新型苯并环链烯烃羧酸及其制备方法

专利名称：新型苯并环链烯烃羧酸及其制备方法技术领域：本发明涉及新型(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸，即分子式Ⅰ的游离态或盐态化合物的制备方法，涉及上述化合物的使用方法，涉及含游离态或药用许可的盐态化合物Ⅰ的药剂的制备方法。 化合物Ⅰ可呈盐，特别是呈药用许可盐的状态存在。相应的盐是上述酸与碱形成的盐。合适的与碱形成的盐有，例如金属盐，诸如碱金属盐，例如钠或钾盐，或诸如碱土金属盐，例如钙、镁盐，或与氨形成的盐，或者与下述的有机胺形成的盐，诸如吗啉、硫代吗啉、哌啶，吡咯烷，或有时碳被羟基化的脂族胺，例如单、双或三-低(级)烷基胺，诸如甲基胺、乙基胺或二乙胺，单、双或三-羟基低烷基胺，诸如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺，三(羟甲基)甲胺或2-羟基-叔丁胺，N-(羟基低烷基)-N，N-二低烷基胺，诸如2-(二甲胺基)乙醇，或N-(多羟基低烷基)-N-低烷基胺，诸如D-葡糖胺，或与季铵碱形成的盐，诸如氢氧化四脂基铵，例如氢氧化四丁胺。也包括不适于药用而可用于对游离态或药用许可盐态的化合物Ⅰ分别进行分离和提纯的盐。外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸，即(R)-和(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的1∶1对映体混合物是已知的，並己在European Patent Application No.0132566中提出申请作为具有抑制前列腺素合成性能的镇疼和抗炎症药物的活性组分。新型游离态或药用许可盐态的(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸同样具有宝贵的药理学性能例如镇疼，抗炎症和抑制前列腺合成的活性，甚至于达到同已知的外消旋体不相上下的程度。另外，与已知的外消旋体相比，按照本发明提供的(S)-对映体具有出人意外的治疗效益。特别是(S)-对映体在脂肪组织中积聚较少。因而，老鼠身体中的14C-标记(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸和14C-标记外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的对照实验表明，根据各病例5mg/Kg日口服量的整个10天期间，将给与(S)一对映体与给与外消旋体对比，示踪性物质进入脂肪组织的浓度较低。尤其对长期给与活性组分时，(S)一对映体比起外消旋体来，有相当大的治疗效益。因此，以游离态或药用许可盐态存在的化合物Ⅰ可以用作镇疼、抗炎症和抑制前列腺素合成药剂的活性组分，这些药剂用来治疗炎症，诸如风湿性炎症，例如慢性关节炎。因此本发明涉及用游离态或药用许可盐态化合物Ⅰ制备适用的药物和治疗炎症，诸如风湿性炎症，例如慢性关节炎，所涉及的药物制备也包括该活性组分的商品制剂。在欧洲专利申请European Patent APPlication No.0132566中说，可用已知方法，例如用一种旋光性碱与外消旋酸生成盐，接着把所得的盐根据其溶解度差别分成非对映体，从而“借助合适试剂的作用”使“对映体游离”。这样，把外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸分离成对映体。但是关于所用的旋光性碱性质的更详细信息，在European Patent Application No.0132566中却是没有的。例如当用奎宁作旋光性碱而进行常规的分级结晶法时，只能得到中等收率的(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸(见对照实施例1)。即使增加结晶次数，所要的对映体的收率也未能提高(见对照实施例2)。现在已出人意外地发现，当外消旋4-(2-溴苯甲酰)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸在升温的情况下与至少等摩尔量的奎宁在醇溶剂中反应约6-约48小时，(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐，以结晶态作为直接反应产物，从反应混合物中析出。接着就用常规方式的酸处理法把(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸从上述盐中释出。这样反应非常彻底，得到(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸，其旋光纯度至少为85%，即85%～100%，诸如约90%～约99%，例如至少为92%，收率为理论产量的90%以上。因此本发明还涉及制备游离态或盐态化合物Ⅰ的新方法，其特征在于外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸在升温的情况下与至少等摩尔量的奎宁在醇溶剂中反应约6～约48小时，(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐，以结晶态作为直接反应产物，从反应混合物中析出，接着就用常规方式的酸处理法把(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸从其奎宁盐中释放出来，如果需要，再将释出的酸转化成盐。合适的醇溶剂特别是低级链烷醇，即C1-C7链烷醇，诸如C1-C4链烷醇，例如甲醇，乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，特别是乙醇。醇溶剂的用量要求并不严格。但至少要足够完全溶解该组分。例如约8～约50ml，最好约20～约30ml，这是溶解每克外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸所需醇溶剂的估计量。反应时间总计约6～约48小时，在大多数情况下以约12～约24小时为宜。反应温度要求並不严格，只要在至少明显高于室温的范围内。例如反应温度范围以在约50～约120℃，特别是在约60℃～约90℃之间，最好是所用醇溶剂的沸腾温度。奎宁的用量要求並不严格，只要在至少使用等摩尔量奎宁的范围内。例如1.0倍～约1.5倍，最好是约1.05倍～约1.3倍特别是约1.15倍～约1.25倍摩尔量的奎宁证明是合宜的。按照本发明的方法以结晶态沉淀作为直接反应产物从反应混合物中析出的(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐的分离操作是用通常的方式，例如过滤法、吸滤法或离心过滤法进行的。用酸处理由本发明得到的奎宁盐，使(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸释出的操作是用通常的方式，例如用无机酸，诸如氢卤酸，例如盐酸处理。在本方法中，至少使用等摩尔量，即至少一倍，例如约二倍～10倍，特别是约2倍～5倍，摩尔量的酸，且反应最好在两相系统中进行。这种两相系统是由水和一种与水不混溶或只部分混溶的有机溶剂组成的，诸如脂族醇，诸如C4-C7链烷醇，例如丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、或戊醇、己醇或庚醇，低级脂肪酸酯，诸如C2-C7链烷酸-C1-C4烷基酯，例如乙酸乙酯，芳族或芳脂族烃，例如苯或其烷基衍生物，诸如甲苯和二甲苯，卤化脂族烃，诸如卤代C1-C4链烷，例如二或三氯甲烷，或脂族醚，诸如二C1-C4烷基醚，例如叔丁基甲基醚。在按照本发明方法的一个优选的实施方案中，外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸溶液和1.0倍-约1.5倍摩尔量，即每公斤酸0.94～约1.41公斤的奎宁在约8倍～约50倍的用量(体积)，即每公斤酸约8～约50升的C1-C4链烷醇中共同加热约6～约48小时，温度从约60℃-约90℃，以结晶态沉淀作为直接反应产物从反应混合物中析出的(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐用通常的方式加以分离。接着用常规方式的酸处理由本方法得到的奎宁盐，把(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸释放出来。在按照本发明方法的一个特别优选的实施方案中，把外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸溶液和约1.05倍～约1.3倍摩尔量，即每公斤酸约0.99～约1.22公斤的奎宁在约20倍～约30倍的量(体积)，即每公斤酸约20～约30升的乙醇中共同加热达到乙醇的沸腾温度约12～24小时。以结晶态沉淀作为直接反应产物的(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐以通常方式从反应混合物中析出，接着用约2倍～约5倍摩尔量的盐酸(在由水和叔丁基甲基醚组成的两相系统中)来处理按本方法得到的奎宁盐，使(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸释放出来。按本方法得到的游离态(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸可按本身已知的方式转化成盐。例如使游离态酸在合适的溶剂或混合溶剂中与碱反应，诸如碱金属氢氧化物、金属碳酸盐或碳酸氢盐、氨或上述的其它成盐的碱，或与合适的离子交换剂反应，转化成盐。化合物Ⅰ可呈游离态或盐态，这取决于生产过程和反应条件。由于化合物Ⅰ两态之间的密切关系，游离态化合物Ⅰ或其上述和下述的盐同样地理解为一般含义，且在有关场合恰当地理解为适用的盐和游离化合物Ⅰ。化合物Ⅰ，包括其盐，也可制成水合物和/或包含如用于结晶的其它溶剂的形式。本发明也涉及本方法各步作为中间体得到的化合物用作原材料的那些实施方案，並完成未实现的工序。本发明又涉及制造化合物Ⅰ的新型中间体的制备方法，並涉及这些中间体的应用。化合物Ⅰ及其药用许可的盐，最好以药用许可配方的形式使用，在动物和人体的预防和/或治疗法中使用，特别用作镇疼、抗炎症和抑制前列腺素合成的药物制品。本发明因而又涉及一种含游离态或药用许可的盐态化合物Ⅰ作活性组分的药物制品的制备方法。这些药剂有，用于热血动物肠内的，诸如口服还有直肠用的，或用于非经胃肠道的药剂。这类制剂或者只含药理活性组分本身，或者还有通常的药物添加剂。药剂含有例如约0.1%～100%，最好是约1%～50%的活性组分。肠内或非经肠内吸入的药剂有，例如以剂量单位的形式，诸如糖衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂，还有安瓿剂。这些药剂可按本身已知的方法制备，例如用常规的混合、成粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥等方法制备。因此，适于口服的药剂由活性组分与固体载体混合制成，如果恰当，就把所得的混合物成粒，如有必要，在加进合适的添加剂后，再把混合物或颗粒加工成片剂或糖衣片芯。合适的载体特别是填充剂，诸如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，还有粘合剂，诸如淀粉糊，例如用玉米淀粉、麦淀粉、米淀粉或马铃薯淀粉，明胶、黄蓍胶，甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，如有必要还有崩解剂，诸如上述的淀粉，还有羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，诸如藻酸钠。添加剂主要是滑移剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉，硬脂酸或其盐，诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。糖衣片芯外面则提供有合适的能耐胃液的涂层。尤其是系用浓糖液(其中可含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，溶于合适的有机溶剂或混合溶剂中的虫胶)作涂层，也可用合适的纤维素制剂溶液供制备耐胃液的涂层，诸如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。染料或颜料可加到片剂或糖涂层中，以用来例如识别或指出各种剂量的活性组分。另外的口服药剂有干填充明胶胶囊还有由明胶和增塑剂、诸如甘油或山梨糖醇制成的软封胶囊。干填充胶囊可含粒状活性组分，例如与填充剂的混合物，诸如乳糖，粘合剂，诸如淀粉，和/或润滑剂，诸如滑石粉或硬脂酸镁。如果恰当，再加上稳定剂。软胶囊中的活性组分最好溶解或悬浮在合适的液体中，诸如脂油，石蜡油或液体聚乙二醇，也可向液体中添加稳定剂。合适的直肠用药剂有，例如栓剂，它由活性组分与栓剂原料混合制成。合适的栓剂原料实例有天然或合成甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇和高级链烷醇。还可采用明胶直肠胶囊，它是由活性组分与基体原料混合制成。合适的基体原料有，例如液体甘油三酯、聚乙二醇和石蜡烃。合适的非经胃肠道吸入的形式最好是水溶态活性组分的水溶液，例如水溶性盐，还可以是活性组分的悬浮液，诸如油性注射悬浮液，其中使用合适的冷冻干燥溶剂或载液，诸如脂油，例如芝麻油或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三乙酯，或水性注射悬浮液，其中含有增粘剂，例如羧甲基纤维素钠、甘露糖醇和/或糊精，如果恰当，还有稳定剂。活性组分的剂量取决于各种因素，诸如服药方式，热血动物的品种，年龄和/或个体状态。在正常情况下，体重75kg的患者的口服近似日剂量估计是约10mg-约250mg。下列实施例具体说明上述的本发明。但是这些实施例无论如何也不是用来限制本发明范围的。温度是指摄氏度。典型实施方案a)将3.47g(10mmol)外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸溶于40ml无水乙醇中。混合物加热到70°，接着加入3.89g(12mmol)奎宁的40ml无水乙醇溶液。混合物温度降至58°，反应混合物在搅拌的情况下加热回流(内部温度77°)，约30分钟后，器壁开始有晶体沉积。混合物在搅拌的情况下再加热回流20.5小时，使之冷却到室温，然后吸滤，滤渣每次用5ml无水乙醇洗涤两次，接着烘干至恒重。这样得到6.31g(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐〔收率理论产量的94.1%;(S)∶(R)比≥96∶4(高压液相色谱HPLC分析)〕。b)将按a)工序得到的(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐在200ml叔丁基甲基醚的悬浮液〔其中含61.5g(91.7mmol)奎宁盐〕在0°搅拌的情况下用100ml 2N-盐酸处理，分出有机相，用20ml叔丁基甲基醚提取水相，将得到的两个有机相合并，水洗至呈中性，用硫酸钠干燥接着减压蒸发至干。残余物含有35.2g高粘度黄色油状产物，其中仍含一些溶剂。然后从己烷中结晶出来。这样得到31.4g(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸〔熔点104-105°;〔α〕D20-24.8°(1%CHCl3液);(S)∶(R)比≥96∶4(HPLC分析)〕，两步总收率为理论产量的93.1%。对照实施例1将17.35g(50.1mmol)外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸悬浮在250ml无水乙醇中。悬浮液加热到40℃，加入8.5g(26.2mmol)奎宁，混合物加热回流。4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐在60-65℃温度下已开始沉淀。反应混合物在回流的情况下搅拌5分钟，然后使之在1小时期间冷却到室温，吸滤白色悬浮物，滤饼每次用30ml无水乙醇洗涤两次接着吸干。这样得到4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐(结晶工序1)。将此盐溶于200ml乙酸乙酯中，用100ml 2N盐酸振荡提取溶液，每次用50ml水洗涤两次，经硫酸镁干燥，减压蒸发，将这样得到的4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸(结晶工序1)溶于100ml无水乙醇中，用8.1g(25mmol)奎宁处理所得溶液，反应混合物加热回流，在回流的情况下搅拌5分钟。使反应混合物在1小时期间冷却到室温，然后吸滤，滤饼每次用20ml无水乙醇洗涤两次，接着吸干。这样得到(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐(结晶工序2)。此盐溶于200ml乙酸乙酯中，用100ml 2N盐酸振荡提取溶液，每次用50ml水洗涤两次，硫酸镁干燥，减压蒸发。将这样得到的粗制(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸(结晶工序2)溶于乙醚，溶液用石油醚处理直到开始混浊。混合物搅拌一些时候，然后吸滤，滤饼在40°减压干燥过夜。这样得到4.7g纯净的(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸〔熔点103-104°;〔α〕D20-24.1°±1.1°;(S)∶(R)比99∶1(HPLC分析)总收率理论产量的27.1%〕。对照实施例2将34.7g(100mmol)外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸溶解在800ml无水乙醇中。溶液给加热到40°，加入32.4g(100mmol)奎宁，使反应混合物加热回流。4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐在70℃温度下已开始沉淀。反应混合物在回流的情况下搅拌5分钟，然后使之在1小时期间冷却到35℃，吸滤白色悬浮物，滤饼每次用100ml无水乙醇洗涤两次，接着吸干。这样得到4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐(结晶工序1)、此盐溶于200ml乙酸乙酯中，用200ml 2N盐酸振荡提取溶液，每次用50ml水洗涤两次，经硫酸镁干燥，减压蒸发。这样得到24g 4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸(结晶工序1)。此酸溶于800ml无水乙醇中，用22.4g(69mmol)奎宁处理溶液，反应混合物经加热回流，在回流的情况下搅拌5分钟。使反应混合物在1小时期间冷却到35℃，吸滤，滤饼每次用60ml无水乙醇洗涤两次，接着吸干。这样得到4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐(结晶工序2)。此盐溶于200ml乙酸乙酯中，用135ml 2N盐酸振荡提取溶液，每次用50ml水洗涤两次，硫酸镁干燥，减压蒸发。这样得到17g 4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸(结晶工序2)。此酸溶于800ml无水乙醇中，用15.9g(49mmol)奎宁处理溶液，反应混合物加热回流，在回流的情况下搅拌5分钟。使反应混合物在1小时期间冷却到35℃，吸滤，滤饼每次用60ml无水乙醇洗涤两次，接着吸干。这样得到4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐(结晶工序3)。此盐溶于200ml乙酸乙酯中，用98ml 2N盐酸振荡提取溶液，每次用40ml水洗涤两次，经硫酸镁干燥，减压蒸发。这样得到14g 4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸(结晶工序3)。此酸溶于800ml无水乙醇中，用13.1g(40mmol)奎宁处理溶液，反应混合物加热回流在回流的情况下搅拌5分钟。使反应混合物在1小时期间冷却到35℃，吸滤，滤饼每次用60ml无水乙醇洗涤两次接着吸干。这样得到(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐(结晶工序4)。此盐溶于200ml乙酸乙酯中，用81ml 2N盐酸振荡提取溶液，每次用40ml水洗涤两次，经硫酸镁干燥，减压蒸发。这样得到10.5g粗制(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸(结晶工序4)。此酸溶于乙醚，用石油醚处理溶液直到出现混浊。混合物搅拌一些时俟。吸滤，滤饼在40℃减压干燥过夜。这样得到8，8g纯净的(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸〔熔点103～104°;〔α〕D20-26.1°±1.0°;(S)∶(R)比≥99.5∶0.5(HPLC分析);总收率理论产量的25.4%〕。制备实施例1片剂，每片含活性组分50mg(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-苯并环丁烯-1-羧酸或其盐，例如钠盐，其制法如下配方(10，000片)活性组分 500.0g滑石粉 60.0g乳糖 500.0g硬脂酸镁10.0g马铃薯淀粉352.0g二氧化硅(高分散) 20.0g明胶 8.0g 乙醇适量活性组分与乳糖和292g马铃薯淀粉混合，混合物用明胶的乙醇溶液润湿並过筛成粒。干燥后，掺入剩余的马铃薯淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅，然后把混合物压成片剂，每片重145mg其中活性组分含量50mg，如有需要，片上形成断痕以供剂量的细微调整。制备实施例2涂膜片剂，每片含活性组分100mg(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸或其盐，例如钠盐，其制法如下配方(供1，000涂膜片)活性组分 100.0g 羟丙基甲基纤维素 2.36g乳糖 100.0g 虫胶 0.64g玉米粉70.0g水适量滑石粉8.5g 二氯甲烷 适量硬脂酸钙 1.5g将活性组分、乳糖和40g玉米粉混合，混合物用浆料(15g玉米粉和水温热制成)润湿、成粒。烘干颗粒，剩余的玉米粉、滑石粉和硬脂酸钙同颗粒相混合。把混合物压成片(每片重280mg)，然后在片上涂敷一层由羟丙基甲基纤维素和虫胶溶于二氯甲烷的溶液(每涂膜片成品重283mg)，制备实施例3硬明胶胶囊剂，每片含活性组分100mg(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸或其盐，例如钠盐，其制法如下配方(1，000粒)活性组分 100.0g十二烷基硫酸钠 2.0g乳糖 250.0g 硫酸镁8.0g微晶纤维素30.0g将十二烷基硫酸钠筛入冷冻干燥的活性组分中，筛孔宽度0.2mm。两组分彼此彻底混合，接着先筛入乳糖(筛孔宽度0.6mm)，随后筛入微晶纤维素(筛孔宽度0.9mm)。然后将种组分彻底混合10分钟，最后筛入硬脂酸镁(筛孔宽度0.8m再混合3分钟后，将每份为390mg的配方成品装入0号硬明胶胶囊中。制备实施例4注射剂或输注液，含活性组分(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸或其盐，例如钠盐，其制法如下配方(1000安瓿)活性组分 5.0g 磷酸盐缓冲溶液(PH:7.4)300.0g氯化钠22.5g 软化水 直至 2500.0g将活性组分和氯化钠溶解在1000ml软化水中，溶液通过微型滤器过滤，滤液用磷酸盐缓冲溶液处理，然后用软化水把混合物配成2500ml。为制备单位剂量形式，每2.5ml混合物装入玻璃安瓿中，每安瓿含活性组分5mg。权利要求1.(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸，即分子式Ⅰ的游离态或盐态化合物的制备方法，其特征在于外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸在升温的情况下与至少等摩尔量奎宁在醇溶剂中反应约6-约48小时，(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐，以结晶态作为直接反应产物，从反应混合物中析出，接着用常规方式的酸处理法把(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸从上述盐中释放出来，然后，如果需要，再将释出的酸转化成盐。2.按照权利要求1的方法，其特征在于用C1-C7链烷醇作醇溶剂。3.按照权利要求1或2的方法，其特征在于用C1-C4链烷醇作醇溶剂。4.按照权利要求1-3中任一要求的方法，其特征在于用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇作醇溶剂。5.按照权利要求1-4中任一要求的方法，其特征在于用乙醇作醇溶剂。6.按照权利要求1-5中任一要求的方法，其特征在于每克外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸使用约8-约50ml醇溶剂。7.按照权利要求1-6中任一要求的方法，其特征在于每克外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸使用约20-约30ml醇溶剂。8.按照权利要求1-7中任一要求的方法，其特征在于外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸与奎宁反应约12-约24小时。9.按照权利要求1-8中任一要求的方法，其特征在于外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸与奎宁的反应温度范围是约50°-约120℃。10.按照权利要求1-9中任一要求的方法，其特征在于外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸与奎宁的反应温度范围是约60°-约90℃。11.按照权利要求1-9中任一要求的方法，其特征在于外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸是在醇溶剂的沸腾温度下与奎宁反应。12.按照权利要求1-11中任一要求的方法，其特征在于外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸与1.0倍-约1.5倍摩尔量的奎宁反应。13.按照权利要求1-12中任一要求的方法，其特征在于外消旋-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸与约1.05倍-约1.3倍摩尔量的奎宁反应。14.按照权利要求1-13中任一要求的方法，其特征在于外消旋-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸与约1.15倍-约1.25倍摩尔量的奎宁反应。15.按照权利要求1-14中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐，以结晶态作为直接反应产物，从反应混合物中析出的分离操作，是借助过滤法进行的。16.按照权利要求1-15中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐，以结晶态作为直接反应产物，从反应混合物中析出的分离操作，是借助吸滤法进行的。17.按照权利要求1-14中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐，以结晶态作为直接反应产物，从反应混合物中析出的分离操作，是借助离心过滤法进行的。18.按照权利要求1-17中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸从按本发明方法得到的奎宁盐里释出的操作是借助无机酸处理法进行的。19.按照权利要求1-18中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸从按本发明方法得到的奎宁盐里释出的操作是借助氢卤酸处理法进行的。20.按照权利要求1-19中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基苯并环丁烯-1-羧酸从按本发明方法得到的奎宁盐里释出的操作是借助盐酸处理法进行的。21.按照权利要求1-20中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸从按本发明方法得到的奎宁盐里释出的操作中至少使用等摩尔量的无机酸，22.按照权利要求1-21中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸从按本发明方法得到的奎宁盐里释出的操作中至少使用约2倍-约10倍摩尔量的无机酸。23.按照权利要求1-22中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸从按本发明方法得到的奎宁盐里释出的操作中至少使用约2倍-约5倍摩尔量的无机酸。24.按照权利要求1-23中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸从按本发明方法得到的奎宁盐里释出的操作是在两相系统中进行的。25.按照权利要求1-24中任一要求的方法，其特征在于，(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸从按本发明方法得到的奎宁盐里释出的操作是在一个由水和水不混溶或只部分混溶的有机溶剂组成的两相系统中进行的。26.按照权利要求1-25中任一要求的方法，其特征在于，(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸从按本发明方法得到的奎宁盐里释出的操作是在一个由水和一种脂族醇、一种低级脂肪酸酯，一种芳族或芳脂族烃，一种卤化脂族烃或一种脂族醚组成的两相系统中进行的。27.按照权利要求1-26中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸从按本发明方法得到的奎宁盐里释出的操作是在一个由水和C4-C7链烷醇，C2-C7链烷酸-C1-C4烷基酯，苯或其烷基衍生物，卤代C1-C4烷烃或C1-C4二烷基醚组成的两相系统中进行的。28.按照权利要求1-27中任一要求的方法，其特征在于(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸从按本发明方法得到的奎宁盐里释出的操作是在一个由水和叔丁基甲基醚组成的两相系统中进行的。29.按照权利要求1的方法，其特征在于把外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸溶液和1.0倍-约1.5倍摩尔量，即每公斤酸0.94-约1.41公斤的奎宁在约8倍-约50倍的用量(体积)，即每公斤酸约8-约50升的C1-C4链烷醇中共同加热约6-约48小时，温度从约60°-约90℃，以结晶态沉淀作为直接反应产物从反应混合物中析出的(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐用通常的方式加以分离。接着按常规方式用酸处理本方法得到的奎宁盐，把(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸释放出来。30.按照权利要求1的方法，其特征在于把外消旋4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸溶液和约1.05倍-约1.3倍摩尔量，即每公斤酸约0.99-约1.22公斤的奎宁，在约20倍-约30倍的量(体积)，即每公斤酸约20-约30升的乙醇中共同加热，达到乙醇的沸腾温度，约12-24小时。以结晶态沉淀作为直接反应产物的(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸的奎宁盐以通常的方式从反应混合物中析出，接着用约2倍-5倍摩尔量的盐酸(在由水和叔丁基醚组成的两相系统中)来处理按本方法得到的奎宁盐，使(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸释放出来。31.用权利要求1-30中任一要求的方法，或明显与此相同的方法制备游离态或盐态的(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羧酸。32.按照权利要求1-30中任一要求获得的，含有游离态或药用许可盐态的分子式Ⅰ化合物作活性组分的药剂的制备方法，此法包括把活性组分加工成药剂，如果恰当，还要混入常规的药物添加剂。33.按照权利要求32制备镇疼、抗炎症或抑制前列腺素合成的药剂的方法，其中选择了一种镇疼、抗炎症或抑制前列腺素合成的活性组分。34.按照权利要求1-30中任一要求能够获得的游离态或药用许可盐态的制备药剂的分子式Ⅰ化合物的使用方法。35.按照权利要求1-30中任一要求能够获得的游离态或药用许可盐态的分子式Ⅰ化合物的按照权利要求34的制备镇疼、抗炎症或抑制前列腺素合成的药剂的使用方法。全文摘要新型(S)-4-(2-溴苯甲酰基)-5-羟基-苯并环丁烯-1-羟酸，即具有下列分子式I的游离态或盐态化合物可用作药剂的活性组分且可用新的工艺来制造。文档编号C07C62/38GK1055175SQ91101858公开日1991年10月9日 申请日期1991年3月26日 优先权日1990年3月27日发明者安德拉斯·冯·斯普雷彻, 翰斯尤格·韦特 申请人:希巴-盖吉股份公司