6-（1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）喹唑啉-4-胺类衍生物及其制备方法与应用与流程

本发明涉及医药，特别是制备6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺类抗阿尔茨海默病药物，具体是一种抑制dyrk1a以抗阿尔茨海默病化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1a(dyrk1a)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是dyrk亚家族，属于细胞周期蛋白依赖性、有丝分裂原活化、糖原合成酶和类cdc(cmgc)蛋白激酶家族。表达dyrk1a的基因位于人类21号染色体(hsa21)上，与体内各种重要生理过程的发展密切相关，包括调节中枢神经系统(cns)中微管相关蛋白tau和淀粉样蛋白β(aβ)的表达，调节胚胎发育过程中的神经发生和神经元分化，影响胰腺中与人类胰岛素产生β细胞相关的再生途径，促进dna损伤修复，并控制细胞周期等。因此，dyrk1a的异常表达或过度激活导致各种疾病的发生，如阿尔茨海默病(ad)、帕金森病(pd)、唐氏综合征(ds)、糖尿病、癌症。ad的发生与大脑中aβ淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结(nft)的积累有关。已经发现dyrk1a可以磷酸化tau蛋白中的至少11个丝氨酸/苏氨酸位点，导致tau自聚集和纤维化。此外，它可以磷酸化thr668残基处的淀粉样蛋白前体蛋白(app)，以加速β/γ分泌酶介导的app切割，从而产生有毒的aβ肽。dyrk1a调节磷酸化tau蛋白表达和阻碍tau病理进展的能力引起了人们对dyrk1a抑制剂的兴趣，将其作为一种有前途的ad治疗药物。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺类衍生物及其制备方法与应用。该类化合物是一种强效的dyrk1a抑制剂，可以作为新型抗阿尔茨海默病先导化合物。

2、本申请的技术方案如下：

3、根据本发明的第一方面，提供了一种6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺类衍生物或其药学上可接受的盐，选自：

4、

5、根据本发明的第二方面，提供了上述的化合物的制备方法。

6、其中，化合物1-30的制备方法包括如下步骤：

7、1)使通式i所示化合物4-氯-6-溴喹唑啉与胺类进行亲核取代反应，反应介质为异丙醇，反应条件为85℃加热回流，反应反应时间为6小时，得到通式ii所示化合物；

8、2)使通式ii所示化合物与3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶进行suzuki偶联反应，反应介质为二氧六环/水＝4:1，以(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯作为催化剂，以碳酸铯作为碱，反应条件为氮气保护下95℃加热，反应时间为12小时，得到通式iii所示化合物；

9、3)使通式iii所述化合物进行碱性水解反应，反应介质为4n氢氧化钠水溶液/甲醇/四氢呋喃＝2:1:1，反应条件为90℃加热回流，反应时间为2小时，分别得到权利要求1所述化合物1-30；

10、

11、式中，r基团为如权利要求1的化合物1-30的结构式所示基团。

12、其中，化合物31-33的制备方法包括如下步骤：

13、4)使通式iv所示化合物3-碘-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶与对甲苯磺酰氯进行上保护反应，反应介质为无水n,n-二甲基甲酰胺，以氢化钠作为碱，反应条件为0℃冰浴条件下缓慢加入对甲苯磺酰氯，后室温反应12小时，得到通式v所示化合物；

14、5)使通式i所示化合物4-氯-6-溴喹唑啉与胺类进行亲核取代反应，反应介质为异丙醇，反应条件为85℃加热回流，反应反应时间为6小时，得到通式ii所示化合物；

15、6)使通式ii所示化合物与4,4,4'，4'，5,5,5'，5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)进行miyarau反应，反应介质为无水二氧六环，以二(三苯基膦)二氯化钯作为催化剂，以醋酸钾作为碱，反应条件为氮气保护下100℃加热，反应时间为12小时，得到通式vi所示化合物；

16、7)使通式v所示化合物与通式vi所示化合物进行suzuki偶联反应，反应介质为二氧六环/水＝4:1，以(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯作为催化剂，以碳酸铯作为碱，反应条件为氮气保护下90℃加热，反应时间为6小时，得到通式vii所示化合物；

17、8)使通式vii所述化合物进行碱性水解反应，反应介质为甲醇/二氯甲烷＝1:1，反应条件为50℃加热回流，反应时间为2小时，分别得到权利要求1所述化合物31-33；

18、

19、式中，r基团为如权利要求1的化合物31-33的结构式所示基团。

20、进一步地，步骤1)和5)中的胺类包括(r)-3-哌啶甲酸乙酯、(s)-3-哌啶甲酸乙酯、4-哌啶甲酸甲酯、3-(甲基氨基)丙酸乙酯、3-氨基-2,2-二甲基丙酸乙酯、4-氨基四氢吡喃、4-氨甲基四氢吡喃、苯胺、对甲氧基苯胺、3-氟-4-甲氧基苯胺、3,4-二氟苯胺、2-氟-4-甲氧基苯胺、2,4-二氟苯胺、2,4-二氯苯胺、苯甲胺、2-氨甲基吡啶、4-甲氨基吡啶、r(+)-α-甲基苄胺、s(-)-α-甲基苄胺、(r)-1-(2-氟苯基)乙胺、(r)-1-(3-氟苯基)乙胺、(r)-1-(4-氟苯基)乙胺、(r)-1-(3-氯苯基)乙胺、dl-苯甘氨醇、d-苯甘氨醇、l-苯甘氨醇、2-苯乙胺、2-氨基-1-苯乙醇、(r)-2-氨基-1-苯乙醇或者(s)-2-氨基-1-苯乙醇。

21、根据本发明的第三方面，还提供了一种药物组合物，含有上述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。

22、进一步地，由上述化合物或其药学上可接受的盐添加一种或者多种药学上可接受的辅料制成的制剂，所述制剂的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒或注射剂。

23、根据本发明的第三方面，还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。

24、根据本发明的第四方面，还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备dyrk1a抑制剂中的应用。

25、有益效果：

26、所有的6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺类衍生物均具有较强的dyrk1a抑制活性，所有化合物的ic50值<10nm。其中化合物32(zjck-6-46)在低纳摩尔浓度水平下能够显著下调tau(p301l)293t细胞和sh-sy5y细胞模型中tau蛋白的磷酸化水平。此外，化合物32能够通过显著减少磷酸化tau蛋白的表达和发挥神经保护作用来改善冈田酸(oa)诱导的小鼠认知障碍。在制备抗阿尔茨海默病药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。本发明还提供了的制备上述衍生物的方法，合成步骤简便且易于操作。

技术特征：

1.一种6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自：

2.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，

3.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)和5)中的胺类包括(r)-3-哌啶甲酸乙酯、(s)-3-哌啶甲酸乙酯、4-哌啶甲酸甲酯、3-(甲基氨基)丙酸乙酯、3-氨基-2,2-二甲基丙酸乙酯、4-氨基四氢吡喃、4-氨甲基四氢吡喃、苯胺、对甲氧基苯胺、3-氟-4-甲氧基苯胺、3,4-二氟苯胺、2-氟-4-甲氧基苯胺、2,4-二氟苯胺、2,4-二氯苯胺、苯甲胺、2-氨甲基吡啶、4-甲氨基吡啶、r(+)-α-甲基苄胺、s(-)-α-甲基苄胺、(r)-1-(2-氟苯基)乙胺、(r)-1-(3-氟苯基)乙胺、(r)-1-(4-氟苯基)乙胺、(r)-1-(3-氯苯基)乙胺、dl-苯甘氨醇、d-苯甘氨醇、l-苯甘氨醇、2-苯乙胺、2-氨基-1-苯乙醇、(r)-2-氨基-1-苯乙醇或者(s)-2-氨基-1-苯乙醇。

4.一种药物组合物，含有权利要求1任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：由如权利要求1任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐添加一种或者多种药学上可接受的辅料制成的制剂，所述制剂的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒或注射剂。

6.如权利要求1任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。

7.如权利要求1任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备dyrk1a抑制剂中的应用。

技术总结本发明涉及医药技术领域，提供了一种6‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑基)喹唑啉‑4‑胺类衍生物及其制备方法与应用。6‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑基)喹唑啉‑4‑胺类衍生物均具有较强的DYRK1A抑制活性。其中化合物32(ZJCK‑6‑46)在低纳摩尔浓度水平下能够显著下调Tau(P301L)293T细胞和SH‑SY5Y细胞模型中tau蛋白的磷酸化水平。此外，化合物32能够通过显著减少磷酸化tau蛋白的表达和发挥神经保护作用来改善冈田酸(OA)诱导的小鼠认知障碍。在制备抗阿尔茨海默病药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。本发明还提供了的制备上述衍生物的方法，合成步骤简便且易于操作。技术研发人员：赵庆春,陈焕华,李新竹,许子华受保护的技术使用者：中国人民解放军北部战区总医院技术研发日：技术公布日：2024/6/18