吡啶羧酸衍生物的制备方法

专利名称：吡啶羧酸衍生物的制备方法文献中制备5，6-二烷基和5-烷基-6-芳基吡啶-2，3-二羧酸及其酯的方法是有限的，而且时常需要氧化2-位和3-位上的烷基或芳基取代基，以便制得二羧酸。最近有人披露，在铵盐存在下，用α-卤代-β-酮基酯和α，β-不饱和醛或酮类制备取代或二取代的吡啶-2，3-二羧酸酯和2-烷基烟酸酯的方法。不希望使用α-卤代-β-酮基酯类，因为这些物质价格高且不稳定。美国专利4，723，011披露，利用α-卤代-β-酮基酯(例如氯代二乙基单乙酸酯，即C1-DOX)和α，β-不饱和醛或酮(如2-乙基丙烯醛)在至少2摩尔当量铵盐存在下反应，制备取代和二取代的吡啶-2，3-二羧酸酯类，以便生产所需的化合物。美国专利4，816，588公开和请求保护一种利用氧化8-取代的喹啉制备吡啶-2，3-二羧酸的方法。欧洲专利申请274，379(1988年7月13日公开)披露两种制备吡啶-2，3-二羧酸化合物的方法。其中一个方法似乎和上述美国专利4，723，011中的相似，另一方法涉及α，β-不饱和醛或酮与各种氨基马来酸酯或氨基富马酸酯(如氨基马来酸二乙酯)的反应。在1989年1月18日公开的欧洲专利申请299，362中，也介绍了相同的反应。虽然上述方法都是可行的，但由于所说化合物在工业上的重要性，特别是作为制备除草性的2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸、酯和盐类的有用中间体使用，其制备方法上的改进具有巨大的潜在经济价值。现已发现，式(Ⅱ)的N-羟胺基衍生物可以与α，β-不饱和醛或酮反应，产生式(Ⅰ)的吡啶羧酸衍生物 其中，R3是氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基、烯基、苯基或取代的苯基;R4和R7各自为氢、C1-C6直链或支链烷基、烯基、苯基或取代的苯基;R3和R4一起可以是-(CH2)3-10-;R5和R6各自独立地是H、COZ或CN，条件是二者不同时为H;或者R5和R6共同是-CO-NR10-CO;Z是OR8或NR8R9;R8和R9各自独立地为H或烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)或芳基;或者R8和R9与氮原子共同形成脂族或芳族杂环结构;而且R10是H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)、芳基、羟基或C1-C6烷氧基。所说的“取代的苯基”是指在一或多位上被卤素(溴、氯、氟或碘)、C1-C7烷氧基、氰基、硝基或氨基取代的苯基。用于本发明的新方法中的所说N-羟胺基衍生物是式(Ⅱ)代表的物质 其中R5和R6如式(Ⅰ)中所述。所说的α，β-不饱和醛或酮是式(Ⅲ)代表的化合物 其中R3、R4和R7如式(Ⅰ)中所述。式(Ⅲ)的缩醛和缩酮衍生物以及与式(ⅠⅢ)相当的曼尼碱也可以用于本发明。本申请是1988年3月2日提交的申请号为163，252和1988年7月1日提交的申请号为214，549的相关申请。在酸催化剂和适当溶剂存在下，通过将其加热，使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，最好在回流温度下反应0.5-48小时。虽然优选温度是回流温度，但是可以采用室温至所说溶剂沸点之间的任何温度。PH值为3-4之间最好，但是也可以采用2-7之间的PH值。式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)醛或酮类之间的摩尔比要求不严，其值可以在大约1∶3-3∶1内变化，优选1∶1.3左右。必要时，可以在反应混合物中加入脱氢催化剂，以助于新生环的芳构化。使用脱氢催化剂时，采用本领域中常用的催化剂，其中包括金属铂、钯、钌、铱、镍、铁、铜、锑、钴和铑等及其化合物。脱氢金属或其化合物载负在适当载体上，例如氧化铝、炭、粘土、沸石、氧化铬和氧化锆等。优选的脱氢催化剂是披钯碳。前面已说过，采用酸催化剂。适用的酸催化剂包括无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸等)和有机酸(如乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、丙酸、丁酸或包括芳族羧酸的其它羧酸)，优选有机酸。也可以使用离子交换树脂(如Amberlyst 、Dowex 、NAFION )作为酸催化剂。当使用同时还起溶剂作用的酸(如乙酸)时，不需要再加入溶剂。适用于本发明方法的溶剂包括水、醇、氯代烃、烃、芳烃、醚、有机酸、酯和非质子传递溶剂(如乙腈)。优选溶剂是低级烷基醇(如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇)和芳烃(如苯和甲苯)。特别优选的溶剂是1-丁醇。因此，在4-、5-和6-位含取代基的吡啶羧酸衍生物可以方便地制备，例如在酸和最好还有溶剂存在下，把式(Ⅱ)的N-羧胺基衍生物和式(Ⅲ)的α，β-不饱和醛或酮混合，在室温至所说溶剂沸点之间温度下，最好在回流温度下，搅拌形成的反应混合物，直到反应基本完全为止，利用萃取、蒸发、蒸馏或柱色谱法等惯常的实验室方法分离所形成的4-取代的、4，5-二取代的、4，6-二取代的、5-取代的、6-取代的或者5，6-二取代的吡啶-2，3-二羧酸衍生物。本发明的另一实施方案包括使式(Ⅳ)或(ⅣA)的烯烃 (式中R5和R6定义如上)与式(Ⅲ)的α，β-不饱和醛或酮以及羟胺或其盐(如盐酸羟胺)，在7-9或高达12的PH值下，于提高的温度下反应1-48小时，然后使PH降低到2-7，最好降到3-4，用这种方法制备式(Ⅰ)的取代的或二取代的吡啶羧酸。本发明的一个优选方案包括使式(Ⅳ)或式(ⅣA)的烯烃(其中R5和R6定义如上)与羟胺或与羟胺盐同碱的混合物，在PH7-9和15-60℃温度下反应0.1-2小时，然后加入式(Ⅲ)的α，β-不饱和醛或酮及足量酸，使PH值达到2-7(优选3-4)，最好加入溶剂，再在室温至所说溶剂沸点之间温度下搅拌形成的混合物，直到反应基本完全为止，用以制备式(Ⅰ)的取代或二取代的吡啶二羧酸。然后，将反应混合物冷却到20-40℃室温下。减压浓缩产，物并且使用蒸馏、萃取、蒸发或柱色谱法等传统方法提纯。必要时，可以向反应混合物中加入脱氢催化剂。采用脱氢催化剂时，采用本领域中常用的催化剂，其中包括金属铂、钯、钌、铱、镍、铁、铜、锑、钴和铑等或其化合物。脱氢金属或其化合物载负在适当载体上，例如氧化铝、炭、粘土、沸石、氧化铬和氧化锆等。优选的脱氢催化剂是披钯碳。使用同时还起溶剂作用的酸(如乙酸)时，不需要再加入溶剂。适用于本发明方法的溶剂包括水、醇、氯代烃、烃、芳烃、醚、有机酸、酯和非质子传递溶剂(如乙腈)。优选的溶剂是甲醇、乙醇、丙醇和丁醇等低级烷基醇，以及苯和甲苯等芳烃。最优选的溶剂是1-丁醇。在另一个实施方案中，在4-、5-和6-位上含取代基的吡啶-2，3-二羧酸衍生物可以方便地制备如下在中性或弱碱性PH下，使式(Ⅳ)和(ⅣA)的马来酸酯或富马酸酯与羟胺或其盐反应，于PH为2-7加入式(Ⅲ)的α，β-不饱和醛或酮以及酸，最好还有溶剂，在室温至所说溶剂沸点之间温度下，最好在回流温度下，搅拌形成的反应混合物，直到反应基本上完全为止;然后利用传统的实验室方法，例如萃取、蒸发、柱色谱或蒸馏等方法，分离形成的4-取代的、4，5-二取代的、4，6-二取代的、5-取代的、6-取代的或5，6-二取代的吡啶-2，3-二羧酸衍生物。相对于每摩尔马来酸酯或富马酸酯来说，羟胺或其盐的用量在1-1.5摩尔左右，优选1-1.1摩尔左右。如使用羟胺盐，则需要加入碱(如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵)来释放出羟胺，每摩尔所说羟胺盐所需的碱量为1-2摩尔，优选1-1.2摩尔。式(Ⅳ)或(ⅣA)的烯烃与式(Ⅲ)的醛或酮间的摩尔比并不十分关键，可以在1∶3至3∶1左右范围内变化。优选的摩尔比为1∶1.3。马来酸酯(Ⅳ)和(ⅣA)与所说羟胺或其盐之间的反应必然生成式(Ⅱ)的N-羟胺基衍生物。实施例1N-羟基天冬氨酸二乙酯(DENHA)的制备在通氮气的三颈烧瓶中，向马来酸二乙酯(100.0克，0.56mol)中滴加羟胺游离碱(50%水溶液，45.0克，0.68mol)。反应温度通过冰浴保持在55℃以下。将混合物搅拌30分钟，然后向反应混合物中加入二氯甲烷(100ml)，并收集有机层。有机层经减压浓缩，得到粗品N-羟基天冬氨酸二乙酯(103克，产率98%)。此产物经核磁共振光谱(NMR)分析表明，纯度至少为95%。NMR(丙酮-d6)，δ1.20(m，6H)，2.59(dd，J6.8，16.1Hz，1H)，2.76(dd，J6.8，16.1Hz，1H)，3.89(t，J6.8，16.1Hz，1H)和(4.11(m，4H)实施例2由羟胺硫酸盐制备DENHA用20分钟将氢氧化钠水溶液(40%，12.9克，0.129mol)加到马来酸二乙酯(17.3克，0.1mol)和羟胺硫酸盐水溶液(25%，39.0克，0.059mol)组成的混合物中。加料期间，反应温度从28℃升至53℃。将反应混合物转入分液漏斗中，加入二氯甲烷(50ml)萃取此产品混合物水溶液，分出有机层后，浓缩得到DENHA(18.5克，产率90%)。实施例3由DENHA制备5-乙基吡啶-2，3-二甲酸(5-EPDC)二乙酯将DENHA(20.2克，0.1mol)溶解在苯(100ml)中，在氮气氛中搅拌。加入三氟乙酸(2.0克，0.018mol)和2-乙基丙烯醛(9.8克，0.11mol)，并且在72-75℃下搅拌反应混合物16小时。此反应混合物经减压浓缩，得到粗品5-EPDC二乙酯(27.92克)。此粗品经气-液色谱(GLC)分析证明此反应的转化率为91%(以马来酸二乙酯为基准)，而且产率为41%。实施例4由DENHA制备5-EPDC二乙酯将DENHA(20.2克，0.1mol)溶解在乙醇(38ml)中，并在氮气氛下搅拌。加入乙酸(5.1克，0.085mol)和2-乙基丙烯醛(10.05克，0.12mol)，此反应混合物在回流下搅拌6小时。然后减压浓缩，生成粗品5-EPDC二乙酯(25.6克)。经GLC分析证明反应的转化率为94%，产率为47%。实施例5无Pd/C的操作步骤向马来酸二乙酯(4.3克，0.024mol)的乙醇(15ml)溶液中加入羟胺游离碱(2.0g，0.031mol)，于氮气氛下搅拌此混合物30分钟。反应产物经NMR分析，DENHA含量为92%。加入三氟乙酸(1.0克，0.009mol)和十六烷(0.5g，0.0002mol)，把此反应混合物加热到70℃。加入2-乙基丙烯醛(2.7g，0.032mol)后，回流5小时。把此反应混合物冷却到室温并用GLC分析。分析表明此反应的转化率为92%(以马来酸二乙酯为基准)，生成5-EPDC二乙酯的选择性为52%(以十六烷作内标)。减压除去溶剂后，得8.2克粗品，产率48%。实施例6由羟胺游离碱、马来酸二乙酯和2-乙基丙烯醛在Pd/C存在下合成5-EPDC二乙酯在氮气氛下，向250ml三颈烧瓶中的马来酸二乙酯(17.1克，0.1mol)中滴加羟胺游离碱(50%水溶液，8.0克，0.118mol)。反应温度利用冰浴保持在55℃以下。混合物搅拌15分钟后进行NMR分析，证明马来酸二乙酯变成N-羟基天冬氨二乙酯(DENHA)的转化率为96%。向反应混合物中顺序加入乙醇(40.0克)、2-乙基丙烯醛(10克，0.12mol)、三氟乙酸(7.0克，0.06mol)和5%Pd/C(0.22克，0.1mmol)，然后在氮气流中回流6小时。反应混合物冷却到室温后，用小型硅藻土(Celite)柱过滤以除去Pd/C，减压浓缩，得到粗品(32克)。此粗品经蒸馏提纯，得到5-EPDC二乙酯。实施例7以乙酸作催化剂和溶剂的操作在25℃下，向马来酸二乙酯(17.8克，0.10mol)中加入羟胺游离碱(50%水溶液，68.03克，0.12mol)。混合物搅拌15分钟后，抽真空(0.25mmHg)15分钟以除去水。加入乙酸(11.87克，0.18mol)，将PH调到3.8左右。加入2-乙基丙烯醛(10.05克，0.12mol)，在105℃下搅拌反应混合物5小时。将反应混合物冷却到室温，并用NMR分析粗产物(46.5克)。分析证明反应以95%的转化率生成5-EPDC二乙酯，产率(根据外标准)为40%。实施例8由羧胺、马来酸二丁酯和2-乙基丙烯醛合成5-EPDC二丁酯于氮气氛下，向250ml三颈烧瓶内的马来酸二丁酯(25.0克，0.1mol)中滴加游离的羟胺碱(50%水溶液，8.0克，0.12mol)。反应温度通过冰浴保持在55℃以下。混合物搅拌30分钟后，用NMR分析，结果证明马来酸二丁酯变成N-羟基天冬氨酸二丁酯的转化率为96%。向此反应混合物中依次加入于醇(29.8克)、十六烷(0.98克)、2-乙基丙烯醛(10.0克，0.12mol)和三氟乙酸(2.0克，0.018mol)，然后在氮气下于90-95℃搅拌4.5小时。反应混合物冷却到室温后，用十六烷作外标准进行分析，结果证明反应的转化率(以马来酸二丁酯为基准)为82%，生成5-EPDC二丁酯的选择性为45%。减压除去溶剂后，得到粗产物(37.8克)，经真空蒸馏法提纯，得到5-EPDC二丁酯(14.0克，产率35%)。实施例9由羟胺硫酸盐制备5-EPDC二乙酯用15分钟向马来酸二乙酯(17.3克，0.100mol)和羟胺硫酸盐(25%水溶液，39.10克，0.060mol)组成的混合物中加入氢氧化钠(40%水溶液，13.0克，0.13mol)。在此期间内，反应温度从29℃升至45℃。在氮气氛下再将反应混合物搅拌30分钟后，加入1-丁醇(30.5克)。将混合物转到分液漏斗中，使液层分离，收集含DEHNA的有机层(55.14克)。经测定，此有机层PH为7.3。向该反应粗产物中加入乙酸(7.4克，0.123mol)，以便将PH调整到3.8。室温下，用15分钟向反应混合物中滴加乙基丙烯醛(9.84克，0.11mol)。将反应物缓缓温热到95-96℃，并于此温度下搅拌20小时，然后减压浓缩，得到5-EPDC二乙酯粗品(26.19克)。对粗品进行GLC分析，证明此反应在93%转化率下生成5-EPDC二乙酯，产率为51%。实施例10在甲苯中用羟胺硫酸盐制备5-EPDC二乙酯用35分钟向马来酸二乙酯(17.3克，0.100mol)和羟胺硫酸盐(25%水溶液，39.20克，0.060mol)组成的混合物中加入氢氧化钠(40%水溶液，13.0克，0.13mol)。在此期间内，反应温度从26℃升到55℃。在氮气氛下将此反应混合物再搅拌30分钟后，加入甲苯(36ml)。混合物转入分液漏斗中使之分层，收集含DEHNA的有机层(49.08克)。经测定，有机层PH为6.6。向反应粗产物中加入乙酸(6.4克，0.106mol)，以将PH降到3.0。室温下用15分钟向反应混合物中滴加乙基丙烯醛(9.88克，0.11mol)，形成的混合物PH为3.3。缓缓将反应混合物温热到79-80℃，于此温度下搅拌20小时，然后减压浓缩，得到5-EPDC二乙酯粗品(25.67克)。GLC分析证明此反应在94%转化率下生成5-EPDC二乙酯，产率约41%。实施例11不加酸催化剂的操作将游离的羟胺碱(50%水溶液，8.0克，0.12mol)滴加到马来酸二乙酯(17.4克，0.10mol)中。用冰浴将反应混合物温度保持在55℃以下。室温下搅拌此混合物(PH7.35)30分钟。向其中加入乙醇(35克)和2-乙基丙烯醛(9.8克，0.12mol)。经测量，此反应混合物PH为6.75，然后在氮气氛下将此反应混合物回流20小时。此混合物冷却到室温，并且减压浓缩，得到40.9克粗产物。GLC分析证明马来酸二乙酯加料的转化率为96%。产物中含2-氨基马来酸二乙酯(14.7%)、六氢-5-EPDC二乙酯(1.1%)、5-EPDC二乙酯(21.8%)和四氢-5-EPDC二乙酯(2.1%)。实施例12-40重复实施例5的操作步骤，同时改变溶剂、催化剂、温度、时间、PH和反应物摩尔数。下表中列出了全部操作参数和结果。转化率和产率是利用毛细管气相色谱法，用由标(正十六烷)或外标准法测得的。注在实施例15和24中，反应混合物在室温下搅拌3天;在实施例16和28中，反应混合物在室温下搅拌过夜;在实施例18中，用空气搅动反应混合物;在实施例25-27中，形成一些不溶性盐;在实施例40中，采用富马酸二乙酯。缩写的含义DEM马来酸二乙酯2-EtAcr2-乙基丙烯醛Rx反应EPDC5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯4H-EPDC四氢-5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯TFA三氟乙酸BQ苯醌P-TSA对甲苯磺酸DEAHC二乙胺盐酸盐实施例41-48除了使用下列天冬氨酸酯和醛或酮之外，重复实施例5的操作步骤 R6R5R3R4R7实施例41 甲基 丙基 H H 苯基实施例42 丙基 丙基 苯基 乙基 甲基实施例43 丁基 丁基 乙基 甲基 H实施例44 乙基 乙基 甲基 H H实施例45 乙基 乙基 H 甲基 H实施例46 乙基 乙基 H H 甲基实施例47 乙基乙基 -(CH2)3- H实施例48 乙基乙基 -(CH2)4- H权利要求1.一种制备式(Ⅰ)的吡啶羧酸衍生物[其中，R3是氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基、烯基、苯基或取代的苯基；R4和R7各为氢、C1-C6直链或支链烷基、烯基、苯基或取代的苯基；R3和R4一起可以是-(CH2)3-10-，而且R5和R6各自独立地是H、COZ或CN，条件是二者不同时为H；或者R5和R6共同是-CO-NR10-CO；Z是OR8或NR8R9；R8和R9各自独立地是氢、烷基或芳基；或者R8和R9与氮原子共同形成脂族或芳族杂环结构；以及R10是氢、烷基、芳基、羟基或C1-C6烷氧基]的方法，该方法包括在酸和溶剂存在下，在室温至溶剂沸点之间温度下，使式(Ⅱ)的N-羟胺基衍生物(其中R5和R6定义如上)与式(Ⅲ)的α，β-，不饱和醛或酮(其中R3、R4和R7定义如式(Ⅰ)中所述)反应，直到反应基本完成为止。2.按照权利要求1所述的方法，其中的溶剂是低级烷基醇。3.按照权利要求1所述的方法，其中的溶剂是1-丁醇。4.按照权利要求1所述的方法，其中的反应在PH2-7下进行。5.按照权利要求1所述的方法，其中的反应在PH3-4下进行。6.按照权利要求1所述的方法，其中的N-羟胺基衍生物是N-羟基天冬氨酸二乙酯。7.按照权利要求6所述的方法，其中的醛是2-乙基丙烯醛。8.按照权利要求1所述的方法，其中制备的是5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯。9.按照权利要求1所述的方法，其中制备的是5-甲基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯。10.按照权利要求1所述的方法，其中制备的是6-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯。11.按照权利要求1所述的方法，其中制备的是4-甲基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯。12.按照权利要求1所述的方法，其中制备的是6-甲基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯。13.按照权利要求1所述的方法，其中制备的是吡啶-2，3-二甲酸二乙酯。14.一种制备式(Ⅰ)的取代的和二取代的吡啶二羧酸酯〔其中，R3是氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基、烯基、苯基或取代的苯基;R4和R7各为氢、C1-C6直链或支链烷基、烯基、苯基或取代的苯基;R3和R4一起可以是-(CH2)3-10-;而且R5和R6各自独立地是H、COZ或CN，条件是二者不同时为H;或者R5和R6共同是-CO-NR10-CO;Z是OR8或NR8R9;R8和R9各自独立地是氢、烷基或芳基;或者R8和R9与氮原子共同形成脂族或芳族杂环结构;以及R10是氢、烷基、芳基、羟基或C1-C6烷氧基〕的方法，该方法包括使式(Ⅳ)或(ⅣA)的烯衍生物(其中R5和R6定义如上)与羟胺或羟胺盐反应，然后加入式(Ⅲ)的α，β-不饱和醛或酮[其中R3、R4、和R7如式(Ⅰ)中的定义]并且加入酸和溶剂，在室温至溶剂的沸点之间温度下加热，直到反应基本完全为止。15.按照权利要求14所述的方法，其中的溶剂是低级烷基醇。16.按照权利要求15所述的方法，其中的溶剂是1-丁醇。17.按照权利要求14所述的方法，其中的式(Ⅳ)化合物是马来酸二乙酯。18.按照权利要求14所述的方法，其中的式(ⅣA)化合物是富马酸二乙酯。19.按照权利要求14所述的方法，其中的式(Ⅲ)化合物是2-乙基丙烯醛。20.按照权利要求15所述的方法，其中的式(Ⅲ)化合物是2-乙基丙烯醛。21.权利要求14的方法，其中在PH7-9下，使式(Ⅳ)或(ⅣA)化合物与羟胺或其盐反应。22.权利要求20的方法，其中在马来酸酯或富马酸酯与羟胺或其盐反应，并且加酸使PH降到3-4之后，加入2-乙基丙烯醛。23.权利要求14的方法，其中式(Ⅰ)化合物是5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯。24.权利要求14的方法，其中式(Ⅰ)化合物是5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二甲酯。25.权利要求14的方法，其中式(Ⅰ)化合物是5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二丁酯。全文摘要本发明涉及制备吡啶羧酸酯衍生物的方法，该方法利用N-羟胺基衍生物(II)(R文档编号C07D213/84GK1049844SQ9010733公开日1991年3月13日 申请日期1990年8月30日 优先权日1989年8月31日发明者米切尔·P·鲍德曼, 瓦拉达·埃朗欧, 约翰·R·福里奇, 多纳尔·R·拉辛, 沃乐·H·米勒 申请人:赫希斯特人造丝公司