盐型的GLP-1受体激动剂、其晶型和制备方法及其药物组合物和用途与流程

本申请涉及一种glp-1受体激动剂的盐、其晶型及制备方法，还涉及包含所述盐和晶型的药物组合物，以及所述盐、晶型和药物组合物用于治疗和/或预防glp-1受体介导的疾病或相关病症的用途。

背景技术：

1、糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足，或者靶细胞对胰岛素敏感性降低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，分为i型糖尿病和ii型糖尿病。其中，ii型糖尿病是成人发病型糖尿病，由于胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌缺陷引起的以慢性血糖升高为主要表现的内分泌疾病。ii型糖尿病患者占糖尿病患者90％以上。

2、胰岛素及glp-1受体激动剂是最有效的ii型糖尿病治疗药物之一。胰岛素制剂仍然是全球使用量最多的糖尿病用药，约有30-40％的2型糖尿病患者最终需要使用胰岛素。glp-1制剂主要有艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽等。但是，目前胰岛素制剂和glp-1制剂基本上都是多肽类药物及注射制剂，即便是口服索玛鲁肽，在用药上仍有诸多限制。因此，仍有必要进一步开发glp-1受体的小分子激动剂药物。

3、和ii型糖尿病相关的其他病症包括糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症(糖尿病性视网膜病变、与糖尿病相关的葡萄膜炎、糖尿病性白内障)、糖尿病足、糖尿病心血管并发症、糖尿病性脑血管病、糖尿病神经病变、肥胖症、高血压。

4、glp-1受体激动剂作为一种极具潜力的药物，目前市面多数是注射给药的形式。开发口服小分子glp-1受体激动剂，可以改善患者依从性，是glp-1受体激动剂的发展趋势。

技术实现思路

1、(s)-2-((4-(6-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(c33h35fn4o5)是一种小分子glp-1受体激动剂，在本申请的说明书和权利要求书中亦称作化合物i，具有以下结构：

2、

3、在一个方面，本发明提供化合物i的药学上可接受的盐，其中所述盐包括甲磺酸盐、葡甲胺盐和氨丁三醇盐。所述氨丁三醇盐优选是(s)-2-((4-(6-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸·氨丁三醇盐(c33h35fn4o5·c4h11no3)，其本申请的说明书和权利要求书中亦称作化合物z，具有以下结构：

4、

5、在另一方面，本发明提供本发明的化合物i的药学上可接受的盐，其为结晶形式。在一些优选的实施方案中，所述盐为结晶形式的甲磺酸盐，或结晶形式的葡甲胺盐(例如晶型a)，或结晶形式的化合物z。

6、在一些实施方案中，本发明提供所述结晶形式的化合物z，包括晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f、晶型g、晶型h、晶型ix、晶型j、晶型k、晶型l、晶型m、晶型n、晶型o、晶型p、晶型q、晶型r、晶型s、晶型t、晶型u、晶型v和晶型w，优选晶型a、晶型p、晶型c、晶型v和晶型w，更优选晶型a和晶型v，如下文所述。

7、在另一方面，本发明提供用于制备本发明的化合物i的药学上可接受的盐，特别是本发明的化合物z的方法，所述化合物z优选为结晶形式，更优选晶型a、晶型p、晶型c、晶型v和晶型w，甚至更优选晶型a和晶型v。

8、在另一方面，本发明药物组合物，其包含本发明的化合物i的药学上可接受的盐，特别是本发明的氨丁三醇盐，优选结晶形式的化合物z，更优选晶型a、晶型p、晶型c、晶型v或晶型w，甚至更优选晶型a和晶型v。

9、在另一方面，本发明提供本发明的化合物i的药学上可接受的盐，特别是本发明的氨丁三醇盐，优选结晶形式的化合物z，更优选晶型a、晶型p、晶型c、晶型v或晶型w，甚至更优选晶型a和晶型v，或者本发明的药物组合物，其是用于治疗和/或预防glp-1受体介导的疾病及相关病症。

10、在另一方面，本发明提供本发明的化合物i的药学上可接受的盐，特别是本发明的氨丁三醇盐，优选结晶形式的化合物z，更优选晶型a、晶型p、晶型c、晶型v或晶型w，甚至更优选晶型a和晶型v，或者本发明的药物组合物，在制备用于治疗和/或预防glp-1受体介导的疾病或相关病症的药物中的用途。

11、在另一方面，本发明提供治疗和/或预防glp-1受体介导的疾病或相关病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本发明的化合物i的药学上可接受的盐，特别是本发明的氨丁三醇盐，优选结晶形式的化合物z，更优选晶型a、晶型p、晶型c、晶型v或晶型w，甚至更优选晶型a和晶型v，或者本发明的药物组合物。

12、在一些实施方案中，所述glp-1受体介导的疾病或相关病症选自：糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病肾病、糖尿病神经疾病、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病、血脂异常症和高胰岛素血症。在一些实施方案中，所述糖尿病选自：1型糖尿病(t1d)和/或2型糖尿病(t2dm)、特发性t1d、早发性t2dm、潜伏性自身免疫性糖尿病、青少年非典型性糖尿病和妊娠糖尿病。

技术特征：

1.化合物i((s)-2-((4-(6-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸)的药学上可接受的盐，其中所述盐包括甲磺酸盐、葡甲胺盐和氨丁三醇盐，优选为化合物z((s)-2-((4-(6-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸·氨丁三醇盐)。

2.如权利要求1所述的化合物i的药学上可接受的盐，其为结晶形式，

3.如权利要求2所述的化合物i的药学上可接受的盐，其中所述盐为结晶形式的化合物z，并且其中所述结晶形式为晶型a，并且

4.如权利要求2所述的化合物i的药学上可接受的盐，其中所述盐为结晶形式的化合物z，并且其中所述结晶形式为晶型p，并且

5.如权利要求2所述的化合物i的药学上可接受的盐，其中所述盐为结晶形式的化合物z，并且其中所述结晶形式为晶型c，并且

6.如权利要求2所述的化合物i的药学上可接受的盐，其中所述盐为结晶形式的化合物z，并且其中所述结晶形式为晶型v，并且

7.如权利要求2所述的化合物i的药学上可接受的盐，其中所述盐为结晶形式的化合物z，

8.用于制备如权利要求1所述的化合物i的药学上可接受的盐的方法，其中：

9.药物组合物，其包含如权利要求1至7中任一项所述的化合物i的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，

10.如权利要求1至7中任一项所述的化合物i的药学上可接受的盐、或如权利要求9所述的药物组合物，其是用于治疗和/或预防glp-1受体介导的疾病及相关病症，

11.如权利要求1至5中任一项所述的化合物i的药学上可接受的盐、或如权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防glp-1受体介导的疾病或相关病症的药物中的用途，

12.治疗和/或预防glp-1受体介导的疾病或相关病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的如权利要求1至7中任一项所述的化合物i的药学上可接受的盐、或如权利要求9所述的药物组合物，

13.如权利要求10所述的化合物i的药学上可接受的盐或药物组合物、如权利要求11所述的用途、或者如权利要求12所述的方法，其中所述glp-1受体介导的疾病或相关病症选自：糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病肾病、糖尿病神经疾病、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病、血脂异常症和高胰岛素血症；

技术总结本发明提供盐型的GLP‑1受体激动剂、其晶型和制备方法及其药物组合物和用途。具体地，所述GLP‑1受体激动剂是(S)‑2‑((4‑(6‑((2‑氟‑4‑(氧杂环丁烷‑3‑基)苄基)氧基)吡啶‑2‑基)哌啶‑1‑基)甲基)‑1‑(氧杂环丁烷‑2‑基甲基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑6‑甲酸。技术研发人员：翟文强,谭芳,韩敏,潘豪,刘东舟受保护的技术使用者：杭州中美华东制药有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/18