一种电或光化学驱动间位磺酰化吡啶的制备方法

本发明涉及有机合成，具体涉及一种电或光化学驱动间位磺酰化吡啶的制备方法。

背景技术：

1、吡啶是许多药物、农药及功能材料的重要核心单元，通过吡啶碳氢键(c-h)官能化策略是获取高附加值吡啶衍生物的简洁途径。由于吡啶环上固有的电荷分布，其邻位或对位易于进行亲核取代反应，间位则难以进行亲电取代反应以选择性官能化更具有挑战。

2、含磺酰基药物在临床治疗药物中占有相当比重，将磺酰基引入到小分子中是药物分子结构改造的重要策略之一。磺酰基可作为羰基、羧基、四氮唑及磷酸基的生物电子等排体而引入到小分子中，从而保持或增强生物活性；磺酰基具有独特的物理化学性质，可调节分子的溶解性和酸碱性；磺酰基能提供两个氢键受体，可以通过增加小分子和作用靶标的氢键相互作用而提高化合物的生物活性；磺酰基结构较稳定，可通过阻断易代谢位点而提高药物代谢稳定性、改善小分子的药代动力学性质。然而，适用于吡啶及吡啶类药物的位点选择性c-h磺酰化的策略极少，已报道的方法均是基于吡啶氮氧化物或其类似物的亲核磺化反应，但反应位点仅局限于邻位或对位，目前吡啶间位的磺酰化尚未见文献记载。所获得的间位磺酰化吡啶分子如下所示，其骨架结构既广泛存在于药物及农药分子，也可以作为关键平台分子进行多种转化。

3、

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明的目的在于提供一种电或光化学驱动间位磺酰化吡啶的制备方法。

2、本发明的技术内容如下：

3、本发明提供一种电或光化学驱动间位磺酰化吡啶的制备方法，包括以下步骤：

4、步骤1：将吡啶化合物、乙炔二甲酸二甲酯、丙酮酸甲酯进行混合反应得到反应物；

5、所述混合反应包括电解反应或光解反应；

6、所述电解反应包括两步法反应或一步法反应；

7、所述光解反应包括两步法反应；

8、所述电解反应里的两步法反应为将噁嗪-吡啶中间体以摩尔比为1:(1-5):1与亲核磺酰化试剂、电解质混合，在氮气条件下加入1-10ml体积比为3:(0-1)甲醇和环戊基甲基醚进行电解反应；

9、所述光解反应里的两步法反应为将噁嗪-吡啶中间体以摩尔比为1:(1-5):0.01与亲电磺酰化试剂、光敏剂混合，在氮气条件下加入1-10ml乙腈进行光解反应；

10、所述噁嗪-吡啶中间体的制备过程为将吡啶、乙炔二甲酸二甲酯、丙酮酸甲酯以摩尔配比为1:(1-5):(1-5)加入1-10ml的乙腈中，在室温下持续搅拌2-48h，减压旋蒸移除溶剂进行浓缩后得到浓缩液，将浓缩液通过柱层析纯化得到；

11、所述一步法反应为将吡啶、乙炔二甲酸二甲酯和丙酮酸甲酯加入1-10ml乙腈在室温下持续搅拌2-48h，随后在氮气条件下加入磺酰化试剂和电解质，及1-10ml甲醇进行电解反应；其中吡啶、乙炔二甲酸二甲酯、丙酮酸甲酯、磺酰化试剂和电解质的摩尔比为1:(1-5):(1-5)：(1-5):1；

12、所述电解反应的条件为在1-20ma恒流条件下电解0.5-10h；

13、所述光解反应的条件为蓝色发光二极管光照3-24h；

14、步骤2：随后减压蒸馏移除溶剂，加入1-10m盐酸水溶液，在空气中30-80℃下反应，用tlc监测反应原料消失，随后调节ph至弱碱性后进行萃取，干燥、过滤、浓缩，用柱层析纯化得到间位磺酰化吡啶。

15、所述间位磺酰化吡啶的反应通式为：

16、

17、通式中，电解(反应条件a)即为上述两步法或一步法反应的电解反应，光解(反应条件b)即为上述两步法反应的光解反应。

18、有益效果：本发明提供的电或光化学驱动吡啶间位磺酰化方法，选用稳定易得的亲核试剂rso2na或亲电试剂rso2cl作为磺酰化试剂，在可持续电流或光照条件下反应，无需导向基团和过渡金属介导，通过临时去芳构化策略实现吡啶的间位磺酰化反应；这一策略借助偶极环加成反应将缺电子吡啶转化为富电子的噁嗪-吡啶中间体，在电化学条件下与亲核亚磺酸钠试剂反应或光照条件下与亲电磺酰氯试剂反应，随后通过水解过程实现芳构化并最终得到间位磺酰基取代的吡啶，反应具有操作简便、易于放大生产、可进行多步转化或一步法反应直接转化；

19、本发明的转化方法包含分步反应和一步法反应，反应能耐受多种常见官能团，并用于吡啶药物分子的后期结构修饰，得到的产物收率高。

技术特征：

1.一种电或光化学驱动间位磺酰化吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种电或光化学驱动间位磺酰化吡啶的制备方法，其特征在于，所述间位磺酰化吡啶的反应通式为：

3.根据权利要求1所述的一种电或光化学驱动间位磺酰化吡啶的制备方法，其特征在于：所述噁嗪-吡啶中间体的制备过程为将吡啶、乙炔二甲酸二甲酯、丙酮酸甲酯以摩尔配比为1:(1-5):(1-5)加入1-10ml的乙腈中，在室温下持续搅拌2-48h，减压旋蒸移除溶剂进行浓缩后得到浓缩液，将浓缩液通过柱层析纯化得到。

4.根据权利要求1所述的一种电或光化学驱动间位磺酰化吡啶的制备方法，其特征在于，所述一步法反应为将吡啶、乙炔二甲酸二甲酯和丙酮酸甲酯加入1-10ml乙腈在室温下持续搅拌2-48h，随后在氮气条件下加入磺酰化试剂和电解质，及1-10ml甲醇进行电解反应；其中吡啶、乙炔二甲酸二甲酯、丙酮酸甲酯、磺酰化试剂和电解质的摩尔比为1:(1-5):(1-5)：(1-5):1。

5.根据权利要求1或4所述的一种电或光化学驱动间位磺酰化吡啶的制备方法，其特征在于，所述电解反应的条件为在1-20ma恒流条件下电解0.5-10h。

6.根据权利要求1所述的一种电或光化学驱动间位磺酰化吡啶的制备方法，其特征在于，所述光解反应的条件为蓝色发光二极管光照3-24h。

技术总结本发明公开了一种电或光化学驱动间位磺酰化吡啶的制备方法，通过借助偶极环加成反应将缺电子吡啶转化为富电子的方法先制备去芳构化的噁嗪‑吡啶中间体与磺酰化试剂(亲核亚磺酸钠或亲电磺酰氯)在电或光化学条件下反应得到间位磺酰化吡啶，也可采用一步法反应制得，反应具有操作简便、易于放大生产的优点。技术研发人员：曾中一,覃时,阳名铠,高辉,周志,易伟受保护的技术使用者：广州医科大学技术研发日：技术公布日：2024/6/18