一种福莫特罗的制备方法与流程

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种福莫特罗的制备方法。

背景技术：

1、福莫特罗(formoterol)化学名称为n-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺，是日本山之内制药公司开发，1986年首次上市。福莫特罗是一种长效的选择性肾上腺素β2－受体激动药，具有支气管扩张作用，还有抗过敏和抑制水肿的作用。用于治疗支气管哮喘、急慢性支气管炎、喘息型支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所引起的呼吸困难。

2、福莫特罗含有4种构型，其中仅(r,r)和(s,s)两种构型有效。研究已显示(r,r)异构体(i)的活性是(s,s)的100倍左右,且其半数致死量是(s,s)的一半.因此,有关i的合成已引起了人们的广泛兴趣。

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4、(r,r)-福莫特罗的合成大致可以分为三类：

5、a法：以4-苄氧基-3-硝基-α-溴代苯乙酮为起始原料，分两条路线合成福莫特罗：(1)经二苄基胺胺解、硼氢化钠还原、铁粉/盐酸还原得化合物3，化合物3经甲酸甲酰化、氢气还原得化合物4，再与对甲氧基苯丙酮缩合还原得化合物1；(2)如以化合物5胺解，经硼氢化钠、铁粉/盐酸还原得化合物6，化合物6经甲酰化、酸碱处理得化合物10，化合物10经氢解脱苄基得化合物1。此法路线较长且选择性差，硼氢化钠还原得到两个非对映异构体且不易分离，导致后续终产物始终为(r,r)和(s,s)混合物。

6、b法：以4-苄氧基-3-硝基苯基环氧乙烷为起始原料，经与胺加成、h2/pto2还原得化合物6，其后与a法路线(2)类似得化合物1。此法在胺与环氧开环步骤得到两个非对映异构体混合物，不易分离且后续步骤直到终产物无法得到单一构型产物，选择性差，不利于工业生产。

7、c法:以4-羟基-3-硝基苯甲醛为起始原料，经溴苄醚化、硫酸亚铁还原、甲酸甲酰化、与碘化三甲基锍反应得化合物9，化合物9经胺解得化合物8，化合物8经氢氟酸脱苄基得化合物1。此法路线较长，环氧胺解仍得到两个不易分离的非对映异构体混合物，导致终产物也为混合物：

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9、针对上述路线中选择性差，环氧胺解得到两个不易分离的非对映异构体混合物，导致终产物也为混合物产物构型，难分离的问题，急需一种选择性高，高收率的路线。

技术实现思路

1、针对上述路线中选择性差，产物构型混合难分离的问题，我们发明了一条高选择性，高收率的路线。我们通过sharpless不对称羟胺化与手性胺底物诱导双重控制，得到高选择性(r,r)单一构型产物，再氢解苄基得到(r,r)-福莫特罗。该路线简短，选择性高，收率高，利于工业化生产。

2、一种福莫特罗的制备方法，具体制备方法包括如下方案：化合物sm-1与化合物sm-2发生sharpless不对称羟胺化得化合物i-1；化合物i-1脱保护得到(r,r)-福莫特罗，其合成路线如下：

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4、优选的，在以下部分进一步详细的描述以上步骤：

5、化合物i-1的制备：

6、向反应瓶中加入化合物sm-3、碱和混合溶剂、低温下加入氧化剂、配体继续低温反应，加入化合物sm-2，室温反应至反应结束得化合物i-1。

7、优选地，所述混合溶剂选自乙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种和水的组合，其中特别优选乙醇和水的混合，所述混合溶剂中有机溶剂和水的体积比为1～3:1。

8、优选地，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾中的一种，其中特别优选氢氧化锂。

9、优选地，所述氧化剂选四氧化锇、锇酸钾、高锰酸钾中的一种。

10、优选地，所述配体选自氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚中、氢化奎尼丁(蒽醌-1,4-二基)二醚的一种。

11、优选地，所述化合物sm-3、碱、氧化剂、配体、化合物sm-2的投料摩尔比为1:1.0～1.5:0.01～0.08:0.01～0.08:1.0～1.5，特别优选1:1.05:0.04:0.04:1.0。

12、在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应结束后，过滤除去催化剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和食盐水、水洗，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用正己烷与乙酸乙酯重结晶，得白色固体化合物i-1。

13、化合物i的制备

14、氮气保护下，将化合物i-1、钯碳与无水甲醇加入反应装置中，室温反应。反应结束后，过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物浓缩物经硅胶柱色谱分离纯化得白色固体i。

15、本发明与现有技术相比取得如下效果

16、1、提供了一种高效制备(r,r)-福莫特罗的新方法，通过sharpless不对称羟胺化与手性胺底物诱导双重控制，解决了环氧胺解产生不易分离的非对映异构体的过程；

17、2、整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高。

技术特征：

1.一种(r,r)-福莫特罗的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述混合溶剂选自乙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种和水的组合，其中特别优选乙醇和水的混合，所述混合溶剂中有机溶剂和水的体积比为1～3:1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾中的一种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述氧化剂选四氧化锇、锇酸钾、高锰酸钾中的一种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述配体选自氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚中、氢化奎尼丁(蒽醌-1,4-二基)二醚的一种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物sm-3、碱、氧化剂、配体、化合物sm-2的投料摩尔比为1:1.0～1.5:0.01～0.08:0.01～0.08:1.0～1.5。

技术总结本发明属于医药化工领域，具体涉及一种福莫特罗的制备方法。本发明以N‑(2‑(苄氧基)‑5‑乙烯基苯基)甲酰胺为原料，于(R)‑1‑(4‑甲氧基苯基)丙‑2‑胺在催化剂作用下发生Sharpless不对称羟胺化和手性胺底物诱导双重控制，得到高纯度(R,R)单一构型产物，该产物进一步脱苄后得(R,R)单一构型的福莫特罗，所得终产品纯度高，该制备方法工艺稳定，适合大量的工业化生产。技术研发人员：张贵民,刘忠,时江华,郎健受保护的技术使用者：山东新时代药业有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/18