新型的亚甲基双膦酸衍生物的制作方法

专利名称：新型的亚甲基双膦酸衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及新型的亚甲基双膦酸衍生物。更具体地说，本发明涉及新型的被烷基或氨烷基取代的亚甲基双膦酸酯酸和酯盐，以及制备这些新型化合物的方法和含有这些新型化合物的药物组合物。有几篇公开文献介绍了亚甲基双膦酸及其盐和某些四酯，但仅公开了几种相应的偏酯、三-、二-和一酯。在以下文献中介绍了亚甲基双膦酸四酯的制备方法EP0221611;J.Am.Chem.Soc.78，(1956)4450;J.Chem.Soc.(1959)2266和2272;J.Am.Chem.Soc.84(1962)1876;J.Org.Chem.35，(1970)3149;J.Org.Chem 36，(1971)3843和Phosphorus，Sulfur and Silicon 42，(1989)73。按照本发明，已发现在许多情况下新型的取代的亚甲基双膦酸的偏酯及其盐比相应的双膦酸及其盐更具有有利特性，因为前者更有更好动力学特性和可利用性，能以复合物形成体的形式参与调节被维持的有机体的代谢作用。它们很适用于治疗与钙和其它金属(特别是二价金属)有关的机能失调，可用于治疗骨骼系统的疾病，尤其是骨形成和再吸收作用失调，例如骨质疏松症和佩吉特病，以及治疗软组织疾病，例如沉质和矿化症以及骨形成失调。另一方面，作为焦磷酸盐类似物，新型的取代亚甲基双膦酸衍生物也适用于治疗有机体的(焦)磷酸盐功能的失调(机能失调包括在内)，其中有干扰倾向或不正常活性的有机部分结合到(焦)磷酸盐上或起着金属配合物或其组合体的作用。新型双膦酸(酯)可以直接或间接机制调节体液内游离存在的、以及结合到体液中的和由组织释放出的阳离子和/或焦磷酸盐化合物的品质和含量。所以，这类化合物能调节细胞代谢、生长和破灭。因此，它们可用于治疗骨癌及其转移、异位钙化、尿石病、类风湿性关节炎、骨感染和骨劣化，等等。对于新型取代的亚甲基双膦酸(酯)，一般需要具有选择性和控制作用，以得到更好的治疗指数。本发明涉及以下通式Ⅰ的新型取代的亚甲基双膦酸衍生物 式中R1，R2，R3和R4独立地是直链或支链的任选不饱和的C1-C10烷基、任选不饱和的C3-10环烷基、芳基、芳烷基、甲硅烷基(SiR3)或氢，从而在式Ⅰ中，R1，R2，R3和R4中的至少一个基团是氢，且R1，R2，R3和R4中的至少一个基团不为氢，Q1是氢、羟基、卤素、氨基(NH2)或OR′，其中R′是C1-C4低级烷基或酰基，Q2是直链或支链的任选不饱和的C1-C10烷基、-羟烷基或-氨烷基，从而作为取代基的氧可含有一个基团或作为取代基的氮可含有一个或两个基团，它们是C1-C4低级烷基或酰基，或氮的两个取代基与该氮原子一起形成一个饱和环或部分饱和环或芳杂环，或Q2是任选取代的和任选部分不饱和的C3-C10环烷基，它也可以通过含1-4个碳原子的直链或支链亚烷基键合到该分子上，还包括这类化合物的立体异构体，例如几何异构体和旋光活性异构体，以及这类化合物的药用盐。R1，R2，R3和R4基独立地是直链或支链烷基、链烯基或炔基，它们含有1-10个、或者2-10个碳原子，优选1-7个、或者2-7个碳原子，最好1-4个、或者2-4个碳原子。任选不饱和的环烷基是C3-C10环烷基或环烯基，但优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。芳基或芳烷基意指任选被C1-C4低级烷基、C1-C4低级烷氧基或囟素取代的单环芳基或芳烷基，例如苯基和苄基，但优选为未取代的苯基或苄基。在甲硅烷基(SiR3)中，R基是C1-C4低级烷基，特别是甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基，也可以是苯基或R取代的苯基，从而可以有所涉及低级烷基和苯基的不同组合，例如二甲基叔丁基、甲基二异丙基、二甲基苯基、二乙基苯基、甲基叔丁基苯基和二异丙基-(2，6-二甲基苯基)。Q2基作为烷基、链烯基和炔基、羟-或氨-烷基、链烯基或炔基，其中含有1-10个、或2-10个碳原子，但优选为1-4个、或2-4个碳原子。对于羟基氧的取代基可以有一个、对于氨基氮的取代基可以有一个或两个C1-C4低级烷基或酰基，或两个取代基可与该氮原子一起形成杂环、并任选被取代(如C1-C4烷基)可以是饱和环或芳环，其例子有吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基，以及芳基或部分氢化的基团，如吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、或是部分氢化的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或氮杂 基。Q2基优选含3-6个环原子，特别优选1-吡咯烷基或哌啶子基或邻苯二酰亚氨基。酰基可以是烷基-、芳基-或芳烷基羰基，但也可以是烷氧基-、芳氧基-或芳烷氧基羰基，基中烷基含有1-4个碳原子，芳基的定义如上。卤素意指氟、氯、溴或碘。Q2其中定义的环烷基或环烯基含有3-10个碳原子，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，更优选为环戊基或环己基，它们可以是未取代的，也可以取代有C1-C4烷基。上述环烷基或环烯基可以是双环的，优选双环〔3.2.0〕-或-〔2.2.1〕庚基、-〔4.2.0〕-或-〔3.2.1〕辛基、-〔3.3.1〕壬基或相应的螺-烃残基，以及相应的环烯基或不饱和的螺环结构;也可以是多环的，如金刚烷基。具体说来，式Ⅰ化合物的盐是其与药用碱所成的盐，例如碱金属盐，尤其是锂、钠和钾盐，碱土金属盐，如钙或镁盐，铜、铝或锌盐，或与氨或伯、仲和叔胺(均为脂族和脂环族以及芳胺)所成的铵盐，以及季铵盐，如卤化物、硫酸盐和氢氧化物，与氨基醇所成的盐(如与乙醇-、二乙醇-和三乙醇胺，三(羟甲基)氨基甲烷，1-和2-甲基-以及1，1-、1，2-和2，2-二甲基氨基乙醇，N-一-和N，N-二烷基氨基乙醇，N-(羟甲基-和-乙基)-N，N-乙二胺，以及氨基冠醚和穴状化合物)，以及杂环铵盐，如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯、咪唑、吡啶、嘧啶、喹啉，等等的鎓盐。用以下的一-或二甲基-、一-或二乙基-、一-或二异丙基酯或相应的混合型二酯获得了特别好的结果，其中Q1是羟基且Q2是低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基，2，2-二甲基丙基或丁基，或环己基，或2-羟基乙基、3-羟基丙基、3-氨基丙基、2-氨基乙基，(3-二甲基氨基)丙基，〔3-甲基(戊基)氨基〕丙基或5-氨基戊基。这样的化合物的例子是(1-羟基亚乙基)双膦-甲酯及-乙酯，(1-羟基亚戊基)双膦酸-甲酯，(1-羟基亚乙基)双膦酸二甲酯及二乙酯，(1-羟基亚戊基)双膦酸-异丙酯，(2，2-二甲基-1-羟基亚丙基)双膦酸-甲酯，〔羟基(环己基)亚甲基〕双膦酸一甲酯，(1，2-二羟基亚乙基)双膦酸二甲酯，(1，3-二羟基亚丙基)双膦酸一乙酯，(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸一甲-和一乙酯，(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸一甲-和一乙酯;(6-氨基-1-羟基亚己基)双膦酸一甲-和一异丙酯;(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸P，P′-二甲-和P，P′-二乙酯;(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸P，P′-二甲-和P，P′-二乙酯;〔(4-二甲基氨基)-1-羟基亚丁基〕双膦酸一乙酯;〔(3-甲基(戊基)氨基)-1-羟基亚丙基〕双膦酸一甲酯。本发明还涉及制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于a)将式Ⅱ的亚甲基双膦酸四酯 (其中Q1和Q2定义如上，R1，R2，R3和R4定义如上，只是不包括氢)进行选择性水解，成为相应于式Ⅰ的三酯(R1，R2，R3和R4基其中之一具有氢的定义)或其盐，或者相应于式Ⅰ的二酯(R1，R2，R3和R4基其中之二具有氢的定义)或其盐，或者相应于式Ⅰ的一酯(R1，R2，R3和R4基其中之三具有氢的定义)或其盐，或者b)通过使式Ⅶ的双膦酸 或其金属盐或铵盐或相应的酸的四酰氯(其中Q1和Q2定义如上)与相应于所需R1，R2，R3和R4的酯化试剂进行反应，使其选择性地酯化成相应于式Ⅰ的单酯，R1，R2，R3和R4基其中之三具有氢的定义，或者相应于式Ⅰ的二酯，R1，R2，R3和R4基其中之二具有氢的定义，或者相应于式Ⅰ的三酯，R1，R2，R3和R4基其中之一具有氢的定义，或酯化成所述偏酯的相应的酯盐，或c)使式Ⅸ的膦酸酯 与相当于式Ⅹ的活化的膦酸酯或膦酸氢酯进行反应 其中Y是氢、羟基或卤素或其它离去基团，Z是氢、卤素、酰氧基、磺酰氧基、烷氧基或芳氧基，且R1-R4和Q1及Q2定义同前，或Q1和Q2形成双键氧或亚氨基，或与相应于式Ⅹ的亚磷酸酯进行反应，或d)使相应于式Ⅰ的双膦酸酯(其中在Q2位置具有碳阴离子)与ω-离去基团取代的Q2进行反应，或使相应于式Ⅰ的双膦酸酯(其中在Q2位置，含有离去基)与相应于Q2的ω-碳阴离子反应，或通过迈克尔加成反应，将(Q2-C1)-ω-碳阴离子加成到亚烷基双膦酸酯上，或e)使式Ⅺ的双膦酸酯 (其中R1，R2，R3和R4，Q1和Q2按式Ⅰ中定义)或相应的膦酸氢酯化合物氧化，成为式Ⅰ化合物，以及需要的话，使按照a)-e)步骤得到的偏酯酸转化成偏酯盐，或使得到的偏酯盐转化成偏酯酸，和/或需要的话，使所得按照式Ⅰ的化合物通过水解、酯化或酯基转移反应转化成一些其它按照式Ⅰ的化合物，和/或在式Ⅰ化合物中，使Q1基转化成定义范围内的另一Q1基。按照一种方法，通过选择性水解相应于式Ⅰ的四酯，由此制备该化合物。例如用四酯作原料(其中R1-R4基和Q1和Q2定义如上)，并将该四酯逐步水解成三酯Ⅲ、二酯Ⅳ和Ⅴ以及一酯Ⅵ。需要的话，采用萃取，分级结晶或色谱分离法离析和纯化偏酯或其盐，需要的话，可将游离酸转化成盐或将盐转化成游离酸。该反应示于以下方案1(该反应沿上边一个箭头方向进行)。方案1 采用热裂解法，用酸和碱处理之，在某些情况下也可使用水、醇或其它中性或非中性烷基转移、甲硅烷化或芳基化试剂，可对四酯Ⅱ进行水解。水解最好在10-150℃进行。酸最好是常用的无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸和路易斯酸，如三氟化硼·乙醚配合物、四氯化钛等等，以及多种的有机酸类，如草酸、甲酸、乙酸和其它羧酸、甲磺酸和其它磺酸，如甲苯磺酸，另外被氯和氟取代的羧酸和磺酸，如三氯乙酸和三氟甲磺酸，以及它们的水溶液。碱最好用碱金属氢氧化物和氢氧化铵、氨水以及它们的水溶液，和多种胺类，如伯胺、仲胺和叔胺，如二乙基-、三乙基-、二异丙基-和三丁基胺，苯胺，N-和N，N-烷基取代的苯胺和杂环胺类，如吡啶、吗啉、哌啶、哌嗪等等，以及肼，如N，N-二甲基肼。另外，在存在或不存在有机溶剂或水或各种溶剂混合物的条件下，可使用结合到固体基质上的酸和碱，如Amberlite(离子交换树脂)。此外，用某些碱金属(如钠和锂)或用合适的无机盐(如碘化钠，溴化锂，氯化铵和NaBr/PTC)进行处理，其酯基可转化成其相应的盐，如钠、铵和锂盐。热裂解一般在约100-400℃进行，但通常不超过250℃。存在合适的催化剂，如酸或酸溶液或季铵盐，能使反应进行的更快和在较低温度反应。某些活性取代基(如苄基和烯丙基)可通过催化还原或电解法除掉。为了改善溶解性和控制反应期间的反应温度，有机惰性溶剂，如烃、低级醇和稳定的酮和酯、烷基卤，如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷，醚，如二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、乙腈等等可用作助溶剂。当按照式Ⅱ的四酯中的R1-R4基相同时，水解是逐步进行，并在所需偏酯的浓度达其最高值时中断水解。为了制备特定的偏酯结构，使用这样的式Ⅱ的四酯比较有利，亦即其中酯基不相同，而这些酯基的水解速率不同。例如，业已发现烷基和甲硅烷基酯的水解速率取决于以下结构甲硅烷基＞叔＞仲＞伯通过改变烷基和甲硅烷基取代基的大小和形状以及电子因素可以影响水解速率。为了改变不同酯部位的逐步水解情况，常常可以进行酯基转移。具体来说，甲酯可以有利地通过甲硅烷基酯转化成相应的酸。因此可以有利方式制备纯的偏酯，即将利用由水解的角度看有利的酯基制得的式Ⅰ的混合酯进行选择性水解。也可以用磷酸酯和一膦酸酯化学方面已知的其它选择性水解反应。可利用色谱技术或31P-NMR谱等等追踪水解的进程。当所需偏酯的含量为其最大值时可中断反应，产物以游离酸或盐的形式通过沉淀、萃取或色谱法从反应混合物中离析出来，而且盐形式可转化为游离酸，或游离酸转化为其盐。也可按照上述反应方案1选择性酯化双膦酸(沿下边一个箭头方向进行反应)来制备本发明的化合物。按照式Ⅶ(R1-R4＝H)的四酸由此可用作原料，而且可呈游离酸或其盐的形式，例如金属或铵盐，也可以使用相应的膦酸四酰氯，根据所需目的结果，可使用1-4当量所需脂族或芳族醇，或相应的活化的烷基化、甲硅烷基化和芳基化试剂，如原酸酯、乙烯酮缩二乙醇和用于烷基、甲硅烷基和芳基的其它合适的转移试剂，例如重氮化合物、活性羧酸酯、硫酸酯等等。反应通常在无水条件下进行，优选反应温度为0-150℃;当用惰性助溶剂时，在其沸点进行反应。在双膦酸酯阴离子(常常是铵盐)和有机卤化物或磺酸酯之间的亲核取代反应中，或在膦酸基和合适的醇或酚之间的缩合反应中用分解出水的试剂(如碳化二亚胺)，也可制备酯Ⅱ-Ⅳ。通过选择性酯化(如需要可分步酯化)式Ⅶ的四酸，可制备纯的偏酯，也可制备混合酯。也可采用磷酸酯和一膦酸酯化学方面普遍公知的其它选择性酯化反应。酯化反应的进程可采用色谱或31P-NMR谱等等监测，当所需偏酯的含量达其最高值时中止反应，并通过沉淀、萃取或色谱技术从反应混合物中离析出来，需要的话，可将所得盐形式转化为游离酸形式，或将游离酸转化为其盐。本发明的偏酯也可由其各部分构成P-C-P骨架而制备 其中Y是氢、羟基或卤素或其它离去基团，Z是卤素、酰氧基、磺酰氧基、烷氧基或芳氧基，R1-R4和Q1、Q2定义如上，Q1和Q2也可以是双键合的氧或亚氨基。可使用的碱的例子有氢化钠、丁基锂或二异丙基氨化锂。在原料中，任选存在的游离酸部位(R1-R4基之一为氢)在偶联反应之前须用足量的碱中和。而且，Q1和Q2基中的活性部位也须被中和，或所述活性部位须用保护基保护起来。也可以采用Michaelis-Arbuzov反应(从而第二反应化合物是亚磷酸酯)或Michaelis-Becker反应(从而Z是氢)。在某些情况下，Q1基可通过交换反应、氧化反应或还原反应而引入，从而羟基可由氢、卤素或氨基得到，氨基可由卤素或羟基得到，氢可由卤素得到，且卤素可由氢得到。通过双膦酸酯碳阴离子的反应或相应的涉及C-卤素或其它离去基团的反应，Q2也可引入到分子中，从而Q2-试剂被离去基ω-取代，或相应地被ω-碳阴离子取代。通过将迈克尔加成反应应用到欧洲专利申请0221611中介绍的膦酸亚烷基酯上也可制备本发明的化合物。本发明的酯也可通过氧化反应在较低氧化水平从P-C-P结构制取 式中R1-R4，Q1和Q2定义如上，从而亚膦酸酯结构可与膦酸氢酯结构存在着平衡。所有常用的氧化剂或其溶液如过氧化氢、过卤化合物、过酸、高锰酸盐等等都可以使用。可由分子内或分子间交换反应从其它偏酯制取本发明双膦酸的偏酯。用作上述反应的原料的四酯Ⅱ和相应的四酸Ⅳ可按照文献上已知方法从其部分构成P-C-P骨架而制备，例如采用上述Michaelis-Becker反应、Michaelis-Arbuzov反应或碳阴离子反应，也可以分步反应，从而根据所需偏酯的结构，可以选择R1-R4基并最好作为双膦酸酯的部分而引入，并且通过烷基化或加成反应等等合适地取代由此得到的骨架或阴离子。考虑到所需偏酯的制备，需要的话，利用交换反应可将制得的四酯转化为其它合适的四酯。因此，可直接或通过相应的膦酰氯或应用其它已知方法交换OR1-OR4基。在上述原料、中间体和目的产物的制备中，或在交换反应中，可使用已知的旋光活性化合物，如旋光活性醇成功地制备旋光活性的偏酯。在以下试验体系中已检测了本发明化合物的性质。首先，在磷酸钙晶体形成和沉淀抑制活性方面，测定本发明化合物的物-化效应〔Shinoda等人(Calc Tiss Int 1983;3587)和Jung等人(Calc Tiss Res 1973;11269)〕(表1)。另外，体外测定小鼠颅盖甲状旁腺激素刺激的骨吸收抑制活性，以及甲状腺甲状旁腺切除的大鼠体内类视色素诱发的骨吸收的抑制作用(Reynolds & Dingle(Calc Tiss Res 1970;4339，和Trechsel等人(J Clin Invest 1987;801679))(表2)。表1双膦酸酯及其衍生物对羟基磷灰石的作用化合物 结合，Ki μM 生长抑制性Clodronate 1.3 +++Etidronate 0.9 +++(1-羟基亚戊基)双膦酸酯 2.5 +++-异丙基-(1-羟基亚乙基) 7.3 +++双膦酸酯-异丙基-(1-羟基亚戊基) 15.4 ++双膦酸酯-甲基-(1-羟基亚戊基) 11.8 +++双膦酸酯+++＝在100μM浓度完全抑制++＝在100μM浓度几乎完全抑制+＝在100μM浓度轻微抑制表2抗吸收活性吸收抑制率(%)100μM 1000μM 150μmole/kg体外 体内Ctodronat 43 ND 64(1-羟基亚戊基)- 56 ND ND双膦酯酯-甲基-(1-羟基亚戊基) 7 47 52双膦酸酯ND＝未测定从表中可见，本发明化合物更优越，将别是在体内抗吸收活性方面，本发明的化合物更佳。式Ⅰ取代的双膦酸的偏酯本身即可以作为药物使用，也可以其药物稳定盐的形式(如碱或铵盐)使用。这类盐可通过该等酯酸与相应的无机或有机碱反应而制备。取决于反应条件，酯盐也可在上述反应过程中直接制备。本发明的新型化合物Ⅰ可肠内或肠胃外给药。所有常用的给药形式，如片剂、胶囊、粒剂、糖浆、溶液、植入体和混悬剂都可使用。而且可使用所有用于制剂生产、溶解和给药的助剂，以及稳定剂、粘度调节剂和分散剂以及缓冲剂。这样的助剂有酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲剂、醇类、EDTA和其它无毒配合剂、固体和液体聚合物以及其它无菌基质、淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石粉、硅酸、脂肪酸、明胶、琼酯、磷酸钙、硬脂酸镁、动物和植物油脂，以及需要的话，香味和甜味剂。所用剂量取决于多种因素，如给药方式、种属、年龄和个体症状。日剂量为每人约0.1-1000mg、通常1-100mg，且可以单一一次剂给药，或分成若干次单剂量给药。以下给出典型胶囊和片剂的例子胶囊 mg/caps.有效成分 10.0mg淀粉 20.0mg硬脂酸镁 1.0mg片剂有效成分 40.0mg微晶纤维素 20.0mg乳糖 67.0mg淀粉 10.0mg滑石粉 4.0mg硬脂酸镁 1.0mg对于药用来说，也可制备肌内或肠胃外给药的制剂，如输液浓缩物，其中可使用无菌水、磷酸盐缓冲剂、NaCl、NaOH或HCl等助剂或适用于此目的的其它已知的药用助剂。按照本发明的酯-酸形式的化合物是液体或蜡状物质，一般溶于有机溶剂，某些情况下溶于水。酯盐是固体、晶体，典型的是粉末物，它们一般完全溶于水，某些情况下溶于有机溶剂，只有某些结构类型不能完全溶于所有有机溶剂。该化合物非常稳定，而且在室温条件下其中性溶液中也很稳定。该等化合物的结构可以很容易地用1H-、13C-和31P-NMR-谱以及FAB-质谱鉴定，或当甲硅烷基化时，采用EI-质谱鉴定。对于浓度和杂质的测定，用31P-NMR-谱非常适宜(85% H3PO4，δ＝0)。对于极性化合物本身，可采用离子交换和排阻-HPLC，而对于四酯和甲硅烷基化酯酸衍生物，可使用GLC或GC/MS。从该等化合物分别测定钠和其它金属以及可能的结晶水含量。从胺盐测定氮。以下实施例旨在说明本发明，而不是以任何方式限制本发明。原料的制备实施例A制备(1-羟基亚乙基)双膦酸四甲酯将亚磷酸二甲酯(0.047mol)和二丁胺(0.0026mol)于0℃溶于二异丙醚，并往该溶液中加入乙酰基膦二甲酯(0.047mol)。溶液于0℃搅拌4小时，室温搅拌1天。产物经过滤、二异丙醚洗涤和干燥。产量8.3g(67%;31P NMR 22.85ppm;CDCl3)。可按以下方式制备用作原料的乙酰基膦酸二甲酯;于0℃，往乙酰氯(0.31mol)中缓慢加入亚磷酸三甲酯(0.3mol)。混合物于0℃搅拌5小时，然后于室温静置过夜。产物减压蒸馏。b.p.96-100℃/9mmHg。产量39g(86%)。按相应方式制备以下物质从乙酰基膦酸二甲酯和亚磷酸二乙酯制备(1-羟基亚乙基)双膦酸P，P-二甲基P′，P′-二乙基酯(31P NMR 20.54/23.32ppm，J＝39.4Hz;CDCl3)。从乙酰基膦酸二甲酯和亚磷酸双(三甲基甲硅烷基)酯制备(1-羟基亚乙基)双膦酸P，P-二甲基P′，P′-双(三甲基甲硅烷基酯)(31P NMR 2.89/12.93ppm，J＝44.1Hz;CDCl3)。从乙酰基膦酸甲基(三甲基甲硅烷基)酯和三甲基甲硅烷基亚磷酸甲酯制备(1-羟基亚乙基)双膦酸P，P′-二甲基P，P′-双(三甲基甲硅烷基酯)(31P NMR-0.50ppm;CDCl3)。从戊酰基膦酸二甲酯和亚磷酸二乙酯制备(1-羟基亚戊基)双膦酸P，P-二甲基-P′，P′-二乙酯(31P NMR 20.9/23.39ppm，J＝37.0Hz;CDCl3)。从戊酰基膦酸二甲酯和亚磷酸二异丙酯制备(1-羟基亚戊基)双膦酸P，P-二甲基P′，P′-二异丙基酯(31P NMR 16.63/21.56ppm，J＝41.0Hz;CDCl3)。从戊酰基膦酸二甲酯和亚磷酸二甲酯制备(1-羟基亚戊基)双膦酸四甲酯(31P NMR 20.62ppm;CDCl3)。从新戊酰基膦酸二甲酯和亚磷酸二甲酯制备(1-羟基-2，2-二甲基亚丙基)双膦酸四甲酯(31P NMR 23.80ppm;CDCl3)。从新戊酰基膦酸二甲酯和亚磷酸二乙酯制备(1-羟基-2，2-二甲基亚丙基)双膦酸P，P-二甲基P′，P′-二乙酯(31P NMR 20.57/23.46ppm，J＝31.3Hz;CDCl3)。从环己酰基膦酸二甲酯和亚磷酸二甲酯制备〔羟基(环己基)亚甲基〕双膦酸四甲酯(31P NMR 23.13ppm;CDCl3)。另外，可以制备以下物质从乙酰基膦酸二异丙酯和亚磷酸二甲酯制备(1-羟基亚乙基)双膦酸P，P-二甲基P′，P′-二异丙酯(31P NMR 18.69/23.73ppm，J＝40.4Hz;CDCl3)。从乙酰基膦酸二异丙酯和亚磷酸二乙酯制备(1-羟基亚乙基)双膦酸P，P-二乙基P′，P′-二异丙酯(31P NMR 16.55/18.95ppm，J＝41.7Hz;CDCl3)。从戊酰膦酸二异丙酯和亚磷酸二甲酯制备(1-羟基亚戊基)双膦酸P，P-二甲基P′，P′-二异丙酯(31P NMR 16.63/21.56ppm，J＝41.0Hz;CDCl3)。从乙酰基膦酸二丁酯和亚磷酸二甲酯制备(1-羟基亚乙基)双膦酸P，P-二甲基P′，P′-二丁基酯(31P NMR 20.40/23.33ppm，J＝40.1Hz;CDCl3)。从戊酰基膦酸二异丙酯和亚磷酸二乙酯制备(1-羟基亚戊基)双膦酸P，P-二乙基P′，P′-二异丙酯。从双(三甲基甲硅烷基)(4-二甲基氨基)丁酰基膦酸酯和乙基(三甲基甲硅烷基)亚磷酸酯制备〔(4-二甲基氨基)-1-羟基亚丁基〕双膦酸P-乙基〔P，P′，P′-三(三甲基甲硅烷基)〕酯。从甲基(三甲基甲硅烷基)〔3-甲基(戊基)氨基〕丙酰基膦酸酯和双(三甲基甲硅烷基)亚磷酸酯制备〔(3-甲基(戊基)氨基〕-1-羟基亚丙基〕双膦酸P-甲基〔P，P′，P′-三(三甲基甲硅烷基)〕酯。实施例B制备(1-羟基亚戊基)双膦酸四甲酯将(1-羟基亚戊基)双膦酸(0.1mol)和原甲酸三甲酯(0.5mol)的混合物于100℃加热6小时。之后，蒸掉反应中形成的甲醇和未反应的原甲酸酯。残留物是四甲酯，产量25g(82%，31P NMR 20.62ppm;CDCl3)。按同样方式可制备以下物质(1-羟基亚乙基)双膦酸四甲酯(31P NMR 22.95ppm;CDCl3);(1-羟基-2，2-二甲基亚丙基)双膦酸四甲酯(31P NMR 23.1ppm;CDCl3);(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸四甲酯;(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸四甲酯;(3-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸四乙酯;〔3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基〕双膦酸四甲酯;(6-氨基-1-羟基亚己基)双膦酸四乙酯(31P NMR23.1ppm;CDCl3);(6-氨基-1-羟基亚己基)双膦酸四甲酯;〔3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基〕双膦酸四乙酯;〔(3-苄氧羰基氨基)-1-羟基亚丙基)双膦酸四甲酯;〔(4-苄氧羰基氨基)-1-羟基亚丁基)双膦酸四乙酯;实施例C制备(1-羟基-2，2-二甲基亚丙基)双膦酸四甲酯于0℃，往亚磷酸三甲酯(0.1mol)和亚磷酸二甲酯(0.1mol)的氯仿溶液中缓慢加入溶于氯仿的新戊酰氯(0.1mol)。混合物于80℃加热10小时。减压蒸掉溶剂，加入二异丙醚沉淀出产物。产量24g(80%，31P NMR 23.80ppm;CDCl3)。按同样方式可制备以下物质〔4-(N-邻苯二甲酰亚胺基)-1-羟基亚丁基〕双膦酸四甲酯(31P NMR 19.90ppm;CDCl3);〔3-(N-邻苯二甲酰亚胺基)-1-羟基亚丙基〕双膦酸四乙酯;〔3-(苄氧羰氨基)-1-羟基亚丙基〕双膦酸四甲酯。实施例1制备(1-羟基亚乙基)双膦酸P′，P′-二异丙酯及其二钠盐于室温，往(1-羟基亚乙基)双膦酸P，P-二甲基P′，P′-二异丙酯(0.02mol)和碘化钠(0.04mol)的乙腈溶液中缓慢加入氯代三甲基甲硅烷(0.042mol)。将该溶液搅拌2小时，之后减压蒸掉溶剂。将蒸发的残留物溶于少量热水中，并将溶液用氢氧化钠稀溶液调成碱性。加入乙醇沉淀出产物(31P NMR 16.80/23.24ppm，J＝37.6Hz;D2O)。按相应方式制备以下酯及其钠盐从相应的四甲酯制备(1-羟基亚乙基)双膦酸P，P-二甲酯(31P NMR 13.25/32.20ppm，J＝29.0Hz;D2O);从相应的P，P-二甲基P′，P′-二丁基酯制备(1-羟基亚乙基)双膦酸P′，P′-二丁酯(31P NMR 27.95/28.97ppm，J＝31.2Hz;D2O);从相应的P，P-二甲基P′，P′-二乙酯制备(1-羟基亚乙基)双膦酸P′，P′-二乙酯(31P NMR 13.41/29.68ppm，J＝29.9Hz;D2O);从相应的四甲酯制备(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸P，P-二甲酯;从相应的四甲酯制备(6-氨基-1-羟基亚己基)双膦酸P，P-二甲酯;从相应的四甲酯制备〔4-(N-邻苯二甲酰亚胺基)-1-羟基亚丁基〕-双膦酸P，P-二甲酯(31P NMR 15.76/23.8ppm，J＝23.7Hz;D2O);从相应的四乙酯制备(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸P，P-二乙酯;从相应的四甲酯制备(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸P，P-二甲酯;从相应的P，P-二甲基P′，P′-二异丙酯制备(1-羟基亚戊基)双膦酸P′，P′-二异丙酯(31P NMR 14.60/26.80ppm，J＝31.7Hz;D2O);从相应的四甲酯制备(1-羟基亚戊基)双膦酸P，P-二甲酯(31P NMR 15.72/27.62ppm，J＝31.0Hz;D2O);从相应的P，P-二甲基P′，P′-二乙酯制备(1-羟基亚戊基)双膦酸P′，P′-二乙酯(31P NMR 12.30/28.70ppm，J＝27.1Hz;D2O);从相应的四甲酯制备(1-羟基-1-环己基亚甲基)双膦酸P，P-二甲酯。实施例2制备(1-羟基亚戊基)双膦酸-异丙酯将(1-羟基亚戊基)双膦酸的P，P-二甲基P′，P′-二异丙酯(0.02mol)于室温溶于二氯甲烷，并往该溶液中缓慢加入溴代三甲基甲硅烷(0.062mol)。将该溶液于室温混合3小时，之后减压蒸掉溶剂。将残留物溶于少量甲醇并蒸发溶剂(31P NMR 17.72/22.76ppm，J＝27.1Hz;D2O)。按同样方式制备以下物质从相应的P，P-二甲基P′，P′-二异丙酯制备(1-羟基亚乙基)双膦酸-异丙酯(31P NMR 18.36/23.04ppm，J＝28.8Hz;D2O);从相应的四异丙酯制备(1-羟基亚乙基)双膦酸-异丙酯;从相应的P，P-二甲基P′，P′-二丁酯制备(1-羟基亚乙基)双膦酸-丁酯(31P NMR 18.17/22.80ppm，J＝29.6Hz;D2O);从相应的四甲酯制备(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸-甲酯;从相应的四甲酯制备〔4-(N-邻苯二甲酰亚胺基)-1-羟基亚丁基〕双膦酸一甲酯;从相应的四甲酯制备(1-羟基亚戊基)双膦酸一甲酯(31P NMR 16.36/24.0ppm，J＝24.5Hz;D2O);从相应的四甲酯制备〔羟基(环己基)亚甲基〕双膦酸一甲酯(31P NMR 15.84/23.40ppm，J＝27.0Hz;D2O);从相应的P，P-二甲基P′，P′-二乙酯制备(1-羟基亚戊基)双膦酸一乙酯(31P NMR 18.73/20.61ppm，J＝32.3Hz;D2O)。从相应的四甲酯制备(1-羟基-2，2-二甲基亚丙基)双膦酸一甲酯(31P NMR 16.55/24.18ppm，J＝23.3Hz;D2O);从相应的四乙酯制备〔3-(苄氧羰氨基)-1-羟基亚丙基〕双膦酸一乙酯;从相应的四甲酯制备〔3-(N-邻苯二甲酰亚胺基)-1-羟基亚丙基〕双膦酸一甲酯。实施例3制备(1-羟基亚乙基)双膦酸三甲酯及其钠盐将(1-羟基亚乙基)双膦酸的三甲酯(0.02mol)溶于乙腈，并往该溶液中缓慢加入溶于乙腈的氯代叔丁基二甲基甲硅烷(0.022mol)。将溶液于60℃混合4小时。蒸掉溶剂，并将蒸发的残留物溶于少量水中。将溶液用氢氧化钠稀溶液调成碱性，加入乙醇，沉淀出产物(31P NMR 16.89/28.41ppm，J＝34.8Hz;D2O)。按相应方式制备以下物质从相应的四甲酯制备(1-羟基亚戊基)双膦酸三甲酯(31P NMR 12.12/31.38ppm，J＝26.0Hz;D2O);从相应的四甲酯制备(1-羟基-2，2-二甲基亚丙基)双膦酸三甲酯;从相应的四甲酯制备〔3-(N-邻苯二甲酰亚胺基)-1-羟基亚丙基〕双膦酸三甲酯;从相应的四甲酯制备〔4-(苄氧羰氨基)-1-羟基亚丙基〕双膦酸三甲酯。使用双倍量的前述氯代叔丁基二甲基甲硅烷(0.044mol)，可制备以下物质从相应的四甲酯制备(1-羟基亚乙基)双膦酸P，P′-二甲酯(31P NMR 21.19ppm;D2O);从相应的四甲酯制备(1-羟基亚戊基)双膦酸P，P′-二甲酯(31P NMR 20.70ppm;D2O);从相应的四甲酯制备〔4-(N-邻苯二甲酰亚胺基)-1-羟基亚丁基〕双膦酸P，P′-二甲酯(31P NMR 18.78ppm;D2O);从相应的四乙酯制备〔3-(苄氧羰氨基)-1-羟基亚丙基〕双膦酸P，P′-二乙酯;此外，按前例方式，用例如溴代三甲基甲硅烷(1当量)代替氯代叔丁基二甲基甲硅烷，可制备以下化合物从相应的P，P-二甲基P′，P′-二丁基酯制备(1-羟基亚乙基)双膦酸P-甲基P′，P′-二丁酯(31P NMR 17.19/25.79ppm，J＝34.7Hz;D2O);从相应的P，P-二甲基P′，P′-二乙酯制备(1-羟基亚乙基)双膦酸P-甲基P′，P′-二乙酯(31P NMR 17.47/26.01ppm，J＝35.1Hz;D2O);从相应的P，P-二甲基P′，P′-二异丙酯制备(1-羟基亚乙基)双膦酸P-甲基P′，P′-二异丙酯(31P NMR 19.10/22.44ppm，J＝37.3Hz;D2O);从相应的P，P-二甲基P′，P′-二乙酯制备(1-羟基亚戊基)双膦酸P-甲基P′，P′-二乙酯;从相应的四甲酯制备〔4-(N-邻苯二甲酰亚胺基)-1-羟基亚丁基)膦酸三甲酯(31P NMR 12.01/30.89ppm，J＝25.3Hz;D2O);从相应的四甲酯制备(6-氨基-1-羟基亚己基)双膦酸四甲酯。实施例4制备(1-羟基亚乙基)双膦酸一甲酯及其三钠盐将(1-羟基亚乙基)双膦酸(0.02mol)和原甲酸三甲酯(0.04mol)的甲苯溶液于100℃混合4小时。减压蒸掉溶剂和未反应的原甲酸三甲酯。将蒸发的残留物溶于乙醇中。当将计算量(0.06mol)的40%氢氧化钠溶液加到该乙醇溶液中时，产物以三钠盐的形式沉淀出(31P NMR 17.25/24.86ppm，J＝27.3Hz;D2O)。按相应方式制备(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸-乙酯;(6-氨基-1-羟基亚己基)双膦酸-甲酯。实施例5制备(1-羟基亚戊基)双膦酸-甲酯及其三钠盐将(1-羟基亚戊基)双膦酸(0.01mol)的三甲酯溶于甲苯(70ml)，并往该溶液中加入甲磺酸(0.06mol)。边加热边搅拌溶液，并用31P NMR监测水解的进程。冷却混合物，减压蒸掉溶剂。将蒸发的残留物溶于氢氧化钠稀溶液。往该溶液中加入双倍体积的乙醇，并冷却溶液。过滤和干燥沉淀的产物(产率52%，31P NMR 16.36/24.00ppm，J＝24.5Hz;D2O)。实施例6制备(1-羟基亚乙基)双膦酸P′，P′-二甲酯将(1-羟基亚乙基)双膦酸P，P′-二甲基P′，P′-双-三甲基甲硅烷基酯(0.01mol)溶于甲醇，将该溶液于室温混合2小时。蒸发掉溶剂，将蒸发残留物溶于氢氧化钠稀溶液，并加入双倍体积的乙醇，沉淀出产物的二钠盐(产率72%，31P NMR 21.19ppm;D2O)。实施例7制备(1-羟基亚戊基)双膦酸P，P′-二甲酯将(1-羟基亚戊基)双膦酸的四甲酯溶于丙酮，并往该溶液中加入碘化钠(0.023mol)。将溶液于室温混合8小时，之后过滤。蒸掉溶剂。从蒸发的残留物中离析出前例介绍的二钠盐形式的产物(产率59%，31PNMR 19.06ppm;D2O)。按相应方式可制备以下物质从相应的四甲酯制备(1-羟基-2，2-二甲基亚丙基)双膦酸P，P′-二甲酯(31P NMR 20.33ppm;D2O);从相应的四甲酯制备〔羟基(环己基)亚甲基〕双膦酸P，P′-二甲酯(31P NMR 18.79ppm;D2O);从相应的P，P-二甲基P′，P′-二乙酯制备(1-羟基亚戊基)双膦酸P-甲基P′-乙酯(31P NMR 19.06ppm;D2O);从相应的四乙酯制备〔4-(苄氧羰氨基)-1-羟基亚丁基〕双膦酸P，P′-二乙酯;从相应的四乙酯制备〔3-(苄氧羰氨基)-1-羟基亚丙基〕双膦酸P，P′-二乙酯。从相应的四甲酯制备〔4-(苄氧羰氨基)-1-羟基亚丁基〕双膦酸P，P′-二甲酯。从相应的四甲酯制备〔3-(苄氧羰氨基)-1-羟基亚丙基〕双膦酸P，P′-二甲酯。实施例8制备(1-羟基亚乙基)双膦酸-甲酯将细研磨的(1-羟基亚乙基)双膦酸(0.005mol)与100ml氯仿混合，并往混合物中于室温缓慢加入25ml约2%的重氮甲烷的醚溶液。加入完毕，继续混合1小时，之后，减压蒸发溶液(产率42%，31P NMR 17.25/24.84ppm，J＝27.3;D2O)。以相应的方式，使用合适的重氮试剂可制备其它一酯和二酯，如二甲酯、一和二乙酯以及苄酯。实施例9制备(1-羟基亚戊基)双膦酸-甲酯及其三钠盐将(1-羟基亚戊基)双膦酸的四甲酯(0.01mol)在10%盐酸溶液中制成浆液，并于70℃混合该溶液。用31P NMR监测反应的进程。反应之后，蒸发混合物至干，蒸发的残留物溶于氢氧化钠溶液中，并加入乙醇沉淀出产物。过滤和干燥产物(产率55%，31P NMR 16.36/24.00ppm，J＝24.5Hz;D2O)。以相同方式，可以制备〔(3-二甲基氨基)-1-羟基亚丙基〕双膦酸-甲酯。实施例10制备(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸P，P-二乙酯二钠盐将〔4-(苄氧羰氨基)-1-羟基亚丁基〕双膦酸P，P-二乙酯(1g)溶于乙醇(30ml)并于35psi用5%钯/炭(0.1g)作催化剂进行氢化。滤除催化剂，用氢氧化钠稀溶液将滤液的pH调至7-7.5。蒸发该溶液，残余物用丙酮处理。过滤和干燥产物(产率65%)。以同样方式可制备以下物质从(3-苄氧羰氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸P，P′-二甲酯制备(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸P，P′-二甲酯。从〔3-(苄氧羰氨基)-1-羟基亚丙基〕双膦酸P，P′-二乙酯制备(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸P，P′-二乙酯。从〔4-(苄氧羰氨基)-1-羟基亚丁基〕双膦酸P，P′-二甲酯制备(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸P，P′-二甲酯。实施例11制备〔(4-二甲基氨基)-1-羟基亚丁基〕双膦酸-乙酯及其三钠盐于0℃，将〔(4-二甲基氨基)-1-羟基亚丁基〕双膦酸P-乙基〔P，P′，P′-三(三甲基甲硅烷基)〕酯(0.01mol)和稀盐酸的混合物搅拌0.5小时。将此溶液过滤后，加入稀氢氧化钠溶液(过量，0.02mol)，用乙醇沉淀出产物。以相应方式，可以制备｛〔3-甲基(戊基)氨基〕-1-羟基亚丙基｝双膦酸-甲酯。权利要求1.具下式Ⅰ的新型双膦酸衍生物其中R1，R2，R3和R4独立地是直链或支链的任选不饱和的C1-C10烷基、任选不饱和的C3-C10环烷基、芳基、芳烷基、甲硅烷基(SiR3)或氢，从而在式Ⅰ中，R1，R2，R3和R4其中至少有一个是氢，且R1，R2，R3和R4基中至少有一个不为氢，Q1是氢、羟基、卤素、氨基(NH2)或OR′，其中R′是C1-C4低级烷基或酰基，Q2是直链或支链的，任选不饱和的C1-C10烷基、-羟烷基或-氨烷基，从而该氧作为取代基可含有一个基或该氮作为取代基可含有一个或二个基，这些基是C1-C4低级烷基或酰基，或者该氮的两个取代基与该氮原子一起形成饱和环或部分饱和环或芳杂环，或Q2是可任选取代的和任选部分取代的C3-C10环烷基，它通过直链或支链的C1-4亚烷基结合到该分子上，包括这些化合物的立体异构体，例如几何异构体和旋光活性异构体，以及这些化合物的药用盐。2.按照权利要求1中式Ⅰ的亚甲基双膦酸的一-、或二-甲酯、一-或二乙酯、一-或二异丙酯，或相应的混合酯，其中Q1是羟基，Q2是低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基，2，2-二甲基丙基或丁基，或环己基、2-羟基丙基、3-羟基乙基、3-氨基丙基、2-氨基乙基，(3-二甲基氨基)丙基，〔3-甲基(戊基)氨基〕丙基或5-氨基戊基。3.(1-羟基亚乙基)双膦酸-甲酯及-乙酯，(1-羟基亚戊基)双膦酸-甲酯，(1-羟基亚乙基)双膦酸二甲酯及二乙酯，(1-羟基亚戊基)双膦酸-异丙酯，(2，2-二甲基-1-羟基亚丙基)双膦酸-甲酯，〔羟基(环己基)亚甲基〕双膦酸-甲酯，(1，2-二羟基亚乙基)双膦酸二甲酯，(1，3-二羟基亚丙基)双膦酸一乙酯，(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸一甲-和一乙酯，(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸一甲-和一乙酯;(6-氨基-1-羟基亚己基)双膦酸一甲-和一异丙酯;(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸P，P′-二甲-和P，P′-二乙酯;(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸P，P′-二甲-和P，P′-二丙酯;〔(4-二甲基氨基)-1-羟基亚丁基〕双膦酸一乙酯;〔(3-甲基(戊基)氨基)-1-羟基亚丙基〕双膦酸一甲酯。4.制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于a)将式Ⅱ的亚甲基双膦酸四酯(其中Q1和Q2定义如上，且R1，R2，R3和R4定义如上，只是不为氢)经过选择性水解，成为相应于式Ⅰ的三酯(其中R1，R2，R3和R4基之一为氢)或其盐，或者相应于式Ⅰ的二酯(其中R1，R2，R3和R4基之二为氢)或其盐，或者相应于式Ⅰ的一酯(其中R1，R2，R3和R4基之三为氢)或其盐，或者b)通过使式Ⅶ的双膦酸或其金属盐或铵盐或相应酸的四酰氯(其中Q1和Q2定义如上)与相应于所需R1，R2，R3和R4的酯化试剂反应，使其选择性地酯化成为相应于式Ⅰ的单酯，其中R1，R2，R3和R4基之三为氢，或者相应于式Ⅰ的二酯，其中R1，R2，R3和R4基之二为氢，或者相应于式Ⅰ的三酯，其中R1，R2，R3和R4基之一为氢，或酯化成为所述偏酯的相应的酯盐，或者c)使式Ⅸ的膦酸酯与相当于式Ⅹ的活化的磷酸酯或膦酸氢酯反应其中Y是氢、羟基或卤素或其它离去基团，Z是氢、卤素、酰氧基、磺酰氧基、烷氧基或芳氧基，且R1-R4和Q1及Q2定义同前，或Q1和Q2形成双键氧或亚氨基，或与相应于式Ⅹ的亚磷酸酯反应，或者d)使相应于式Ⅰ的双膦酸酯(在Q2位置为一个碳阴离子)与ω-离去基取代的Q2反应，或使相应于式Ⅰ的双膦酸酯(在Q2位置为一个离去基)与相应于Q2的ω-碳阴离子反应，或通过迈克尔加成反应，将(Q2-C1)-ω-碳阴离子加成到亚烷基双膦酸酯上，或者e)使式Ⅺ的双膦酸酯(其中R1，R2，R3和R4，Q1和Q2按式Ⅰ中定义)或相应的膦酸氢酯化合物经过氧化，成为式Ⅰ化合物，还可以使按照a)-e)得到的偏酯酸转化成偏酯盐，或使得到的偏酯盐转化成偏酯酸，和(或)使所得按照式Ⅰ的化合物通过水解、酯化或酯基转移反应转化成其它的按照式Ⅰ的化合物，和(或)在式Ⅰ化合物中，使Q1基转化成该定义范围内的另一Q2基。全文摘要公开了新型具药物活性的式I亚甲基双膦酸衍生物的制备方法，其中各基团定义如说明书所示。还公开了这类化合物的立体异构体，如几何异构体和旋光活性异构体及其药用盐。文档编号C07F9/40GK1062532SQ9111108公开日1992年7月8日 申请日期1991年12月20日 优先权日1990年12月20日发明者H·尼坎达, M·海基拉·霍伊卡, E·波赫亚拉, H·汉希亚维, L·劳伦 申请人:胡赫塔迈基股份公司