidobacterium infantis)或长双歧杆(bifidobacterium longum)中的一种或多种，优选为婴儿双歧杆菌。

14、优选地，所述乳杆菌(lactobacillus)选自嗜酸乳杆菌(lactobacillusacidophilus)、干酪乳杆菌(lactobacillus casei)、卷曲乳杆菌(lactobacilluscrispatus)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(保加利亚乳杆菌)(lactobacillus delbrueckiisubsp.bulgaricus(lactobacillus bulgaricus))、德氏乳杆菌乳亚种(lactobacillusdelbrueckii subsp.lactis)、发酵乳杆菌(lactobacillus fermentium)、格氏乳杆菌(lactobacillus gasseri)、瑞士乳杆菌(lactobacillus helveticus)、约氏乳杆菌(lactobacillus johnsonii)、副干酪乳杆菌(lactobacillus paracasei)、植物乳杆菌(lactobacillus plantarum)、罗伊氏乳杆菌(lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳杆菌(lactobacillus rhamnosus)、唾液乳杆菌(lactobacillus salivarius)、清酒乳杆菌(lactobacillus sakei)或弯曲乳杆菌(lactobacillus curvatus)中的一种或多种，优选为嗜酸乳杆菌。

15、优选地，所述球菌(enterococcus)选自粪肠球菌(enterococcus faecalis)；链球菌(streptococcus)，如嗜热链球菌(streptococcus thermophilus)；乳球菌(galactococcus)，如乳酸乳球菌乳酸亚种(lactococcus lactis subsp.lactis)、乳酸乳球菌乳脂亚种(lactococcus lactis subsp.cremoris)、乳酸乳球菌双乙酰亚种(lactococcus lactis subsp.diacetylactis)；明串球菌(leuconostoc)，如肠膜明串珠菌肠膜亚种(leuconostoc mesenteroides subsp.mesenteroides)；片球菌(pediococcus)，如乳酸片球菌(pediococcus acidilactici)、戊糖片球菌(pediococcus pentosaceus)；或葡萄球菌(staphylococcus)，如小牛葡萄球菌(staphylococcus vitulinus)、木糖葡萄球菌(staphylococcus xylosus)、肉葡萄球菌(staphylococcus carnosus)中的一种或多种，优选为粪肠球菌。

16、优选地，所述芽孢杆菌(bacillus)选自蜡样芽孢杆菌(bacillus cereus)和/或凝结芽孢杆菌(bacillus coagulans)，优选为蜡样芽孢杆菌。

17、进一步优选地，所述婴儿双歧杆菌为菌种保藏号为cgmcc no.0460.1的婴儿双歧杆菌。

18、进一步优选地，所述嗜酸乳杆菌为菌种保藏号为cgmcc no.0460.2的嗜酸乳杆菌。

19、进一步优选地，所述粪肠球菌为菌种保藏号为cgmcc no.0460.3的粪肠球菌。

20、进一步优选地，所述蜡样芽孢杆菌为菌种保藏号为cgmcc no.0460.4的蜡样芽孢杆菌。

21、优选地，所述药物还包含药学上可接受的辅料。

22、优选地，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、水分调节剂、酸味调节剂、助流剂或香精中的一种或多种。

23、优选地，所述填充剂选自海藻糖、乳糖或甘露醇中的一种或多种。

24、本发明的发明人发现，如果所述药学上可接受的辅料中包括甘露醇，甘露醇水分活度高，与婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌相容性稍差，因此，所述药学上可接受的辅料中需要添加水分调节剂，以降低水分，以提高甘露醇与婴儿双歧杆菌和嗜酸乳杆菌的相容性。

25、优选地，所述水分调节剂为可溶性淀粉。

26、优选地，所述可溶性淀粉选自玉米可溶性淀粉和/或马铃薯可溶性淀粉。

27、本发明的发明人发现，马铃薯可溶性淀粉在不同环境下的吸湿性低于玉米可溶性淀粉或其他来源可溶性淀粉，进而采用马铃薯可溶性淀粉制备的散剂制剂的稳定性更高。

28、优选地，所述酸味调节剂选自枸橼酸和/或枸橼酸钠。

29、优选地，所述助流剂为二氧化硅。

30、优选地，所述药物的目标群体为全年龄段的患者，优选为婴幼儿患者。

31、优选地，所述药物为片剂、散剂或胶囊剂，优选为散剂。

32、优选地，所述肠道感染为感染性腹泻。

33、本发明至少具有如下有益效果：

34、本发明提供的益生菌组合物对于治疗由大肠杆菌引起的肠道感染症状具有针对性治疗作用，同时剂量低，疗效好，降低了治疗成本。

35、本发明提供的益生菌组合物对于治疗由大肠杆菌引起的肠道感染症状避免了抗生素治疗导致的大肠杆菌对抗生素的耐药性增加、敏感性降低；同时还避免了抗生素的毒副作用，如杀死体内有益的共生菌群，破坏微生态的平衡，削弱患儿的抗病能力，引起二重感染，使病程延长等。

36、本发明提供的益生菌组合物对于由大肠杆菌引起的粪便含水量增加、结直肠长度缩短、肠组织病变、细胞因子水平升高或粪便菌群紊乱具有显著的治疗作用，其能够降低粪便含水量，降低细胞因子的表达，改善感染所引起的结直肠缩短以及肠组织病理变化，并且可以起到调节肠道微生物多样性，以低剂量即可达到治疗效果，有利于降低治疗成本，并且可以避免抗生素等药物治疗所引起的不良反应。