盐酸贝尼地平杂质、其制备方法及其应用与流程

本发明涉及有机合成，具体而言，涉及盐酸贝尼地平杂质、其制备方法及其应用。

背景技术：

1、盐酸贝尼地平(benidipinehydrochloride)化学名称为：(r,r)-(+/-)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸-甲基-(r)-1-苄基-3-哌啶基酯盐酸盐，其属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其同时具有l型、n型和t型三亚型钙通道阻滞作用，具有独特的药理作用：其阻断血管平滑肌l型通道，可扩张血管、降低血压并增加冠状动脉血流量；阻断n型钙通道避免反射性交感神经兴奋而引起心动过速度；阻断t型钙通道逆转高血压所致左心室肥厚；阻断肾小球出球小动脉t型钙通道，使肾小球内压显著下降，有效保护肾脏病减少外周水肿的发生，其是目前唯一对上述三种通道均有作用的钙离子拮抗剂，是一种理想的、安全有效的抗高血压和治疗肾实质性高血压、心绞痛等疾病药物。

2、众所周知，在物质的合成过程中会有很多杂质形成，且药品杂质含量是衡量药品质量的重要指标，杂质的含量影响了用药的安全性，成品药中杂质越多，可能出现的用药风险越大。因此，需要对盐酸贝尼地平的杂质进行分析研究，进一步研究合成杂质化合物的对照品，将对盐酸贝尼地平的生产、质量控制有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供盐酸贝尼地平杂质、其制备方法及其应用。本发明提供一种新的盐酸贝尼地平杂质，该杂质为盐酸贝尼地平的提供更优的质量控制。

2、本发明是这样实现的：

3、第一方面，本发明提供一种盐酸贝尼地平杂质，所述盐酸贝尼地平杂质为式i所示化合物或其盐：

4、

5、在可选的实施方式中，式i所示化合物的盐为式i所示化合物与酸形成的盐，其中，所述酸包括有机酸或无机酸；

6、优选地，所述有机酸包括甲酸、乙酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、琥珀酸和甲磺酸中的至少一种；

7、所述无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸、氢碘酸、高氯酸和氢溴酸中的至少一种；

8、优选地，式i所示化合物的盐为式i所示化合物的盐酸盐。

9、第二方面，本发明提供一种前述实施方式所述的盐酸贝尼地平杂质的制备方法，包括：对贝尼地平或其盐进行酯交换反应。

10、在可选的实施方式中，包括：将贝尼地平或其盐与乙酸乙酯、乙醇中的一种或多种进行酯交换反应；

11、优选地，包括：(1)将贝尼地平或其盐与有机溶剂a-水混合，并调节ph至10-14，而后分液形成有机层液体；

12、(2)将所述有机层液体、酸、乙酸乙酯和乙醇中的一种或多种混合进行反应，而后进行后处理即得；

13、步骤(1)和(2)的反应式如下：

14、

15、其中，所述x为0～2的整数；所述y为0～2整数。

16、在可选的实施方式中，所述步骤(1)中有机溶剂a-水中的有机溶剂a包括甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚，甲基叔丁基醚，四氯化碳、乙酸乙酯、正戊烷、正己烷和正庚烷中的至少一种；

17、和/或，所述步骤(1)中，调节ph采用的调节剂为碱性物质，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和氨水中的至少一种；

18、和/或，所述步骤(1)中，ph值为12-14；

19、和/或，所述步骤(2)中，所述酸包括甲酸、乙酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、琥珀酸和甲磺酸、高氯酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、硫酸和硝酸中的至少一种，优选为盐酸。

20、在可选的实施方式中，所述贝尼地平或其盐与有机溶剂a-水中的有机溶剂a的质量体积比为1:4-10；

21、和/或，所述贝尼地平或其盐与乙酸乙酯或乙醇或二者混合物的质量体积比为1:5-20；

22、和/或，步骤(2)中反应温度为40-60℃，优选为45-55℃，反应时间为4-10小时。

23、在可选的实施方式中，所述后处理包括如下步骤：

24、对步骤(2)的反应液进行液相分离纯化形成粗品，而后将所述粗品与有机溶剂b混合、抽滤和干燥；

25、优选的，所述有机溶剂b包括甲醇、乙醇、丙醇、正丙醇和丙酮中的至少一种；

26、优选的，所述粗品和所述有机溶剂b的质量体积比为1:2-8。

27、在可选的实施方式中，所述液相分离的条件为：

28、色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；

29、流动相：a相为ph＝2.5～3.5水溶液，b相为甲醇；

30、流速：25～35ml/min；

31、 时间(min) a％(ph＝2.5-3.5水溶液) b％(甲醇) 0～5 70～80→65～75 20～30→25～35 5～10 65～75→60～70 25～35→30～40 10～15 60～70→55～65 30～40→35～45 15～25 55～65→50～60 35～45→40～50 25～30 50～60→40～50 45％40～50→50～60

32、优选的，所述液相分离的条件为：

33、色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；

34、流动相：a相为ph＝3水溶液，b相为甲醇；

35、流速：30ml/min；

36、 时间(min) a％(ph＝3水溶液) b％(甲醇) 0～5 75→70 25→30 5～10 70→65 30→35 10～15 65→60 35→40 15～25 60→55 40→45 25～30 55→45 45→55

37、更优选的，所述水溶液为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中的一种或多种的水溶液。

38、第三方面，本发明提供一种盐酸贝尼地平原料药，盐酸贝尼地平原料药中式i所示化合物或其盐的含量不超过0.2％，优选不超过0.15％。

39、第四方面，本发明提供一种前述实施方式所述的盐酸贝尼地平杂质在盐酸贝尼地平药物或者原料药的质量研究中的应用；

40、优选地，所述应用包括将式i所示化合物或其盐作为对照品或者标准品使用。

41、本发明具有以下有益效果：本发明实施例提供一种的盐酸贝尼地平杂质及其制备方法，该制备方法制备得到的盐酸贝尼地平杂质的含量高于90％，更好地高于94％。该杂质在盐酸贝尼地平原料药或制剂产品中的含量不应超过0.2％，若该杂质或其盐在成品药中的含量过高，会导致药品质量不合格而无法上市销售，且该含有该杂质会影响盐酸贝尼地平的药效，因此，该可以作为盐酸贝尼地平中间体检测该杂质或其盐的标准品，有效进行质量控制，保证药品安全。