含氮非芳香杂环的稠环类似物的制作方法

专利名称：含氮非芳香杂环的稠环类似物的制作方法技术领域：本发明涉及新的含氮杂环的稠环类似物，包括这类化合物的药用组合物、以及这类化合物在治疗和预防由P物质过量介导或由于P物质过量直接或间接导致的疾病中的应用。本发明还涉及用于合成这些化合物的新的中间体。P物质是属于肽类中速激肽家族的天然存在的十一肽;速激肽的命名源于它们对平滑肌组织的迅速刺激作用。更具体地讲，P物质是一种具有药理活性的神经肽，它产生于哺乳动物体内(最初从肠中分离得到)，并有特征的氨基酸顺序，该顺序由D、F、Veber等人描述于美国专利4，680，283号中。在本技术领域已充分证实了P物质及其他速激肽与许多疾病的病理生理学有着广泛的联系。例如，最近证实P物质参与头痛或偏头痛的介导〔参见B.E.B.Sand berg et al.，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.25，P.1009(1982)〕，以及中枢神经系统的疾病(如焦虑和精神分裂症)、呼吸道疾病和炎症(如哮喘和类风湿性关节炎)、风湿病(如肌风湿病)，以及胃肠功能紊乱和胃肠道疾病(如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)等〔参见D.Regol in“Trends in Cluster Headache，”F.Sicuteri等编，Elsevier Scienfific Publishers，Amsterdam，1987，PP.85-95〕。PCT专利申请PCT/US 90/00116(1990年1月4日提交)提及了下述三碳环系，其中，有一个环被氨基取代，并且，其中有两个环中各有一个碳原子可被杂原子置换，该申请指出这些化合物可用作P物质拮抗剂。PCT专利申请PCT/US 89/05338(1989年11月20日提交)以及美国专利申请07/557，442(1990年7月23日提交)和07/532，525(1990年6月1日提交)提到了氨基取代的奎宁环衍生物，并且指出，它们可以用作P物质拮抗剂。本发明涉及式Ⅰ化合物 式中X是0至4的整数;Y是0至4的整数;Z是1至6的整数;含有(CH2)z的环可以含有0至3个双键，并且，(CH2)z碳原子中的一个碳原子可任意地由氧、硫或氮置换;m是0至12的整数，并且，(CH2)m碳-碳单键中的任何一个可任意地由碳-碳双键或碳-碳三键置换，而且，(CH2)m碳原子中任何一个碳原子都可任意地由R8取代(如结构式Ⅰ中邻近于R8的水平线所示);R1是氢或任意地由羟基、烷氧基或氟取代的C1-8烷基;R2基团选自氢、直链或支链C1-6烷基、C3-7环烷基(其中有一个碳原子可任意地由氮、氧或硫置换;选自苯基和萘基的芳基;选自下述基团的杂芳基，所述基团包括2，3-二氢化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基;苯基(C2-6)烷基、二苯甲基、苄基，其中，每一个所述芳基和杂芳基以及所述苄基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分可任意地由一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代，所述基团包括卤素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基 、 R5是氢或(C1-6)烷基;或者R2和R5与它们所连接的碳原子一起形成含有3-7个碳原子的饱和碳环，其中所述碳原子中的一个可任意地由氧、氮或硫置换;R3是选自苯基和萘基的芳基;选自下述基团的杂芳基2，3-二氢化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基;或者R3是含有3至7个碳原子的环烷基，其中，所述碳原子中的一个可以任意地由氮、氧或硫置换;其中所述各芳基和杂芳基都可任意地由1个或多个取代基取代，并且，所述(C3-7)环烷基可任意地由1个或2个取代基取代，所说取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、苯基、氨基、(C1-6)烷基氨基、 烷基、(C1-6)烷基 (C1-6)烷基、 和 (C1-6)烷基;R4可连接于含有有效键合部位的含氮环中的任何原子，R7可以连接于含有有效键合部位的含(CH2)z环中的任何原子;R4、R6、R7和R8分别独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、羧基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、 (C1-6)烷基、以及前文R2的定义中所限定的基团，其前提是(a)当m是0时，R8不存在，(b)无论是R4、R6、R7还是R8均不能和所连接的碳原子一起与R5成环，(c)R4和R7不能与同一碳原子相连接。本发明也涉及式Ⅰ化合物的药学上可接受的酸成盐。制备本发明前述碱性化合物的药学上可接受的酸成盐所采用的酸是那些能形成无毒酸成盐的酸，无毒酸成盐即含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和Pamoate〔即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)〕盐。本文所采用的术语“卤素”除另有说明外，包括氯、氟、溴和碘。本文所采用的术语“烷基”，除另有说明外，包括含有直链、支链或环化部分的饱和-价烃基或它们的组合。本文所采用的术语“1个或多个取代基”包括按有效键合部位的数目计算1至可能的最大数目的取代基。本发明还涉及式Ⅱ化合物 式中R2、R4、R5、R7、X、Y和Z的定义如式Ⅰ化合物中所限定，R9是氢或(C1-6)烷基。这些化合物可以用作合成式Ⅰ化合物的中间体。式Ⅰ和Ⅱ化合物具有手性中心，因此以不同的对映异构体形式存在。本发明涉及式Ⅰ化合物的所有光学异构体和所有的立体异构体以及它们的混合物。前述式Ⅰ和Ⅱ化合物包括与前文所述相同但其中1个或多个氢或碳原子由其放射性同位素置换的那些化合物。这些放射标记的化合物可作为研究和诊断工具用于药代动力学研究和结合测定。在研究中的具体应用包括放射性配体结合测定，放射自显影研究和体内结合研究，而在诊断领域的具体应用包括对人脑中的P物质受体在炎症相关组织中的体内结合作用研究，这些组织的例子包括免疫型细胞或与肠炎直接有关的细胞等等。放射标记的式Ⅰ和Ⅱ化合物包括氚和C14同位素标记的化合物。优选的式Ⅰ化合物是下述式Ⅰ化合物，式中，R1、R4、R5、R6、R7和R8是氢;R2是由1个或多个取代基任意取代的苯基，所述取代基独立地选自氢、氯、氟、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和三氟甲基;R3是甲氧苯基，其中，该苯基部分可任意地由1个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、氯、氟、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基或三氟甲基;m是0;X、Y和Z各自为0至4的整数。具体的优选式Ⅰ化合物是〔1α、3α、4β、5α〕-4-(2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷;〔1α、3α、4β、5α〕-4-(2-氯苯甲基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷;〔1α、3α、4α、5α〕-4-(2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷;4-(2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔4.4.0〕癸烷;5-(2-甲氧基苄基)氨基-4-二苯甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷。其他式Ⅰ化合物是10-(2-甲氧基苄基)氨基-9-苯基-8-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;4-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷;4-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷;4-(5-乙基-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷;4-(2-甲氧基-5-正丙基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷;4-(5-叔丁基-2-异丙氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷;4-(2-甲氧基-5-苯基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷;4-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-3-二苯甲基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷;4-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔4.4.0〕癸烷;4-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-3-二苯甲基-2-氮杂双环〔4.4.0〕癸烷;3-二苯甲基-4-(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基〔4.1.0〕庚烷;9-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-8-苯基-7-氮杂双环〔4.3.0〕壬烷;10-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-9-苯基-8-氮杂双环〔5.3.0〕壬烷;2-氮杂-4-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-7-氧杂双环〔3.3.0〕辛烷;2-氮杂-4-(5-乙基-2-甲氧基苄基)氨基-3-二苯甲基-7-氧杂双环〔3.3.0〕辛烷;2-氮杂-3-苯基-4-(2-甲氧基苄基)氨基-7-氧杂双环〔3.3.0〕辛烷;2-氮杂-3-二苯甲基-4-(2-甲氧基苄基)氨基-7-氧杂双环〔3.3.0〕辛烷;2-氮杂-3-苯基-4-(2-甲氧基苄基)氨基-8-氧杂双环〔3.3.0〕辛烷;2-氮杂-3-二苯甲基-4-(2-甲氧基苄基)氨基-8-氧杂双环〔3.3.0〕辛烷;4-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷;5-(2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;2-(2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-4-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;5-(2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.3.0〕十一烷;2-(2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-4-氮杂双环〔5.3.0〕十一烷;4-(2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔4.3.0〕壬烷;4-(2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔5.3.0〕癸烷;4-(2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;4-(2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔5.5.0〕十二烷;9-(2-甲氧基苄基)氨基-8-苯基-7-氮杂双环〔4.3.0〕壬烷;5-(2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.3.0〕癸烷;5-(2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔4.3.0〕壬烷;5-(2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔4.4.0〕癸烷;11-(2-甲氧基苄基)氨基-10-苯基-9-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;5-(2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.1.0〕辛烷;4-(2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂-8-氧杂双环〔4.3.0〕壬烷;3-(二苯甲基)-4-(2-甲氧基苄基)氨基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷;5-(2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;2-(2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-4-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;10-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-9-苯基-8-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;5-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;2-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-3-苯基-4-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;5-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.3.0〕十一烷;2-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-3-苯基-4-氮杂双环〔5.3.0〕十一烷;4-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔4.3.0〕壬烷;4-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔5.3.0〕癸烷;4-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;4-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔5.5.0〕十二烷;9-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-8-苯基-7-氮杂双环〔4.3.0〕壬烷;5-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.3.0〕癸烷;5-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔4.3.0〕壬烷;5-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔4.4.0〕癸烷;11-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-10-苯基-9-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;5-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.1.0〕辛烷;4-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂-8-氧杂双环〔4.3.0〕壬烷;3-(二苯甲基)-4-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷;5-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;2-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-3-苯基-4-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;10-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-9-苯基-8-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;5-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;2-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-4-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;5-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.3.0〕十一烷;2-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-4-氮杂双环〔5.3.0〕十一烷;4-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔4.3.0〕壬烷;4-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔5.3.0〕癸烷;4-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;4-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔5.5.0〕十二烷;9-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-8-苯基-7-氮杂双环〔4.3.0〕壬烷;5-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.3.0〕癸烷;5-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔4.3.0〕壬烷;5-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔4.4.0〕癸烷;11-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-10-苯基-9-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;5-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.1.0〕辛烷;4-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂-8-氧杂双环〔4.3.0〕壬烷;3-(二苯甲基)-4-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷;5-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;2-(5-氯-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-4-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;10-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-9-苯基-8-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;5-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;2-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-4-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;5-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.3.0〕十一烷;2-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-4-氮杂双环〔5.3.0〕十一烷;4-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔4.3.0〕壬烷;4-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔5.3.0〕癸烷;4-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;4-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔5.5.0〕十二烷;9-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-8-苯基-7-氮杂双环〔4.3.0〕壬烷;5-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.3.0〕癸烷;5-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔4.3.0〕壬烷;5-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔4.4.0〕癸烷;11-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-10-苯基-9-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;5-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.1.0〕辛烷;4-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂-8-氧杂双环〔4.3.0〕壬烷;3-(二苯甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷;5-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-4-苯基-3-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷;2-(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-4-氮杂双环〔5.4.0〕十一烷。本发明还涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)的下述疾病的药用组合物，这些疾病包括炎症(如关节炎、牛皮癣、哮喘和肠炎)、焦虑、抑郁或胸腺机能障碍、结肠炎、精神病、疼痛、变应反应(如湿疹和鼻炎)、慢性阻塞性气管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痉挛性疾病(如咽痛、偏头痛和Reynaud氏病)、纤维化和胶原病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)、反射性交感神经营养不良(如肩手综合症)、癖嗜病(如醇中毒)、与应激反应有关的躯体疾病，外周神经病、神经病、神经病理性疾病(如早老性痴呆、与爱滋病有关的痴呆、糖尿病性神经病和多发性硬化)、与免疫增强或抑制有关的疾病(如系统性红斑狼疮)、和风湿病(如肌风湿病)。所述药用组合物包括能有效治疗和预防上述疾病的一定量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。本发明还涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)的下述疾病的方法，这些疾病包括炎症(如关节炎、牛皮癣、哮喘和肠炎)焦虑、抑郁或胸腺机能障碍，结肠炎、精神病、疼痛、变应反应(如湿疹和鼻炎)、慢性阻塞性气管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痉挛性疾病(如咽痛、偏头痛和Reynaud氏病、纤维化和胶原病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)、反射性交感神经营养不良(如肩手综合症)、癖嗜病(如醇中毒)、与应激反应有关的躯体疾病、外周神经病、神经病、神经病理性疾病(如早老性痴呆、与爱滋病有关的痴呆、糖尿病性神经病和多发性硬化)、与免疫增强或抑制有关的疾病(如系统性红斑狼疮)、和风湿病(如肌风湿病)。所述方法包括将能有效治疗或预防上述疾病的一定量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐给予所述哺乳动物。本发明还涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)的下述疾病的药用组合物，这些疾病包括炎症(如关节炎、牛皮癣、哮喘和肠炎)、焦虑、抑郁或胸腺机能障碍、结肠炎、精神病、疼痛、变应反应(如湿疹和鼻炎)、慢性阻塞性气管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痉挛性疾病(如咽痛、偏头痛和Reynaud氏病、纤维化和胶原病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)、反射性交感神经营养不良(如肩手综合症)、癖嗜病(如醇中毒)、与应激反应有关的躯体疾病，外周神经病、神经病、神经病理性疾病(如早老性痴呆、与爱滋病有关的痴呆、糖尿病性神经病和多发性硬化)、与免疫增强或抑制有关的疾病(如系统性红斑狼疮)、和风湿病(如肌风湿病)。所述组合物包括在P物质的受体部位拮抗P物质的作用有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受盐，及药学上可接受的载体。本发明还涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)的下述疾病的方法，这些疾病包括炎症(如关节炎、牛皮癣、哮喘和肠炎)焦虑、抑郁或胸腺机能障碍，结肠炎、精神病、疼痛、变应反应(如湿疹和鼻炎)、慢性阻塞性气管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痉挛性疾病(如咽痛、偏头痛和Reynaud氏病、纤维化和胶原病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)、反射性交感神经营养不良(如肩手综合症)、癖嗜病(如醇中毒)、与应激反应有关的躯体疾病、外周神经病、神经病、神经病理性疾病(如早老性痴呆、与爱滋病有关的痴呆、糖尿病性神经病和多发性硬化)、与免疫增强或抑制有关的疾病(如系统性红斑狼疮)、和风湿病(如肌风湿病)。所述方法包括将在P物质受体部位拮抗P物质的作用有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐给予所述哺乳动物。本发明还涉及在哺乳动物(包括人)体内P物质受体部位拮抗P物质的作用的药用组合物，该组合物包括拮抗P物质有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。本发明还涉及在哺乳动物(包括人)体内P物质受体部位拮抗P物质的作用的方法，该方法包括将拮抗P物质有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受盐给予所述哺乳动物。本发明还涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)疾病的药用组合物，所述疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传导而发生作用或增强效果的，所述组合物包括能在P物质受体部位有效地拮抗P物质作用的一定量式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。本发明还涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)疾病的方法，所述疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传导而发生作用或增强效果的，所述方法包括将能在P物质受体部位有效地拮抗P物质作用的一定量式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐给予所述哺乳动物。本发明还涉及用于治疗或预防哺乳动物(包括人)疾病的药用组合物，所述疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传导而发生作用或增强效果的，该组合物包括治疗或预防所述疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐以及可药用载体。本发明还涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)疾病的方法，所述疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传导而起作用或增强效果的，该方法包括给予所述哺乳动物治疗或预防该疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。按照下文反应式及所讨论的方法可以制得式Ⅰ和Ⅱ化合物。所指定的式ⅠA、ⅠB、ⅠC和ⅠD代表通式Ⅰ化合物中的不同类别。除特别指明外，反应式及下文讨论中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、Y、Z和m如前文所限定。 反应式Ⅰ说明了式ⅠA化合物的制备。式ⅠA代表式中m是0，R1和R6均为氢的式Ⅰ化合物。参照反应式Ⅰ，式Ⅲ化合物(式中L是离去基团)与N-(三甲基硅烷基)苄亚胺反应。进行该反应的一般方法是将在四氢呋喃中的式Ⅲ化合物在约-78℃至约-50℃下加到二异丙基氨基锂-单四氢呋喃中，将所得混合物搅拌约0.25～10小时，然后在近似相同的温度下，用约5分钟至约1小时在该混合物中加入N-(三甲基硅烷基)苄亚胺。该反应产生式Ⅳβ-内酰胺，其中L如其在式Ⅲ中所限定。例如，L可以是卤素、羟基、甲酯基或双键(即L＝ )。该β-内酰胺经酸裂解得到式中R9是C1-4烷基的式Ⅴ化合物。一般采用浓酸(如浓硫酸或高氯酸，优选浓硫酸)、在极性溶剂(如低级醇，优选甲醇)中进行该反应，反应时间为约0.5-16小时。适宜的反应温度为约室温至约150℃，优选溶剂的回流温度。将式Ⅴ化合物环合，产生相应的式Ⅱ化合物，具体做法是在高沸点溶剂(如DMF或甲苯，优选DMF)中，将由前述反应得到的式Ⅴ粗产物在约80-140℃，优选约100℃下加热约5分钟至约2天，优选约15分钟。一般在碘化钠、碘化四丁铵或类似盐存在下进行该反应。另外还要加入碳酸氢钠、碳酸钾或类似盐。然后，在极性溶剂(如水、水/丙酮、氯仿、二氯乙烷或乙酸乙酯)中，在碱(如三乙胺或碳酸氢钠)存在下，用氯甲酸苄酯处理式Ⅱ化合物，得到相应的式ⅥN-苄酯基化合物，在该化合物中连接R2、R5及COOR9的各碳原子的立体化学不变。进行该反应时温度可以为约0℃至约100℃，优选约25℃，反应时间为约5分钟至约18小时。在非极性溶剂(如苯或甲苯)中，用各自约为5当量的三甲基铝和氯化铵处理前述形成的式Ⅵ化合物，反应时间为约0.5至约16小时，得到式Ⅶ化合物，后者式中连接R2、R5及CONH2的各碳原子的立体化学不变。反应温度可为约室温至约100℃，优选约50℃。转化式Ⅶ化合物中的酰胺基团形成式Ⅷ化合物(其中连接R2、R5及NHBoc的各碳原子的立体化学不变(Boc＝叔丁氧羰基))一般在叔丁醇中采用四乙酸铅经霍夫曼降解反应来完成上述转化。一般在室温至约溶剂的回流温度(优选约回流温度)进行该反应，反应时间为约15分钟至约10小时，优选约3-5小时。作为一种替代方法，在前述反应条件下采用下述试剂经霍夫曼降解、然后用二碳酸二叔丁基酯处理所得胺，也可以制得所期望的式Ⅷ化合物。所述试剂的例子有在甲醇中的溴/甲醇钠、在含水乙腈中的二(三氟乙酰氧基)碘代苯、溴化钠、苄基三甲铵三溴化物或二(三氟乙酰氧基)碘代苯。用于前述作为替代的霍夫曼降解的适宜溶剂包括惰性含水溶剂，例如，四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)和二噁烷。一般在反应惰性溶剂(如二氯甲烷或THF)中、在约0℃至约40℃(优选约室温)下进行与二碳酸二叔丁基酯的反应。式Ⅷ化合物与酸反应，得到式Ⅸ化合物，后者式中连接R2、R5及NH2的各碳原子的立体化学不变。适宜酸的实例有盐酸、三氟乙酸和高氯酸。溶剂一般是极性溶剂，例如，乙酸乙酯、二氯甲烷、二噁烷、乙醚或THF，优选乙酸乙酯。一般在约-10至约50℃，优选约25℃下进行该反应，反应时间为约0.5至约24小时。在由前述步骤所得式Ⅸ化合物存在下，式R3CHO化合物经还原氨化，得到立体化学不变的式Ⅹ化合物。可以采用的还原剂的例子有在金属催化剂存在下的氢气、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。一般在极性溶剂(如乙酸或低级醇)中、在脱水剂(如分子筛)存在下，于约0至约50℃下进行该反应。甲醇是优选的溶剂，25℃是优选的反应温度。另外，反应混合物的pH值优选约4至约5。作为一种替代方法，用式R3COCl化合物将式Ⅸ化合物酰化，然后将所得酰胺还原，也可形成式Ⅹ化合物。该酰化反应一般在极性溶剂(如二氯甲烷、THF或乙醚)中，于约0至约60℃下进行。优选的溶剂是二氯甲烷，优选的温度是约25℃，可用于还原酰胺的还原剂的例子有氢化铝锂和硼烷-二甲硫醚。一般在极性溶剂(如乙醚、THF和DME)中，于约0℃至约溶剂的回流温度下，优选于约室温下进行该还原反应。在钯-炭(如10%钯-炭)存在下，使甲酸铵与式Ⅹ化合物反应，可以使其转化为式ⅠA化合物。通常采用诸如乙酸乙酯或低级烷醇之类的极性溶剂，并且，在约室温至约150℃下反应约0.5至约24小时。最好是在乙醇中于室温下反应约3至24小时。按下文所述，可以将前述方法制得的式ⅠA化合物转化为式中除R1不是氢外其他均不变的化合物。式Ⅹ化合物与式中Ⅹ是离去基团，例如是卤素(如溴、氯、氟或碘)的式R1X化合物反应。通常在碱(如三乙胺或叔丁醇钾)存在下，在极性溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中，于约室温至约150℃下进行该反应。优选在三乙胺存在下，在二氯甲烷中，在约回流温度下进行该反应。如前文所述，在钯-炭存在下用甲酸铵处理该反应产物，可将其转化为式ⅠA化合物。按照下述方法，可以将式ⅠA化合物转化为式Ⅰ化合物(其中除了R6不是氢外，其他部分不变)。具体方法是使式ⅠA化合物与式R6-(CH2)m-X化合物反应，其中X是离去基团(例如，是卤素)，所述(CH2)m中有一个碳-碳单键可任意地由一个碳-碳双键置换，并且，所述(CH2)m中有一个碳原子可任意地由R8取代。一般在碱(如三乙胺或叔丁醇钾)存在下，在极性溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中，在约室温至约150℃下进行该反应。优选在回流温度下，在二氯甲烷中，以及在三乙胺存在下进行该反应。反应式2解释了另一个替代的优选方法，用于合成式中Y是0、Z大于1、R5为氢的式Ⅰ化合物。在反应式2中，用式ⅠB代表这些化合物。参照反应式2，使式Ⅺ化合物与下式ⅩⅩⅥ化合物反应 式中R5是氢。一般于约-78℃至约-50℃下将在四氢呋喃中的式Ⅺ化合物加到二异丙基氨基锂一单四氢呋喃中，将所得混合物搅拌约0.25至约10小时，然后在大约相同的温度下，用约5分钟至约1小时，将式ⅩⅩⅥ化合物加到该混合物中。该反应产生式Ⅻβ-内酰胺。该β-内酰胺经酸裂解，然后用氯甲酸苄酯处理，得到具有相同立体化学的式ⅪⅡ化合物，其中，R9是(C1-4)烷基。一般在极性溶剂(如低级醇、优选甲醇)中，采用浓酸(如浓硫酸或浓高氯酸)将β-内酰胺裂解，反应时间为约0.5至约16小时。适宜的反应温度为约室温至约150℃，优选溶剂的回流温度。该反应的产物除N-苄酯基被氢置换外，其结构类似于式ⅪⅡ化合物。用氯甲酸苄酯处理该化合物，产生具有相同立体化学的式ⅪⅡ化合物，该反应一般在碱存在下，在极性溶剂(如水、水/丙酮、氯仿、二氯乙烷或乙酸乙酯)中进行。可采用的碱的实例有三乙胺，碳酸氢钠和碳酸氢钾。进行该反应的温度可以是约0℃至约100℃，反应时间约为5分钟至约18小时。优选的反应温度约为25℃。将式ⅪⅡ化合物环合，可以形成相应的式ⅩⅣ化合物，其连接R2、R5和COOR9的各碳原子的立体化学不变，具体方法是先使式ⅪⅡ化合物与三氟乙酸汞、氯化汞或乙酸汞反应，然后再使该反应的产物与硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化锂或类似的还原剂反应。与汞盐的反应一般在极性溶剂中，于约-78℃至约25℃下进行。适宜的溶剂包括THF、乙腈和硝基甲烷。优选在THF中于约25℃、采用三氟乙酸汞进行该反应。一般在约-78℃至约0℃，优选在约0℃，将硼氢化钠的水溶液加到前述反应的混合物中，由此完成与硼氢化钠的反应。采用反应式1所示以及前文所述将式Ⅵ化合物转化为式ⅠA化合物的方法，可以将式ⅪⅤ化合物转化为相应的式ⅠB化合物，在该化合物中，连接R2、R5以及NHR3的各碳原子的立体化学不变。采用实施例8所述的方法，也可以制得式Ⅰ化合物。反应式3解释了反应式1的另一替代方法，该方法可用于制得式中R5是氢，并具有特殊立体化学的式ⅠA化合物。参照反应式3，在反应式1第一个反应中产生式Ⅳβ-内酰胺与三氟乙酸叔丁基二甲基硅烷酯(TBDMS)反应。一般在有位阻的叔胺(如二异丙基乙基胺)存在下，在约-78℃至约50℃，在极性、反应惰性溶剂中进行该反应。优选的反应温度是约0℃。适宜的溶剂包括二氯甲烷、乙醚、THF、和乙酸乙酯，其中，优选二氯甲烷。该反应的产物是式ⅣA化合物。该化合物可以转化为相应的式ⅣB化合物，具体方法是先使其与二异丙基氨基锂反应，然后再与弱的有机或无机酸反应。与二异丙基氨基锂的反应一般在反应惰性溶剂(如THF、乙醚或DME，优选THF)中，于约-78℃至约0℃(优选约-78℃)下进行。与弱酸的反应一般方法是在反应惰性溶剂(如THF、乙醚或己烷，优选THF)中，在约-78℃至约0℃(优选约25℃)，用乙酸、乙醇/甲醇、水、氯化铵水溶液或三氟乙酸(优选乙酸)使前述反应的混合物骤冷即得。就连接R2和R5的碳原子，以及与之相邻的碳原子而言，由反应式3所示方法产生的式ⅣB化合物，其立体化学与用于制备该化合物的相应的式ⅣA化合物相反。然后，采用反应式1和上述用于将式Ⅳ化合物转化为式ⅠA化合物的方法，可以将式ⅣB化合物转化为相应的式ⅠA化合物。按照前文所述，采用反应式3的方法，并结合反应式1的方法，可由相应的顺式构型的式Ⅳ化合物形成顺式构型的式ⅠA化合物。类似地，采用反应式3方法，并结合反应式2方法，可以制备具有特殊立体化学的式ⅠB化合物。因此，采用类似于前文所述由式Ⅳ化合物制备式ⅣB化合物的方法，可以将顺式构型的式Ⅻ化合物(如反应式2所示)转化为相应的式中R5是氢的下式ⅫB化合物。 然后，采用反应式2以及前文所述用于由式Ⅻ化合物制备式ⅠB化合物的方法，可以将由此得到的式ⅫB化合物转化为相应的、具有相同立体化学的式ⅠB化合物。一种合成式中m和Y是0、X是1、Z是4、R1和R6均为氢、含有(CH2)z的环是饱和环的式Ⅰ化合物(下文称之为式ⅠC化合物)的替代的优选方法，包括在酸和金属催化剂存在下，用氢将下式ⅩⅥ化合物还原 然后采用反应式1所示以及前文所述用于下述转化Ⅱ→Ⅵ→Ⅶ→Ⅸ→Ⅹ→ⅠA的一系列反应，将所得化合物转化为式ⅠC化合物。 通常采用氧化铂、铂-炭或钯-炭作为催化剂，采用乙酸或盐酸/醇作为酸来进行式ⅩⅥ化合物的还原。优选采用氧化铂和乙酸。反应式4描述了用于合成式中R1是氢、Z是4、Y是1、X是0的式Ⅰ化合物的另一替代的优选方法。在反应式4中用式ⅠD代表这些化合物。参照反应式4，采用前文所述由式Ⅸ化合物形成式Ⅹ化合物的方法，通过还原性氨化，将式ⅩⅦ化合物转化为相应的式ⅩⅧ化合物。式ⅩⅧ化合物，无论是其顺式还是反式异构体，或者是顺反异构体的混合物，经还原反应都得到具有相同立体化学的式ⅠD化合物。适宜的还原剂是诸如氢化铝锂、在THF中的硼烷以及硼氢化钠-氯化钛(Ⅳ)之类的还原剂;但是，采用在THF中的硼烷-二甲基硫醚的效果最好。该反应可以在约室温至约150℃下进行。最好是在溶剂的回流温度下进行。按照前文所述合成相同于式ⅠA，但其中R1或R6不是氢的化合物的方法，由相应的式ⅠB、ⅠC和ⅠD化合物可以制得相同于式ⅠB、ⅠC和ⅠD，但R1或R6不是氢的化合物。按照前文所公开的内容，采用上述反应的组合可以完成前文没有特别描述的其他式Ⅰ化合物的制备，这一点对本领域技术人员来说是显而易见的。就前文反应式1至4中所讨论或解释的各反应而言，除特别指明外，压力并不严格。一般可接受的压力为约0.5个大气压至约5个大气压，为方便起见，优选常压，即约1个大气压。式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐(下文称之为活性化合物)是有用的P物质拮抗剂，即它们具有在P物质受体部位拮抗哺乳动物体内P物质的作用的能力，因此它们能够作为治疗剂在治疗患病哺乳动物的上述紊乱和疾病中发挥作用。本质为碱性的式Ⅰ化合物能够与各种无机和有机酸形成各种不同的盐。虽然就给予哺乳动物而言，这些盐必须是药学上可接受的，但是实际上常常需要先以药学上不能接受的盐的形式从反应混合物中分离式Ⅰ化合物，然后用碱试剂处理很容易转变成原来的游离碱化合物，最后再将其转变成药学上可接受的酸成盐。本发明的碱性化合物的酸成盐很容易按下法制备在水性溶剂介质中或适宜的有机溶剂(如甲醇或乙醇)中，用基本上是等当量的选择的无机酸或有机酸处理本发明的碱性化合物，小心地蒸发掉溶剂，便得到所要的固体盐。式Ⅰ化合物以其药学上可接受的盐具有P物质受体结合活性，因而具有治疗和预防各种临床疾病的价值，所述临床疾病的治疗或预防是通过降低P物质介导的神经传导而发挥作用或增加效果的。所述疾病包括炎症(如关节炎、牛皮癣、哮喘和肠炎)焦虑、抑郁或胸腺机能障碍，结肠炎、精神病、疼痛、变应反应(如湿疹和鼻炎)、慢性阻塞性气管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痉挛性疾病(如咽痛、偏头痛和Reynaud氏病、纤维化和胶原病(如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)、反射性交感神经营养不良(如肩手综合症)、癖嗜病(如醇中毒)、与应激反应有关的躯体疾病、外周神经病、神经病、神经病理性疾病(如早老性痴呆、与爱滋病有关的痴呆、糖尿病性神经病和多发性硬化)、与免疫增强或抑制有关的疾病(如系统性红斑狼疮)、和风湿病(如肌风湿病)。因此，这些化合物非常适合于作为P物质的拮抗剂用于治疗，以控制和/或治疗哺乳动物(包括人)的前述临床疾病。式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐可经口服、非胃肠道或局部给药。通常，本发明化合物最理想的给药剂量为约5.0-1500mg/天，但必要时可以改变剂量，这取决于治疗对象的体重和病情及所选择的具体给药途径。但是每千克体重每天给约0.07-21mg的剂量水平是最理想的。然而根据被治疗动物的种属及对所述药物的个体反应，根据所选择药物的剂型、用药时间及间隔，可以改变剂量。在某些情况下，剂量低于上述剂量的下限可能就足够，而在其他情况下，可以采用不引起任何有害副作用的更大的剂量，其前提是首先将这个更大的剂量在一天中分成多个小剂量给药。本发明活性化合物可通过上述三种途径之一单独给药或与药学上可接受载体或稀释剂结合给药，给药可以是单剂量也可以是多剂量。更具体地讲，本发明的活性化合物可以以各种不同的剂型给药，即它们可以与各种药学上可接受的惰性载体结合制成片剂、胶囊、锭剂、糖锭、硬块、粉剂、喷雾剂、气雾剂、乳膏剂、油膏剂、栓剂、浆剂、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、水混悬剂、注射液、酏剂、糖浆等。这些载体包括固体稀释剂或填充剂，灭菌的水性介质和各种无毒的有机溶剂等。此外，可适当地将口服药用组合物增甜和/或加入芳香剂。通常，本发明活性化合物在上述剂型中的浓度为约5.0%至约70%(重量)。就口服给药而言，可采用含有各种赋形剂(如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸)的片剂，片剂中还可含有各种崩解剂如淀粉(最好是玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，以及制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉对于制片常常是非常有用的。相似类型的固体组合物也可作为填充剂填充入明胶胶囊中，在这方面的优选物质还包括乳糖及高分子量的聚乙二醇。当希望口服水混悬液和/或酏剂时，可将活性成分与各种甜味剂或芳香剂、色素或染料混合，必要时还可混入乳化剂和/或混悬剂，以及加入稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及它们的各种混合物。就非肠道给药而言，可采用本发明治疗化合物的芝麻或花生油溶液或含水丙二醇溶液。必要时水溶液应适当进行缓冲，液体稀释剂应先调至等渗。所述水溶液适合于静脉内注射，油溶液适合于关节内、肌肉内和皮下注射。所有上述溶液在无菌条件下的制备按专业人员公知的标准制药技术是很容易实现的。此外，治疗皮肤炎症时也可局部施用本发明化合物，按标准的制药实践，最好采用乳膏、浆剂、凝胶、糊剂和油膏等剂型给药。根据本发明化合物在牛尾或其他哺乳动物组织中P物质受体部位抑制P物质结合的能力，可以测定本发明化合物作为P物质拮抗剂的活性。具体方法是通过放射自显影技术，使用放射性配体使速激肽受体显现。用M.A.Cascieri等人描述的标准测定方法〔参见Journal of Biological Chemistry Vol.258，P.5158(1983)〕或者是其改进方法，可以评价本发明化合物的P物质拮抗活性。该方法主要包括测定在所述的离体母牛组织或其他哺乳动物组织的P物质受体部位降低50%量的放射标记的P物质配体时所需本发明化合物的浓度，从而对每一个受试化合物给出一个特征IC50值。在一个方法中，从-70℃冷冻室中取出牛尾组织，并于50倍体积(W/V)的冰冷的50mM Tris(即，2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)盐酸缓冲液(pH7.7)中匀浆。该匀浆液以30，000XG离心20分钟，沉淀重新混悬于50倍体积的Tris缓冲液中，再匀浆，再以30，000XG离心20分钟。再将沉淀混悬于40倍体积的冰冷50mM Tris缓冲液(pH7.7)中，该缓冲液中含有2mM氯化钙、2mM氯化镁、40g/ml杆菌肽、4g/ml抗纤维蛋白溶酶制剂、2g抑凝乳蛋白酶和200g/ml牛血清清蛋白。上述步骤便完成了组织制备物的制备。然后按下述方法进行放射配体结合步骤，即先加入100μl试验化合物使浓度达到1μM，接着加入100μl放射性配合体使最后浓度为0.5mM，最后加入800μl上述方法制备的组织制备物，使反应开始。最终体积为1.0ml，涡旋此反应混合物，并于室温(约20℃)保温20分钟。然后用细胞收集器过滤试管的试样，并用50mM Tris缓冲液(pH7.7)将玻璃纤维滤膜(Whatman GF/B)洗四次，该滤膜在过滤之前已预浸泡了两小时。然后于β计数器中以53%的计数效率测定放射性，并用标准的统计方法计算IC50值。主要通过研究本发明化合物对P物质诱导的或P物质促效剂诱导的豚鼠运动过强的抑制能力，来测定本发明化合物作为精神抑制剂控制各种精神病的抗精神病活性。上述研究按下法进行首先给予豚鼠对照化合物或适宜的本发明试验化合物，然后通过插管给豚鼠脑内注射P物质或P物质促效剂，接着测量它们对所述刺激的个体的运动反应。下述实施例解释本发明，但本发明并不局限于下述实施例的具体叙述。实施例1〔1α，3α，4α，5α〕-4-(2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷A.顺式-3-(2-环戊烯基)-4-苯基-1-氮杂环丁烷-2-酮将二(三甲基硅烷基)氨基锂的溶液(1.0M，溶剂为四氢呋喃，200ml，200mmoles)冷却至-78℃，在该温度下加入苯甲醛(19.7g，189mmoles)。将该反应混合物温热至0℃，反应30分钟，然后再冷却至-78℃。在另一只烧瓶中，将于四氢呋喃(150ml)中的二异丙基氨基锂-单四氢呋喃(1.5M，溶剂为环己烷类，114ml，171mmoles)冷却至-78℃，并向其中缓慢地加入溶有2-环戊烯-1-乙酸甲酯(20g，142.8mmoles)的四氢呋喃(150ml)溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后通过套管用15分钟加入第一只烧瓶中的反应物。撤去冷却浴，将该反应混合物温热至室温(1.5小时)。将所得溶液用100ml 1N盐酸稀释，搅拌1小时。用乙醚(3×350ml)提取所得溶液。合并有机相，用水洗涤，干燥(无水MgSO4)，减压浓缩，用乙醚-戊烷研制残留物，得到所期白色固体状β-内酰胺(20.6g)。将母液浓缩，层析，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脱，又得到一部分顺式-3-(2-环戊烯基)-4-苯基-1-氮杂环丁烷-2-酮(4.14g，总收率为81%)。1H NMR δ(CDCl3)1.03-1.15(1H，m)，1.16-1.3(1H，m)，1.8-2.3(2H，m)，2.55-2.75(1H，m)，3.23-3.48(1H，m)，4.88(1H，d，J＝5.3Hz)，4.95-5.05(0.33H，m)，5.55-5.63(0.33H，m)，5.64-5.7(0.66H，m)，5.85-5.92(0.66H，m)，6.1(1H，bd)，7.2-7.4(5H，m).B.顺式-3-(2-环戊烯基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基硅烷基)氮杂环丁烷-2-酮于0℃，在搅拌下，将三氟乙酸叔丁基二甲基硅烷基酯(31.5ml，139mmoles)加到顺式-3-(2-环戊烯基)-4-苯基-1-氮杂环丁烷-2-酮(24.73g，116mmoles)、二异丙基乙胺(26.3ml，150mmoles)在二氯甲烷(400ml)中的溶液中，将该反应混合物搅拌15分钟，然后用二氯甲烷(200ml)和水稀释。依次用1N盐酸(1×100ml)、1N NaHCO3(1×100ml)、和水(2×100ml)洗涤有机相。干燥(无水MgSO4)二氯甲烷层，过滤，减压浓缩，得到纯的顺式-3-(2-环戊烯基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基硅烷基)氮杂环丁烷-2-酮(33.76g，89%)。1H NMR δ(CDCl3)0.68(3H，s)，0.95(9H，s)，0.95-1.15(2H，m)，1.8-2.15(2H，m)，2.53-2.72)(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，4.7(1H，d，J＝4Hz)，4.73-4.8(0.33H，m)，5.5-5.57(0.33H，m)，5.6-5.7(0.66H，m)，5.9-6.0(0.66H，m)，7.3-7.45(5H，m).C.反式-3-(2-环戊烯基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基硅烷基)氮杂环丁烷-2-酮于-78℃，在搅拌下将二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(1.5M，33.6ml。50mmoles)加到顺式-3-(2-环戊烯基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基硅烷基)氮杂环丁烷-2-酮(15.00g，46mmoles)的四氢呋喃(200ml)溶液中。然后将该反应混合物温热至-50℃，搅拌20分钟。在该时间结束时，加入在四氢呋喃(50ml)中的乙酸(13.7g，228mmoles)使该反应混合物平息，并将其温热至室温(25℃)。然后减压浓缩，用1N HCl稀释，用乙醚(3×150ml)提取。合并有机相，用水洗涤(2×100ml)，干燥(无水MgSO4)，过滤。减压下除去乙醚，得到橙色油状物(17.5g)，后者加到闪式硅胶柱上，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到纯净的反式-3-(2-环戊烯基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基硅烷基)氮杂环丁烷-2-酮(6.86g，46%)。1H NMR(CDCl3)δ 0.19(3H，s)，0.91(9H，s)，1.5-1.65(1H，m)，2.0-2.15(1H，m)，2.3-2.5(2H，m)，3.1-3.25(2H，m)，4.19(1H，d，J＝2.4Hz)，5.65-5.75(1H，m)，5.85-5.95(1H，m)，7.23-7.4(5H，m).D.2-(2-环戊烯基)-3-苯基-3-(苄氧羰基)氨基-丙酸甲酯将反式-3-(2-环戊烯基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基硅烷基)氮杂环丁烷-2-酮(9.18g，28mmoles)溶于含5%硫酸的甲醇中，回流反应18小时。反应结束时，将该反应混合物冷却，并小心地用碳酸氢钠粉末中和。减压下浓缩烧瓶内的反应物，用水(200ml)稀释后用二氯甲烷(3×150ml)提取。合并有机层，干燥(无水MgSO4)，过滤。减压下除去溶剂，得到橙色固体状水解产物(6.61g，100%)，将后者溶于乙酸乙酯(70ml)，冷却至0℃。然后向其中加入碳酸钾水溶液(2M，67.4ml，135mmoles)和氯甲酸苄酯(11.4g，30mmoles)。将该反应混合物温热至室温，另加入乙酸乙酯(2×100ml)提取水层。合并有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，减压下浓缩，得到2-(2-环戊烯基)-3-苯基-3-(苄氧羰基)氨基丙酸甲酯(11.6g，100%)。1H NMR(CDCl3)δ 1.5-1.65(1H，m)，1.85-2.05(1H，m)，2.0-2.5(2H，m)，2.66(1H，dd J＝10，4Hz)，3.0-3.15(1H，m)，3.45(3H，s)，5.1(2H，bs)，5.87(1H，s)，6.45(1H，bd，J＝9.4Hz)，7.1-7.5(10H，m).E.〔1α，3α，4α，5α〕-2-(苄氧羰基)-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷-4-羧酸甲酯将2-(2-环戊烯基)-3-苯基-3-(苄氧羰基)氨基丙酸甲酯(10.21g，27mmoles)溶于四氢呋喃(60ml)中，于0℃，在搅拌下，滴加溶于四氢呋喃(65ml)中的三氟乙酸汞(16.0g，38mmoles)。将该反应混合物温热至室温，搅拌15分钟。将该反应混合物再冷却至0℃，然后向其中慢慢地加入溶于水(40ml)中的硼氢化钠(4.1g，108mmoles);搅拌反应30分钟，在此期间形成灰色沉淀。在反应结束时，经硅藻土(商标为Celite)过滤该反应混合物，减压下浓缩滤液。将残留物悬浮于水中，用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并有机层，干燥(无水MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到固体状〔1α，3α，4α，5α〕-2-(苄氧羰基)-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷-4-羧酸甲酯(10.9g，100%)。F.〔1α，3α，4α，5α〕-2-(苄氧羰基)-4-甲酰胺-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷在5℃，将浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液(39.5ml，79mmole)缓慢地加到氯化铵(4.23g，79mmole)在苯(40ml)中的悬浮液中。加完后，使该反应混合物温热至室温，搅拌45分钟，直到不再释放气体为止。在上述反应液中加入溶于苯(50ml)中的〔1α，3α，4α，5α〕-2-(苄氧羰基)-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷-4-羧酸甲酯(6.0g，16mmoles)，使该溶液在50℃维持16小时。将该反应混合物冷却至室温，小心地用5%HCl使其平息。然后使所得混合物经硅藻土(商标为Celite)过滤，用二氯甲烷(200ml)洗涤残留物。分出有机层，使水层碱化并用二氯甲烷(200ml)提取。合并有机提取液，干燥(无水MgSO4)，减压浓缩，得到一残留物，将其悬浮于1∶1的乙醚-戊烷中，得到白色固体状〔1α，3α，4α，5α〕-2-(苄氧羰基)-4-甲酰胺-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷(2.91g，50%)。1H NMR δ(CDCl3)1.5-2.2(6H，m)，2.9-3.2(2H，m)，4.4-4.6(1H，m)，4.7-5.4(5H，m)，6.77(1H，d，J＝6.5Hz)，7.0-7.4(9H，m).G.〔1α，3α，4α，5α〕-4-氨基-2-(苄氧羰基)-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷将二(三氟乙酰氧基)碘代苯加到〔1α，3α，4α，5α〕-2-(苄氧羰基)-4-甲酰胺-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷(2.84g，7.8mmoles)在乙腈(30ml)和水(30ml)中的浆液中。将该反应混合物在室温下搅拌2天，然后倒入乙醚(200ml)中。用1N HCl(2×100ml)提取醚层。合并酸层，用10%的氢氧化铵碱化，并用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并二氯甲烷层，干燥(无水MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到油状〔1α，3α，4α，5α〕-4-氨基-2-(苄氧羰基)-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷(1.25g，47%)。1H NMR(CDCl3)δ 1.4-1.9(1H，m)，1.95-2.1(1H，m)，2.25-2.4(1H，m)，3.2-3.4(1H，m)，4.5-4.55(1H，m)，4.7-5.1(3H，m)，6.76(1H，d，J＝6.2Hz)，7.0-7.4(9H，m).H.〔1α，3α，4α，5α〕-4-(2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷将〔1α，3α，4α，5α〕-4-氨基-2-(苄氧羰基)-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷(0.532g，1.6mmole)溶解在甲醇(20ml)中，用甲醇-HCl将该介质调至pH5。向其中加入4 的碎分子筛(1.0g)、氰基硼氢化钠(0.102g，1.6mmole)以及邻甲氧基苯甲醛(0.258g，1.90mmole)，将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应结束时，使反应混合物经硅藻土(商标为Celite)过滤，将滤液溶于氨水中，用二氯甲烷(3×60ml)提取水相，干燥(无水MgSO4)。减压下除去溶剂，得到油状残留物(0.813g)。将该残留物加到短的硅胶柱上，用含30%乙酸乙酯的己烷洗脱得到产物(0.617g)。将该产物溶于乙醇(20ml)，向其中加入10%钯-炭(1.2g)和甲酸铵(0.864g，14mmole)。将所得反应混合物在25℃搅拌16小时。反应结束时，使反应混合物经硅藻土(商标为Celite)过滤，用乙醇(50ml)和二氯甲烷(100ml)洗涤。减压下除去溶剂，得到一固体，将后者溶于氨水中，用二氯甲烷(3×60ml)提取。合并有机提取液，干燥(无水MgSO4)。减压下蒸发溶剂，得到一黄色油状物(441mg)，用乙醚-HCl处理，从该油状物中分离得到白色固体状〔1α，3α，4α，5α〕-4-(2-甲氧苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷(403mg，83%)。该固体经乙醇/甲醇结晶，得到晶体状〔1α，3α，4α，5α〕-4-(2-甲氧苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷盐酸盐(111mg，18%，m.p.250℃)。经单晶X-光结晶学分析进一步确认其结构。1H NMR(CDCl3)δ 1.2-1.55(2H，m)，1.6-1.75(1H，m)，1.8-2.1(3H，m)，2.6(1H，dd，J＝16，8Hz)，2.91(1H，dd，J＝4.5，1.5Hz)，3.51(3H，s)，3.51(1H，d，J＝13.5Hz)，3.75(1H，d，J＝13.5Hz)，4.03(1H，dd，J＝13.6，8Hz)，4.27(1H，d，J＝4.5Hz)，6.74(1H，d，J＝8Hz)，6.84(1H，dt，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，7.1-7.35(6H，m).13C-NMR(CDCl3)δ 25.9，31.5，35.3，47.2，48.6，54.8，62.5，64.3，67.5，109.0，120.1，126.7，127.2，128.0，128.1，128.3，130，139.1，157.7.实施例24-(2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔4.4.0〕癸烷A.3-乙酯基-2-苯基喹啉在氮气氛下，在装有衡压加液漏斗的圆底烧瓶中装入3.7ml(47mmol)DMF，并将该系统置于冰浴中。搅拌下向该液体中滴入8.4ml(89mmole)POCl3。采用温水浴将该反应物温热至25℃，并在室温下搅拌0.5小时。将该系统在冰浴中冷却，并向该系统滴加在45ml1，1，2，2-四氯乙烷中的12.0g(44.9mmol)2-乙酯基-1-苯基-1-(苯基氨基)乙烯。将该混合物在80℃加热3小时，冷却，并缓慢地将其加入冰水中。用饱和NaHCO3水溶液将该混合物碱化，并用CHCl3提取2次。合并有机液，用水洗涤2次，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到18.4g油状物。该物质经闪式柱层析纯化，采用己烷至8∶1己烷/乙酸乙酯逐渐提高洗脱剂的极性，由此得到5.2g标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 1.08(t，3H，J＝8)，4.18(q，2H，J＝8)，7.40-7.68(m，1H)，7.93(d，1H，J＝10)，8.19(d，1H，J＝10)，8.63(s，1H).B.4-乙酯基-3-苯基-2-氮杂双环〔4.4.0〕癸烷在一只瓶子内混合3-乙酯基-2-苯基喹啉(1.5g，5.4mmol)、150mg氧化铂和36ml冰乙酸，并在氢气氛(40psi)下振荡(Parr装置)1.5小时。用乙醇稀释该混合物，并经硅藻土(商标为Celite)垫过滤，将滤液在减压下浓缩。小心地用饱和NaHCO3水溶液将残留物碱化，用水稀释，并用CH2Cl2提取2次。将有机提取液干燥(Na2SO4)，用旋转蒸发器浓缩，得到1.4g油状物。该物质经闪式柱层析纯化，用8∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到800mg固体状标题化合物，m.p.70-73℃。1H NMR(CDCl3)δ 1.02(t，3H，J＝8)，1.15-1.80(m，8H)，1.88-1.98(m，1H)，2.15-2.28(m，3H)，2.85-2.92(m，1H)，3.08(bs，1H)，3.82-4.05(m，3H)，7.10-7.18(m，1H)，7.25-7.42(m，4H).C.2-苄酯基-4-乙酯基-3-苯基-2-氮杂双环〔4.4.0〕癸烷在一圆底烧瓶中放入900mg(3.1mmol)前述B部分所得标题化合物和7ml 10% NaHCO3水溶液。在0℃，于搅拌下向该混合物中加入0.49ml(3.4mmol)氯甲酸苄酯，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。用乙醚将该混合物提取两次，用盐水洗涤乙醚提取物，干燥(Na2SO4)，用旋转蒸发器浓缩，得到1.1g油状物。该物质经闪式柱层析纯化，得到950mg标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 0.80-1.75(m，11H)，1.88-2.00(m，2H)，2.37-2.45(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，3.98-4.43(m，3H)，5.18-5.38(m，2H)，6.00-6.15(2d，1H，J＝6)，7.13-7.55(m，10H).D.2-苄酯基-4-甲酰氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔4.4.0〕癸烷在氮气氛下，在一圆底烧瓶中放入572mg(10.7mmol)氯化铵和8ml苯。在该体系中加入5.4ml 2M的三甲基铝的己烷溶液。在0℃，于搅拌下向该混合物中加入于12ml苯中的900mg(2.30mmol)来自前述C部分的标题化合物，将该反应混合物在50℃下加热过夜。将该体系在冰浴中冷却，缓慢地加入8ml 1M HCl水溶液使反应平息，并将该混合物搅拌0.5小时。该反应混合物经硅藻土(商标为Celite)过滤，用饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2洗涤滤垫。分出各层，用CH2Cl2提取水相，合并有机提取液，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。采用1∶49甲醇/CHCl3为洗脱剂使该相产物经闪式柱层析纯化，得到450mg标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 0.72-2.00(m，10H)，2.28-2.45(m，1H)，2.82-2.90(m，1H)，4.18-4.43(m，1H)，5.15-5.85(m，4H)，5.88-5.98(2d，1H，J＝6)，7.18-7.52(m，10H).E.4-氨基-2-苄酯基-3-苯基-2-氮杂双环〔4.4.0〕癸烷在一圆底烧瓶中装入400mg(1.02mmol)来自前述D部分的标题化合物和2ml CH3CN。在该体系中加入2ml水和639mg(1.48mmol)二(三氟乙酰氧基)碘代苯。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物在乙醚和1M HCl水溶液之间分配，分出各层，用1M HCl水溶液提取醚相。合并水提液，用饱和NaHCO3水溶液中和，并用乙醚提取2次。合并醚提取液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，用旋转蒸发器浓缩，得到200mg标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 1.00-1.72(m，11H)，2.02-2.15(m，1H)，2.22-2.45(m，1H)，3.28-3.40(m，1H)，4.10-4.35(m，1H)，5.21(d，2H，J＝6)，5.35-5.66(m，1H)，7.15-7.80(m，10H).F.2-苄酯基-4-(2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔4.4.0〕癸烷在氮气氛下，在一圆底烧瓶中放入200mg(0.55mmol)来自前述E部分的标题化合物和2ml甲醇。在该体系中加入约0.5g3 的分子筛，采用用HCl饱和过的甲醇将该混合物调至约pH4。在该体系中分次加入38mg(0.60mmol)氰基硼氢化钠，并按前述方法将该体系调至约PH4。在该体系中加入89mg(0.66mmol)邻甲氧基苯甲醛，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。采用饱和碳酸氢钠水溶液将该反应混合物碱化，并使其经硅藻土垫(商标为Celite)过滤。用甲醇和CH2Cl2冲洗滤垫。减压浓缩滤液，残留物在CH2Cl2和水之间分配。分出各层，用CH2Cl2提取水相，合并有机提取液，干燥(Na2SO4)，用旋转蒸发器浓缩，得到220mg油状物。该粗产物经闪式柱层析纯化，得到110mg标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 0.98-2.04(m，11H)，2.20-2.38(m，1H)，2.98-3.16(m，1H)，3.66(s，3H)，3.77(s，2H)，4.10-4.32(m，1H)，5.10-5.24(m，2H)，5.54-5.74(2bs，1H)，6.70-6.88(m，2H)，7.00-7.40(m，10H)，7.66-7.84(m，2H).G.4-(2-甲氧苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔4.4.0〕癸烷盐酸盐在氮气氛下，在一圆底烧瓶中放入110mg(0.23mmol)来自前述F部分的标题化合物和1.5ml乙醇。在该体系中加入72mg(1.2mmol)甲酸铵和110mg 10% pd/c，将该混合物在室温下搅拌3小时。该反应混合物经硅藻土垫过滤，用乙醇和CH2Cl2冲洗滤垫。将滤液浓缩，残留物在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分出各层，用CH2Cl2提取水相。合并有机提取液，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到75mg油状物。将该物质溶于CH2Cl2，用1M HCl水溶液将该溶液提取2次，合并水提取液，用CH2Cl2洗涤，用1M NaOH水溶液碱化。用CH2Cl2将该水提液提取2次，合并提取液，干燥(Na2SO4)，用旋转蒸发器浓缩，得到63mg油状物。用CH2Cl2稀释该物质，在该体系中加入用HCl饱和过的乙醚。浓缩，用乙醚研制，得到60mg标题化合物的盐酸盐，m.p.195-198℃。1H NMR(CDCl3)δ 1.42-2.04(m，12H)，2.34-2.48(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.98-3.04(m，1H)，3.38(d，1H，J＝12)，3.42(s，3H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.95(d，1H，J＝3)，6.66(d，1H，J＝8)，6.80(t，1H，J＝6)，6.97(d，1H，J＝8)，7.10-7.30(m，6H).实施例33-(2-甲氧苄基)氨基-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉在一反应瓶中放入800mg(2.9mmol)3-乙酯基-2-苯基喹啉、0.174ml(3.0mmol)乙酸、80mg Pto2以及48ml乙醇，在氢气氛(40psi)下(Parr装置)，于室温，将该混合物振荡6小时。该混合物经硅藻土(商标为Celite)过滤，用乙醇冲洗滤垫，减压下浓缩滤液，残留物在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分出各层，用CH2Cl2提取水相，合并有机提取液，干燥(Na2SO4)，浓缩。该粗产物经闪式柱层析纯化，得到260mg 3-乙酯基-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉。1H NMR(CDCl3)δ 1.20(t，3H，J＝6)，2.85-2.95(m，2H)，3.22-3.30(m，1H)，4.08-4.18(m，2H)，4.42(bs，1H)，4.95(d，1H，J＝4)，6.60(d，1H，J＝10)，6.70(t，1H，J＝8)，7.02-7.34(m，7H).采用类似于实施例2B-2G的方法，将上述物质转化为标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 2.62-2.74(m，1H)，2.84-2.94(m，1H)，3.12-3.21(m，1H)，3.59(s，3H)，3.74(d，1H，J＝9)，3.82(d，1H，J＝9)，4.61(d，1H，J＝3)，6.50-6.82(m，4H)，6.92-7.36(m，9H).实施例4反式-4-(2-甲氧基苄基氨基)-2-甲基-3-苯基-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮用1.5g 3 的分子筛(Aldrich化学公司)处理溶于40ml乙酸中的反式-4-氨基-2-甲基-3-苯基-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮(2.36g，9.36mmol)(按I.AttanassoVa等人在<Commun.Dept.Chem.，Bulg，Acad，Sci.，17(2)，172-9(1984)>中所述方法制得)，然后加入1.59g(11.7mmol)邻甲氧基苯甲醛。分3次加入总量为3.97g(18.7mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠(Aldrich)，每次加1.32g，然后在25℃下搅拌过夜。通过硅藻土(商标为Celite)垫滤除分子筛，另取乙酸洗涤滤垫，合并滤液，减压浓缩。用30ml水处理残留物，用1N HCl酸化，用乙醚提取。用2N NaOH将水层碱化，再用乙醚提取。经用MgSO4干燥后，减压下除去乙醚，得到油状的标题化合物的粗品(1.65g)。经在硅胶(230-400目)上进行层析，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(97∶2∶1)洗脱，得到纯净的澄清油状标题化合物的反式异构体(0.80g，23%)。MS，m/e372(M+)，253，132，121.1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.14(s，3H)，3.78(s，3H)，3.72-3.92(m，3H)，4.88(bs，1H)，6.82-6.98(m，4H)，7.10-7.42(m，9H)，8.18(d，1H).实施例5反式-4-(2-甲氧基苄基氨基)-3-苯基-3，4-二氢-1(2H)异喹啉酮采用实施例4所述方法，先制备反式-4-氨基-3-苯基-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮(按I.Attanassova等人在<Commun.Dept.Chem.，Bulg，Acad，Sci.，17(2)，172-9(1984)>中所述方法制备，其不同之处是在该合成的第一步，用N-(三甲基硅烷基)亚苄基胺代替N-亚苄基甲胺)，然后，立即使之与邻甲氧基苯甲醛反应，得到淡黄色粘稠油状标题化合物(0.100g)。MS，m/e358(M+)，253，132，121.1H NMR(CDCl3，300 MHz，δ)3.74(s，3H)，3.78-4.00(m，3H)，4.94(t，1H)，6.16(bs，1H)，6.82(d，1H)，6.92(t，1H)，7.12-7.50(m，10H)，8.15(d，1H).实施例6反式-4-(2-甲氧基苄基氨基)-2-甲基-3-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉在氮气氛下，将实施例4的标题化合物(0.8g，2.15mmol)溶解在10ml无水THF中，并用氢化铝锂(LAH，0.4g，10.5mmol)处理。3小时后，加入水使过量的LAH失活，用乙酸乙酯提取。将有机提取物干燥(MgSO4)，浓缩，得到一油状物(0.60g)。在硅胶(230-400目)上进行层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到粘稠油状的标题化合物(Rf0.17)。MS，m/e359(M+1)，358(M+)，239，222，121.1H NMR(CDCl3，300MHz，δ)2.23(s，3H)，3.50-3.99(m，9H)4.12(d，1H)，6.74-6.96(m，4H)，7.02-7.70(m，9H).实施例7反式-4-(2-甲氧基苄基氨基)-3-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐采用实施例6所述方法，在10ml THF中用0.13g LAH还原实施例5的标题化合物(0.25g，0.7mmol)，将所得产物在硅胶(230-400目)上进行层析，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(95∶4∶1)洗脱，得到一浅棕色油状物。在乙醚中用氯化氢气体处理该油，得到纯净的反式-4-(2-甲氧基苄基氨基)-3-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐，m.p.138-144℃。元素分析C23H24N2O·2HCl·H2OC 63.45，H 6.48，N 6.43.实测值C 63.09，H 6.59，N 6.27.1H NMR(游离碱，CDCl3，300MHz，δ)3.54-4.18(m，9H)，6.78-6.86(m，2H)，7.0(m，1H)，7.09-7.44(m，10H).实施例85-(2-甲氧基苄基)氨基-4-二苯甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷A.5-羟基-4-二苯甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕-庚烷在搅拌下，将碱性氧化铝(20.0g)加到2，2-二苯基硝基乙烷(4.21g，18.5mmol)和顺式-2-(甲酰基)环丙烷羧酸甲酯(2.61g，20.4mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中。然后将反应混合物在25℃搅拌24小时。在反应结束后过滤，用含50%乙酸乙酯的己烷洗涤氧化铝。合并有机溶剂，浓缩，得到一黄色油状物(3.49g)，它是不经纯化即可使用的异构体的混合物。将其溶解在25℃的乙醇(65ml)中，加入中性阮内镍(3.5g)。于氢气压(45psi)下，在帕尔振荡器上，将该反应混合物振荡4小时;然后使该反应混合物经硅藻土(商标为Celite)过滤，用乙醇(100ml)和二氯甲烷(100ml)充分洗涤。合并有机相，减压下浓缩，得到一黄色油状物(2.65g)，并将其加到硅胶柱上，用95∶5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶氨水洗脱，得到5-羟基-4-二苯甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷(0.291g，m.p.250℃，6%)。IR(film)Vmax3500，1630，1650cm-11H NMR(CDCl3)δ 1.12-1.3(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)，3.8(1H，dd，J＝1.5，12Hz)，3.87(1H，bs)，4.22(1H，d，J＝11Hz)，5.07(1H，bs)，7.14-7.4(10H，m).B.5-氧代-4-二苯甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷于-50℃下，将二甲亚砜(180mg，2.3mmole)加到草酰氯(140mg，1.15mmole)的二氯甲烷(3ml)溶液中。在该反应液中加入5-羟基-4-二苯甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷(287mg，1.04mmole)的二氯甲烷(4ml)溶液，将该反应混合物在-50℃下再搅拌15分钟，在0℃下搅拌5分钟。然后加入三乙胺(0.7ml)，并将该反应混合物在25℃搅拌3小时。在反应结束后，将该反应混合物溶于乙醚中;用水洗涤有机层，干燥(无水MgSO4)。减压下除去有机相，得到5-氧代-4-二苯甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷(275mg)。1H NMR(CDCl3)δ 0.45(0.6H，q，J＝5Hz)，1.05-1.3(1.4H，m)，2.0-2.3(1.4H，m)，2.65-2.85(0.6H，m)，4.55(0.4H，d，J＝6Hz)，4.7(0.6H，d，J＝6Hz)，4.75(0.4H，d，J＝6Hz)，4.82(0.6H，bd)，5.4(0.4H，bs)，5.55(0.6H，bs)，7.1-7.4(10H，m).C.5-(2-甲氧基苄基)氨基-4-二苯甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷将5-氧代-4-二苯甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷(275mg)、盐酸羟胺(210mg，3mmole)和乙酸钠(410mg，5mmole)溶于含有2ml水的乙醇(15ml)中，并在25℃搅拌18小时。在反应结束后，将该反应混合物减压浓缩，并将残留物悬浮于水中。经二氯甲烷提取，得到5-肟基-4-二苯甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷(275mg)。该产物无须纯化即可用于下一步反应。因此，在搅拌下，将中性阮内镍(约0.5g)加到5-肟基-4-二苯甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷(275mg)的乙醇(10ml)溶液中，在氢气氛(40psi)下振荡该帕尔反应瓶。4小时后，使该反应混合物经硅藻土(商标为Celite)过滤，用乙醇充分洗涤。减压下除去有机溶剂，得到5-氨基-4-二苯甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷，采用类似于实施例1H和7所述的方法，将该化合物转化为标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 0.3-0.8(2H，m)，1.0-1.4(2H，m)，2.6-3.5(4H，m)，3.7，3.9(3H，s)，4.20(0.4H，d，J＝11Hz)，4.39，(0.6H，d，J＝11Hz)，6.7-7.5(104H，m).HRMS Calculated for C27H30N2O398.2353.Found398.2333.采用类似于实施例1所述的方法，制得了实施例9至14的标题化合物。实施例9〔1α，3α，4β，5α〕-4-(2-氯苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷1H NMR(CDCl3)δ 1.4-2.1(6H，m)，2.73(1H，quin，J＝7.5Hz)，3.12(1H，dd，J＝7.5，9.5Hz)，3.55(1H，dd，J＝13Hz)，3.72(1H，dd，J＝13Hz)，3.8(1H，d，J＝13.5Hz)，3.93(1H，m)，7.0-7.4(9H，m).13C-NMR(CDCl3)δ 25.7，26.4，37.4，45.5，52.6，62.3，66.0，68.1，126.8，127.4，127.5，128，128.3，128.5，140.5，142.0.HRMS 计算 C20H23N2Cl326.1544.实测值326.1481.实施例10〔1α，3α，4β，5α〕-4-(2-甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷1H NMR(CDCl3δ 1.4-2.1(6H，m)，2.69(1H，quin，J＝7.5Hz)，2.96(1H，dd，J＝7.5，9.5Hz)，3.53(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝13.5Hz)，3.74(1H，dd，J＝13.5Hz)，3.56(1H，d，J＝9.5Hz)，3.86-3.92(1H，m)，6.74(1H，d，J＝8.2Hz)，6.83(1H，dt，J＝7.0，1.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.5，2.0Hz)，7.1-7.4(6H，m).HRMS 计算 C21H26N2O322.2045.实测值 322.2056.分析 C21H26N2O·2HCl·1/4H2OC，63.08;H，7.18;N，7.01实测值C，62.89;H，6.96;N，7.01.实施例11〔1α，3α，4α，5α〕-4-(2，5-二甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷1H NMR(CDCl3)δ 1.2-1.45(2H，m)，1.5-1.8(1H，m)，1.8-2.0(3H，m)，2.59(1H，dd，J＝15.4，7Hz)，2.92(1H，dd，J＝4.5，1.5Hz)，3.49(3H，s)，3.48(1H，d，J＝13.5Hz)，3.71(1H，d，J＝13.5Hz)，3.72(3H，s)，3.95-4.05(1H，m)，4.28(1H，d，J＝4.5Hz)，6.6-6.75(3H，m)，7.2-7.4(5H，m).13C NMR(CDCl3)δ 25.9，31.5，35.2，47.2，48.6，55.3，55.7，62.5，64.3，67.5，110.7，112.2，116.1，126.8，127.2，128.3，129.1，139.1，151.9，153.2.实施例12〔1α，3α，4α，5α〕-4-(2-甲氧基-5-氯苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷1H NMR(CDCl3)δ 1.25-1.55(3H，m)，1.6-1.7(1H，m)，1.8-2.05(2H，m)，2.63(1H，dd，J＝17，8.5Hz)，2.91(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz)，3.51(3H，s)，3.54(1H，d，J＝13.5Hz)，3.78(1H，d，J＝13.5Hz)，3.95-4.05(1H，m)，4.28(1H，d，J＝4.5Hz)，6.74(1H，d，J＝8.2Hz)，6.84(1H，dt，J＝7.4，1Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.3，1.7Hz)，7.15-7.4(5H，m).13C NMR(CDCl3)δ 25.9，31.5，35.1，47.2，48.4，54.8，62.6，64.2，67.4，109.9，120.2，126.8，127.2，127.5，128.3，128.4，130.1，138.7，157.7.实施例13〔1α，3α，4α，5α〕-4-(2-甲氧基-5-甲基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷1H NMR(CDCl3)δ 1.25-1.45(3H，m)，1.6-1.75(1H，m)，1.85-2.05(2H，m)，2.23(3H，s)，2.61(1H，dd，J＝16.8，8.6Hz)，2.91(1H，dd，J＝5，1.5Hz)，3.49(3H，s)，3.49(1H，d，J＝13.5Hz)，3.7(1H，d，J＝13.5Hz)，3.95-4.05(1H，m)，4.27(1H，d，J＝4.5hz)，6.62(1H，d，J＝8.3Hz)，6.82(1H，d，J＝2Hz)，6.9(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.15-7.35(5H，m).13C NMR(CDCl3)δ 20.4，25.9，31.5，35.2，47.2，48.6，54.9，62.5，64.3，67.6，109.9，126.7，127.2，127.7，128.2，128.3，130.7，139.1，155.6.HRMS 计算值C22H28N2O336.4760.实测值336.2200.实施例14〔1α，3α，4α，5α〕-4-(2，5-二甲氧基-5-氟苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂双环〔3.3.0〕辛烷1H NMR(CDCl3)δ 1.3-1.5(3H，m)，1.6-1.75(1H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.6(1H，dd，J＝17，8.5Hz)，2.91(1H，dd，J＝4.6，1.7Hz)，3.48(1H，d，J＝14Hz)，3.51(3H，s)，3.69(1H，d，J＝14Hz)，3.9-4.1(1H，m)，4.31(1H，d，J＝4.5Hz)，6.64(1H，dd，J＝9，4.3Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.8，3.1Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.6，3.2hz)，7.2-7.5(5H，m).13C NMR(CDCl3)δ 25.9，31.4，46.7，48.6，55.4，62.5，64.3，67.4，110.5，110.6，113.4，113.7，116.4，116.7，127，127.2，128.4，138.6，153.6，158.3.HRMS 计算值C21H25N2OF340.4393.实测值340.1944.权利要求1.制备式IA化合物或其药学上可接受的盐的方法，式中X是0至4的整数；Y是0至4的整数；Z是1至6的整数；含有(CH2)z的环可以含有0至3个双键，并且，(CH2)z碳原子中的一个碳原子可任意地由氧、硫或氮置换；m是0至12的整数，并且，(CH2)m碳一碳单键中的任何一个可任意地由碳一碳双键或碳一碳三键置换，而且，(CH2)m碳原子中任何一个碳原子都可任意地由R8取代R2基团选自氢、直链或支链C1-6烷基、C3-7环烷基(其中有一个碳原子可任意地由氮、氧或硫置换；选自苯基和萘基的芳基；选自下述基团的杂芳基，所述基团包括2，3-二氢化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基；苯基(C2-6)烷基、二苯甲基、苄基，其中，每一个所述芳基和杂芳基以及所述苄基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分可任意地由一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代，所述基团包括卤素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基－O－、(C1-6)烷基烷基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基烷基-O-、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基烷基一、二(C1-6)烷基氨基、烷基、(C1-6)烷基烷基、和烷基；R5是氢或(C1-6)烷基；或者R2和R5与它们所连接的碳原子一起形成含有3-7个碳原子的饱和碳环，其中所述碳原子中的一个可任意地由氧、氮或硫置换；R3是选自苯基和萘基的芳基；选自下述基团的杂芳基2，3一二氢化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基；或者R3是含有3至7个碳原子的环烷基，其中，所述碳原子中的一个可以任意地由氮、氧或硫置换；其中所述各芳基和杂芳基都可任意地由1个或多个取代基取代，并且，所述(C3-7)环烷基可任意地由1个或2个取代基取代，所说取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、苯基、氨基、(C1-6)烷基氨基、烷基、(C1-6)烷基烷基、和烷基；R4可连接于含有有效键合部位的含氮环中的任何原子，R7可以连接于含有有效键合部位的含(CH2)z环中的任何原子；R4、R6、R7和R8分别独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、羧基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基、以及前文R2的定义中所限定的基团，其前提是(a)当m是0时，R8不存在，(b)无论是R4、R6、R7还是R8均不能和所连接的碳原子一起与R5成环，(c)R4和R7不能与同一碳原子相连接，该方法包括在钯一炭存在下式Ⅹ化合物与甲酸铵的反应式中R2、R3、R4、R5、R7、X、Y和Z的定义如前文所述。2.按照权利要求1的方法，其中，采用下述(a)或(b)方法之一制得所述式Ⅹ化合物(a)在下式Ⅸ化合物存在下将式中R3如权利要求1中所限定的式R3CHO化合物还原氨化式中R2、R3、R4、R5、R7、X、Y和Z如权利要求1中所限定(b)用式中R3如权利要求1中所限定的式化合物将前文所限定的式Ⅸ化合物酰化，然后将所得酰胺还原。3.制备式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的方法，式中X是0至4的整数;Y是0至4的整数;Z是1至6的整数;含有(CH2)z的环可以含有0至3个双键，并且，(CH2)z碳原子中的一个碳原子可任意地由氧、硫或氮置换;m是0至12的整数，并且，(CH2)m碳-碳单键中的任何一个可任意地由碳-碳双键或碳-碳三键置换，而且，(CH2)m碳原子中任何一个碳原子都可任意地由R8取代;R1是氢或任意地由羟基、烷氧基或氟取代的C1-6烷基;R2基团选自氢、直链或支链C1-6烷基、C3-7环烷基(其中有一个碳原子可任意地由氮、氧或硫置换;选自苯基和萘基的芳基;选自下述基团的杂芳基，所述基团包括2，3-二氢化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基;苯基(C2-6)烷基、二苯甲基、苄基，其中，每一个所述芳基和杂芳基以及所述苄基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分可任意地由一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代，所述基团包括卤素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基-O-R5是氢或(C1-6)烷基;或者R2和R5与它们所连接的碳原子一起形成含有3-7个碳原子的饱和碳环，其中所述碳原子中的一个可任意地由氧、氮或硫置换;R3是选自苯基和萘基的芳基;选自下述基团的杂芳基2，3-二氢化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基;或者R3是含有3至7个碳原子的环烷基，其中，所述碳原子中的一个可以任意地由氮、氧或硫置换;其中所述各芳基和杂芳基都可任意地由1个或多个取代基取代，并且，所述(C3-7)环烷基可任意地由1个或2个取代基取代，所说取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基(C1-6)烷基、和(C1-6)烷基;R4可连接于含有有效键合部位的含氮环中的任何原子，R7可以连接于含有有效键合部位的含(CH2)z环中的任何原子;R4、R6、R7和R8分别独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、羧基、羧基烷基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基、以及前文R2的定义中所限定的基团，其前提是(a)当m是0时，R8不存在，(b)无论是R4、R6、R7还是R8均不能和所连接的碳原子一起与R5成环，(c)R4和R7不能与同一碳原子相连接。该方法包括下式ⅠA化合物与式R6-(CH2)m-X化合物反应，式中R2、R3、R4、R5、R7、X、Y和Z如前文所限定，而式R2-(CH2)m-X中，m和R6如前文所限定，X是离去基团，并且，在(CH2)m中有一个C-C单键可任意地由C-C双键置换，在(CH2)m中有一个碳可任意地由前文限定的R8取代。4.制备式Ⅱ化合物的方法，式中，R9是(C1-4)烷基，R2、R4、R5、R7、X、Y和Z如权利要求3中所限定，该方法包括加热下式Ⅴ化合物式中，R9是(C1-4)烷基，L是离去基团，R2、R4、R5、R7、X、Y和Z如权利要求3中所限定。5.按照权利要求4的方法，其中，使式Ⅳβ-内酰胺与酸反应，制得所述式Ⅴ化合物，式Ⅳ为式中L是离去基团，R2、R4、R5、R7、X、Y和Z如权利要求3中所限定。6.按照权利要求1的方法，该方法产生式中Y是0，Z是大于1的整数，R5是氢的式ⅠA化合物。7.按照权利要求2的方法，该方法产生如权利要求1中所限定的式ⅠA化合物，其中，Y是0，Z是大于1的整数，R5是氢。8.制备式ⅠD化合物的方法式中R2、R3、R5、R6、R7、R8和m如权利要求3中所限定，该方法包括还原下式ⅩⅧ化合物式中R2、R3、R5、R6、R7、R8和m如权利要求3中所限定。9.按照权利要求8的方法，其中，采用下述方法之一制得所说式ⅩⅧ化合物(a)将下式ⅩⅦ化合物还原氨化式中R2、R5、R6、R7、R8和m如权利要求3中所限定;(b)用式中R3如权利要求3中所限定的式化合物将前文限定的式ⅩⅦ化合物酰化，然后将所得酰胺还原。全文摘要本发明涉及新的含氮杂环的稠合环类似物，特别是下式I化合物，式中R文档编号C07D417/14GK1060285SQ9110944公开日1992年4月15日 申请日期1991年9月27日 优先权日1990年9月28日发明者M·C·迪塞, 哈里·R·霍华德, 特里·J·罗森 申请人:美国辉瑞有限公司