新型小檗烷衍生物以及含这类化合物的药剂和它们的制备方法

专利名称：新型小檗烷衍生物以及含这类化合物的药剂和它们的制备方法技术领域：本发明涉及新型小檗烷衍生物，也涉及含这些化合物的药剂和它们的制备方法。萝芙藤属植物科中，具有生理活性的生物碱-小檗烷，在许多方面比吲哚类显示出的更好的药理活性。小檗烷的α2-受体阻断活性(例如，可参看ViZi，E，S，Toth，I.，Somogyi，G.T.，Szabo，L.Barsing，L.G.和Szdntay，cs2J.of Med Chem医药化学杂志30，1355(1987).欧洲专利EP No 202950)是特别有价值的。本发明的目的是提供一类新型化合物，这类化合物比已知的α2-肾上腺受体拮抗药物具有更好的选择性，因而能够成功地用于治疗。在本发明试验研究过程中获得的式(Ⅰ)的外消旋和旋光新型13，14-二脱氢小烷衍生物，已被查明能够满足这一需要 式中R1和R2一起代表亚甲二氧基和R3代表有1-6个碳原子的直链或支链烷基按照本发明的制备方法，式(Ⅰ)的新型13，14-二脱氢小檗烷衍生物，其中R1，R2和R3与上述的相同-可用式(Ⅱ)的外消旋或旋光，14-羟基衍生物消去水来制备。 式中R1、R2和R3都与上述相同消去水可由已知的菲尔斯迈尔反应(德文汉译法)(V.Ismeier reaction)来实现(参看L.Szabo I.Toth，L.Toke，Cs.Szantay;“利比希”化学纪事(Liebigs Ann Chem 1971，642)。反应在二甲苯甲酰胺存在下。用亚硫酰氯作消去剂中进行。所得基质与生理学上可以接受的酸反应(例如，盐酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸)将其转变成盐，因为这些化合物更适合于生物制剂用。式(Ⅱ)的原料化合物发表在欧洲专利EP No.202 950中并可按专利中叙述的方法制得，在此援引以作参考。按照本发明的新型化合物显示出α2-肾上腺受体的拮抗活性，所以它们可在药剂中使用，按本发明可作活性成分，并可与其他已知的活性化合物随意混合使用。按照本发明的药剂可用任何已知的方法制备，例如用式(Ⅰ)的化合物或它们的盐与已知的添加剂(例如稀释剂、溶剂、润滑剂、填充物等)任意混合，并将得到的混合物制成适于服用的形式，例如非肠道用药，口服药或直肠用药。作药剂可以是，例如药片、药丸、药液，悬浮药液，药粉，喷雾药都可以制备。7，8-(亚甲二氧基)-13，14二脱氢别小檗烷-13-羧酸甲酯(化合物Ⅰa)是式(Ⅰ)化合物中优选选用的，与育亨宾相比，表现出很有效的α2-肾上腺受体的拮抗活性。而且这种化合物不具有任何的α1-肾上腺受体的阻断活性。 +电刺激鼠输精管，拜耳-1470拮抗药;++鼠输精管，间脱氧肾上腺素兴奋剂(参看Vizi，E.S.等;药理学和实验治疗学杂志(J.pharmacol.Exp.Ther)1986，288，701-706，Vizi，E.S.等医药学杂志(J.Med.Chem)1987。平均值±平均标准误差;括号中给出了实验号数; 竞争本发明通过下面的实施例作详细说明实施例17，8-(亚甲二氧基)-13，14-二脱氢别小檗烷-13-羧酸甲酯(化合物Ⅰa)，相当于式(Ⅰ)的化合物，式中R1，R2＝OCH2O，R3＝COOCH3C1-H，C12-H，C17-H＝α在2克(5.56毫摩尔)的7，8-(亚甲二氧基)-14-羟基的别小檗烷-13-羧酸甲酯和20毫升的二甲苯甲酰胺制成的溶液中，在0℃时加入4毫升的亚硫酰氯(溶于20毫升二甲基甲酰胺中)，并在室温放置2天。然后将混合物倾注到100毫升冰水中，用浓NH4OH使成碱性(到PH＝9)将析出的沉淀过滤、干燥、并用乙醚或甲醇重结晶。收率1.8克(94.8%);熔点(盐酸盐的)187-189℃(甲醇)元素分析C20H23NO4(341.39)计算C70.36 H6.79 N4.10实测C70.31 H6.78 N4.05质谱m/z% 341/79/，340/100/，326/79/，310/7/，300/25/，282/12/1，254/0.8/1，252/1/240/4/，226/7/，216/17/，214/20/，202/8/，189/83/，176/9/，175/21/，174/22/核磁共振谱/CDCl3/7.00/1H，m，C14-H/，6.74，6.53/2H，S，C6-H，C9-H/，5.865.86/2H，S，OCH2O/，3.77/3H，S，COOCH3/红外光谱/KBr/1720/COOCH3/，1650cm-1/C＝C/。实施例2化合物Ⅰa的盐酸盐1克(2.93毫摩尔)的基质Ⅰa与5毫升甲醇混合并用30%的盐酸/甲醇的混合物酸化至PH＝3，然后将沉淀的结晶物干燥，再用1∶1的甲醇/乙醚混合物洗涤。收率1.05克(95%);熔点187-189℃(甲醇)权利要求1.式(Ⅰ)的外消旋或旋光化合物及其盐的制备方法式中R1和R2一起代表亚甲二氧基R3代表有1-6个碳原子的直链或支链的烷基其特征在于从式(Ⅱ)的外消旋或旋光化合物中消去水式中R1、R2和R3都与上述相同--可任意拆解得到式(Ⅰ)化合物或将式(Ⅰ)化合物转化成盐或将这些盐转化成游离2.根据权利要求1的方法，其特征在于于二甲基甲酰胺存在下用亚硫酰氯消去水3.结构式(Ⅰ)中的外消旋或旋光化合物和它们的盐，式中R1、R2和R3都与上述权利要求1中相同。4.7，8-(亚甲二氧基)-13，14-二脱氢-别小檗烷-13-羧酸甲酯。5.7，8-(亚甲二氧基)-13，14-二脱氧-别小檗烷-13-羧酸甲酯-盐酸盐。6.制备药剂方法，其特征在于将一种或多种式(Ⅰ)的化合物或其盐，式中R1、R2和R3都与上述权利要求1中相同，与一种或多种药理上可接受的添加剂混合，然后将所得的混合物制成适合于服用的药剂。7.药剂的特征在于含有一种或多种式(Ⅰ)的化合物或它们的盐，式中R1、R2和R3都与上述权利要求1中相同。全文摘要本发明涉及新型小檗烷衍生物，也涉及含这些化合物的药剂和它们的制备。文档编号C07D455/03GK1067891SQ9110420公开日1993年1月13日 申请日期1991年6月22日 优先权日1990年6月18日发明者西尔维兹特·维兹, 萨巴·萨恩太, 拉乔斯·萨拍, 伊斯温·托特, 伊斯温·赫尔米兹, 乔瑟夫·加尔, 拉斯罗·哈森, 吉奥吉·索莫吉, 蒂博尔·萨伯 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司