包含肉毒杆菌衍生肽的用于止痛的组合物的制作方法

本发明涉及包括肉毒杆菌衍生肽的止痛组合物。本发明要求基于2021年10月25日提交的韩国专利申请号10-2021-0143024和2022年5月25日提交的韩国专利申请号10-2022-0064311的优先权，并且上述申请的说明书和附图中公开的所有内容都并入本申请。

背景技术：

1、众所周知，疼痛在保护身体免受危险和恢复受损组织方面发挥着重要作用。然而，由病毒或细菌感染、外周神经周围的严重炎症反应或外周神经的直接损伤引起的病理性疼痛对人体有害，并对患者的生活质量产生重大影响。

2、纵观人类历史，镇痛药早已被开发出来并用于缓解或麻木疼痛，这些镇痛药通常口服给药。然而，口服给药往往会导致肝损伤和肾损伤等问题，而且由于它在进入血液之前必须通过消化系统吸收，因此需要时间才能发挥功效。

3、为了解决口服给药的这些问题，已经提出了胃肠外给药方法，如血管内注射或肌肉内注射，但这些方法不方便，成本高，并且很难在医院外进行。

4、因此，正在尝试通过局部给药，特别是透皮给药来给药。

5、同时，肉毒杆菌毒素是由肉毒梭状芽孢杆菌(clostridium botulinum)产生的一种神经毒素蛋白，据报道可抑制神经元的神经递质乙酰胆碱和儿茶酚胺的分泌。肉毒杆菌毒素有八种类型：a、b、c、d、e、f、g和h型，a和b型是商用的。

6、肉毒杆菌毒素是一种神经毒素蛋白，对人类的中位致死剂量在静脉注射或肌肉注射时为1.3ng/kg或更高而在吸入时为10ng/kg或更高，表明它是一种剧毒物质。然而，当调整到适当的量时，它可以用作治疗神经系统疾病、肌肉疾病、多汗症和方颌等的药物，并且它最常用于美容目的，如减少皱纹和小腿肌肉。

7、由于肉毒杆菌毒素是一种非常大的分子，分子量为150kda，具有组合的轻链和重链，难以穿透皮肤，因此只能通过注射使用。毒素持续3到6个月，因此毒素需要定期治疗。因此，许多研究正在进行，以寻找另一种能够为用户提供便利的有效递送方式，但成果仍然不足。

技术实现思路

1、[技术问题]

2、作为确认根据本发明的肉毒杆菌毒素重组蛋白(皮肤穿透性肉毒杆菌衍生成分肽)的止痛效果的结果，本发明人确认其对于头痛和慢性疼痛等疼痛的患者表现出优异的疼痛减轻效果，从而完成了本发明。

3、因此，本发明的目的是提供一种用于止痛的药物组合物，其包含肉毒杆菌毒素重组蛋白作为活性成分，其中在肉毒杆菌毒素重组蛋白中，由seq id no:1的氨基酸序列组成的细胞穿透性肽与肉毒杆菌毒素轻链的一端或两端融合。

4、本发明的另一个目的是提供一种用于止痛的准药物组合物，其包含肉毒杆菌毒素重组蛋白作为活性成分。

5、本发明的又一个目的是提供一种用于止痛的皮肤外用组合物，其包含肉毒杆菌毒素重组蛋白作为活性成分。

6、本发明的又一个目的是提供一种用于止痛的化妆品组合物，其包含肉毒杆菌毒素重组蛋白作为活性成分。

7、然而，本发明要解决的技术问题不限于上述问题，本发明所属领域的技术人员可以通过以下描述清楚地理解未提及的其他问题。

8、[技术方案]

9、本发明的一个方面提供了一种用于止痛的药物组合物，其包含肉毒杆菌毒素重组蛋白作为活性成分，其中在肉毒杆菌毒素重组蛋白中，由seq id no:1的氨基酸序列组成的细胞穿透性肽与肉毒杆菌毒素轻链的一端或两端融合。

10、本发明的另一个方面提供了一种用于止痛的准药物组合物，其包含肉毒杆菌毒素重组蛋白作为活性成分。

11、本发明的又一方面提供了一种用于止痛的皮肤外用组合物，其包含肉毒杆菌毒素重组蛋白作为活性成分。

12、本发明的又一方面提供了一种用于止痛的化妆品组合物，其包含肉毒杆菌毒素重组蛋白作为活性成分。

13、在本发明的一个实施方案中，肉毒杆菌毒素重组蛋白可以由选自由seq id no:31至seq id no:58组成的群组的一个或多个氨基酸序列组成。

14、在本发明的另一个实施方案中，肉毒杆菌毒素轻链可以由选自由seq id no:3至seq id no:9组成的群组的一个或多个氨基酸序列组成，但不限于此。

15、在本发明的又一个实施方案中，肉毒杆菌毒素轻链可以在一端进一步包括六组氨酸标签，但不限于此。

16、在本发明的又一个实施方案中，肉毒杆菌毒素轻链可以选自由肉毒杆菌毒素血清型a、b、c、d、e、f和g组成的群组，但不限于此。

17、在本发明的又一个实施方案中，细胞穿透性肽可以与肉毒杆菌毒素轻链的羧基末端、氨基末端或两者融合，但不限于此。

18、在本发明的又一个实施方案中，融合可以通过肽键或共价键实现，但不限于此。

19、在本发明的又一个实施方案中，肉毒杆菌毒素重组蛋白可以缓解肌肉紧张，但不限于此。

20、在本发明的又一个实施方案中，疼痛可选自由以下组成的群组：机械性疼痛、热性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、过敏性疼痛、体源性疼痛、神经性疼痛、心理性疼痛、热量诱导的疼痛、躯体性疼痛、伤害性感觉、过敏、风湿性疼痛、头痛、背部疼痛、骨盆疼痛、肌筋膜疼痛、血管疼痛、偏头痛、创伤相关疼痛、炎性疼痛、关节炎疼痛、糖尿病性疼痛、癌症衍生性疼痛、内脏疼痛、纤维肌痛、术后疼痛、幻肢痛、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、疼痛性糖尿病神经病变、疼痛性糖尿病周围神经病变、糖尿病多发性神经病、坐骨神经痛、神经根病、脊髓神经根病、肌痛和腰部疼痛，但不限于此。

21、在本发明的又一个实施方案中，用于止痛的组合物可以用于透皮给药，但不限于此。

22、此外，本发明提供了一种用于缓解疼痛的方法，其包括将包含肉毒杆菌毒素重组蛋白作为活性成分的组合物给药至有需要的受试者。

23、此外，本发明提供了包含肉毒杆菌毒素重组蛋白的组合物作为活性成分用于止痛的用途。

24、此外，本发明提供肉毒杆菌毒素重组蛋白用于制备镇痛药物的用途。

25、[有利效果]

26、根据本发明的肉毒杆菌毒素重组蛋白可以通过与细胞穿透性肽融合而经皮递送具有肌肉麻痹效果的肉毒杆菌毒轻链，通过方便且快速地将肉毒杆菌毒素轻链递送到疼痛区域而有效地缓解肌肉紧张和减少疼痛，因此它可以有效地用作预防、改善或治疗疼痛的物质。

技术特征：

1.一种包含肉毒杆菌毒素重组蛋白作为活性成分的用于止痛的药物组合物，

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述肉毒杆菌毒素重组蛋白由一个或多个氨基酸序列组成，所述氨基酸序列选自由seq id no:31至seq id no:58组成的群组。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述肉毒杆菌毒素轻链由一个或多个氨基酸序列组成，所述氨基酸序列选自由seq id no:3至seq id no:9组成的群组。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述肉毒杆菌毒素轻链在一端还包括六组氨酸标签。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述肉毒杆菌毒素轻链选自由肉毒杆菌毒素血清型a、b、c、d、e、f和g组成的群组。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述细胞穿透性肽与所述肉毒杆菌毒素轻链的羧基末端、氨基末端或两者融合。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述融合通过肽键或共价键实现。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述肉毒杆菌毒素重组蛋白缓解肌肉紧张。

9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述疼痛选自由以下组成的群组：机械性疼痛、热性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、过敏性疼痛、体源性疼痛、神经性疼痛、心理性疼痛、热量诱导的疼痛、躯体性疼痛、伤害性感觉、过敏、风湿性疼痛、头痛、背部疼痛、骨盆疼痛、肌筋膜疼痛、血管疼痛、偏头痛、创伤相关疼痛、炎性疼痛、关节炎疼痛、糖尿病性疼痛、癌症衍生性疼痛、内脏疼痛、纤维肌痛、术后疼痛、幻肢痛、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、疼痛性糖尿病神经病变、疼痛性糖尿病周围神经病变、糖尿病多发性神经病、坐骨神经痛、神经根病、脊髓神经根病、肌痛和腰部疼痛。

10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于透皮给药。

11.一种包含肉毒杆菌毒素重组蛋白作为活性成分的用于止痛的准药物组合物，

12.一种包含肉毒杆菌毒素重组蛋白作为活性成分的用于止痛的皮肤外用的组合物，

13.一种包含肉毒杆菌毒素重组蛋白作为活性成分的用于止痛的化妆品组合物，

14.一种缓解疼痛的方法，其包括将包含肉毒杆菌毒素重组蛋白作为活性成分的组合物给药至有需要的受试者，其中在所述肉毒杆菌毒素重组蛋白中，由seq id no:1的氨基酸序列组成的细胞穿透性肽与肉毒杆菌毒素轻链的一端或两端融合。

15.包含肉毒杆菌毒素重组蛋白作为活性成分的组合物用于止痛的用途，其中在所述肉毒杆菌毒素重建蛋白中，由seq id no:1的氨基酸序列组成的细胞穿透性肽与肉毒杆菌毒素轻链的一端或两端融合。

16.肉毒杆菌毒素重组蛋白用于制备止痛药物的用途，其中在所述肉毒杆菌毒素重组蛋白中，由seq id no:1的氨基酸序列组成的细胞穿透性肽与肉毒杆菌毒素轻链的一端或两端融合。

技术总结本发明涉及包括肉毒杆菌衍生肽的止痛组合物。包括根据本发明的肉毒杆菌毒素重组蛋白的组合物可以通过将具有肌肉麻痹效果的肉毒杆菌毒素轻链快速递送到疼痛区域而有效地缓解肌肉紧张和减轻疼痛，因此它可以有效地用作预防、改善或治疗疼痛的物质。技术研发人员：尹基永受保护的技术使用者：毕皮美有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/11