一种制备阿托伐醌的方法

专利名称：一种制备阿托伐醌的方法技术领域：本发明涉及一种抗疟疾药物的制备方法，具体地说是一种制备阿托伐醌的方法。背景技术：疟疾为当今世界公共卫生的突出问题之一，是世界上流行最广、危害最大的寄生 虫病。目前抗疟疾的药物有青蒿素、苯芴醇、阿托伐醌等多个品种，其中由于阿托伐醌和氯 胍的协同作用，使其抗疟作用大大增强，副作用是同类药物中最低的，因此阿托伐醌成为疟 疾预防和治疗的首选药物。 阿托伐醌的化学名为(3S)-2-羟基-3-[4-(4-氯苯基)环己基]_1，4-萘二酮，其结构如下o 在已知的阿托伐醌制备方法中，M. P. Clark&D. R. Williams使用自制合成的环己烷 单草酸酯，再与2-氯-1，4-萘醌进行氧化型烷基化偶联反应制得了阿托伐醌(Williams, D. R;Clark， M.P.Tetrahedron Lett. ，1998， 39， 7629-7632)。 另外一个经典合成方法是由Jacobsen和他的同事提出的通过硝酸银和过氧二 硫代物进行的H皿sdiecker脱羧基化反应；将2_氯_1，4_萘醌与4_(4_氯苯基)环己烷 羧酸通过自由基链加成进行偶联反应，从而得到了一个外消旋的混合物(反式顺式= 1. 3 : 1)。然后通过碱水解，纯化得到目标产物(Jacobsen，N ;Goldman，J ;Torssell，K. Acta Chemica Scandinavica 1974，B28，492.)。 这两种合成方法虽然都有其独到之处，但存在着诸如反应路线长、选择性差、产率 低等缺点。目前工业使用的方法也是基于以上的思路，具体合成路线是以4- (4-氯苯基)_环己基-l-甲酸(III)和2-氯-l，4-萘醌(II )以乙腈为溶剂在催化剂硝酸银存在下用过硫酸铵氧化脱羧，生成(3S)-2-氯-3-(4-(4-氯苯基)环己基)-l，4-萘二酮(IV)，产物在碱性条件下水解得到最终产物(3S)-2-羟基-3-(4-(4-氯苯基)环己基)-l，4-萘二酮(I )，即阿托伐醌。合成路线如下 <formula>formula see original document page 4</formula> 在该路线中，氧化脱羧反应所用溶剂为乙腈，所用的过氧化物为过硫酸铵。由于乙腈对4-(4-氯苯基)-环己基-l-甲酸、2-氯-l，4-萘醌和硝酸银的溶解度有很大的差异，并且随着过硫酸铵溶液的加入，分相的现象越来越明显，副反应多，该路线反应产生杂质多，产率低，实际收率仅有20%，工业化生产成本高。 本发明所要解决的技术问题是让原料在体系中充分溶解，以提高反应转化率；寻找合适的氧化剂，减少杂质产生。发明内容 本发明的目的针对工业使用的方法，寻找合适的溶剂和氧化剂，进行改进，提出了一种可行的易于工业化生产的用于抗疟疾药物阿托伐醌的制备方法。 为解决上述技术问题，本发明提供了一种制备阿托伐醌(I )的方法，是以4-(4-氯苯基)-环己基-1_甲酸(III)和2-氯-l，4-萘醌(II )为原料，在催化剂硝酸银的作用下用过氧化物进行氧化脱羧反应，生成(3S)-2-氯-3-(4-(4-氯苯基)环己基)-l，4-萘二酮(IV)，再经碱水解后，得到I ，其特征在于在氧化脱羧反应中采用溶剂为乙腈和氯甲烷的混合溶剂，所用的过氧化物为过硫酸钠、过硫酸钾、过碳酸钠、过碳酸钾中的一种。所述的混合溶剂，乙腈和氯甲烷混合的体积比为2 : 1 4 : 1 ;氯甲烷为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种；所述的过氧化物的浓度为10% 20%重量百分比。 更具体的制备方法如下将4-(4-氯苯基)-环己基-1_甲酸(III)和2-氯-l，4-萘醌(II )、硝酸银按摩尔数比i : i : 0.6投入到乙腈和氯甲烷的混合溶剂(乙腈和氯甲烷混合的体积比为2 : 1 4 : 1)中，于6(TC 8(TC滴加10% 20% (重量)的过氧化物溶液，滴加时间1 5小时，滴加毕保温反应2 4小时，降至常温，加入三氯甲烷搅拌5 15分钟，静置分层，分去水相，有机相减压浓縮，蒸去溶剂，残余物加乙腈溶解，滤去不溶物，于ot:左右析晶，过滤，滤饼烘干，得黄色粉状固体，为(3S)-2-氯-3-[4-(4-氯苯基)环己基]-l，4-萘二酮(IV)，将(IV)加入到醇类溶剂中回流30分钟，加入10% (重量)氢氧化钾溶液，回 流反应6 8小时，降温至4(TC以下，用盐酸调ra值至3 4，有黄色析出物，过滤，滤饼用 水洗至中性，加乙腈加热溶解，滤去不溶物，滤液于ot:左右析晶，过滤，滤饼烘干，得黄色粉 状或层状固体，即为产物(3S)-2-羟基-3-[4-(4-氯苯基)环己基]-l，4-萘二酮(阿托伐 醌)。 本发明研究了不同氧化剂和溶剂对产物收率的影响，取原料4-(4_氯苯基)环己 基-l-甲酸(4.95g，0.02mol)、2-氯-l，4-萘醌(4g，0.02mo1)及硝酸银(2. lg，0.012mo1) 按照上述制备方法，对所用的溶剂、氧化剂进行了对比实验，对比实验结果见下表1。 表1 :不同氧化剂和溶剂对产物收率的影响 氧化剂溶剂(A)溶剂(B)产物(IV)产物(I)产物I收率过硫酸铵乙腈..2.1名1.45g19%过硫酸铵乙腈二氯甲烷2.2g1.52g20.20%过硫酸铵乙腈三氯甲垸2.4g1.56g20.30%过硫酸钾乙腈2.6g1.71g22.30%过硫酸钾乙腈二氯甲烷"g152g33%过硫酸钾乙腈三氯甲烷4.2g2.71g35.70%过硫酸钠乙腈2.5gl:69g22.10%过硫酸钠乙腈. 二氯甲烷3.4'g'2.27g29.70%过硫酸钠乙腈三氯甲烷3.8g2.33g30.50%过碳酸钾乙腈2.8g1.82g23.80%过碳酸钾乙腈;氯甲垸4.3g2.65g35.30%0019] 过碳酸钾乙腈三氯甲烷4.5g2.57g34.00%过碳酸钠乙腈2.7g1.70g22,20%过碳酸钠乙腈二氯甲烷3.7g2.31g30.20%过碳酸钠乙腈兰氯甲烷4.0g2.35g30.70%5 由上表可见，采用本发明的工艺，产品收率由不到20%提高到30% 36%。对于选用不同的氧化剂，对产物的收率有明显的影响，钾和钠的过氧化物比铵的过氧化物高，这可能是钾和钠的过氧化物的水溶液呈中性或弱碱性，铵的过氧化物水溶液呈酸性，在体系中随着脱羧反应的进行，酸度增大，副反应会增多，而钾和钠的过氧化物有利于维持体系的酸度平衡的原因。采用混合溶剂对产率的提高也十分明显，这是因为两种溶剂的共同作用增大了各反应物的溶解性，使反应更多的在均相而不是在固液相之间进行。考虑到沸点更接近的原因，我们首选乙腈和三氯甲烷的混合溶剂。 本发明的有益效果采用乙腈和氯甲烷的混合溶剂，使原料在体系中充分溶解，以提高反应的转化率；采用过硫酸钠、过硫酸钾、过碳酸钠、过碳酸钾等更温和的氧化剂，用低浓度、慢加入的方式，减少杂质的产生。改进后的制备方法使原料在体系中的溶解情况有了大大的改善，转化率提高，产率增加，杂质减少，产品质量明显提高，更适合于工业化生产。 除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为重量百分数。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。本发明对其加入量进行限定，只是便于本发明的实施，并不说明在本发明所限定的范围外不能实施。 实施例1 将4-(4-氯苯基)环己基-l-甲酸(4.95g，0.02mo1)和2-氯-l，4-萘醌(4g，0.02mol)、硝酸银(2. lg，0.012mo1)投入到乙腈(80ml)和二氯甲烷(20ml)的混合溶剂中，于6(TC滴加过硫酸钠(12. 3g，0. 05mol)的100ml水溶液，滴加时间4. 5小时，滴加毕升温至8(TC保温反应3小时，降至常温，加入三氯甲烷50ml搅拌10分钟，静置分层，分去水相，有机相减压浓縮，蒸去溶剂，残余物加80ml乙腈回流溶解，趁热过滤，于Ot:左右析晶，过滤，滤饼烘干，得黄色粉状固体4g，为(3S)-2-氯-3-(4-(4-氯苯基)环己基)-l，4-萘二酮，再将其加入到60ml甲醇中回流30分钟，加入10% (重量)氢氧化钾溶液15ml，回流反应4小时，降温至4(TC以下，用盐酸调ra值至3-4，有黄色析出物，过滤，滤饼用水洗至中性，加80ml乙腈回流30分钟，趁热过滤，滤液于Ot:左右析晶，过滤，滤饼烘干，得2. 3g黄色粉状或层状固体，即为产物(3S)-2-羟基-3-[4-(4-氯苯基)环己基]-l，4-萘二酮(I ，阿托伐醌)，收率30. 4%，纯度(HPLC) :98.8%。 实施例2 将4-(4-氯苯基)环己基-l-甲酸(4.95g，0.02mo1)和2-氯-l，4-萘醌(4g，0.02mol)、硝酸银(2. lg，0.012mo1)投入到乙腈(80ml)和二氯甲烷(20ml)的混合溶剂中，于6(TC滴加过硫酸钾(14g，0. 05mol)的100ml水溶液，滴加时间4. 5小时，滴加毕升温至8(TC保温反应3小时，其余操作同实施例1，得2. 5g阿托伐醌，收率33. 1%，纯度(HPLC):99. 1%。 实施例3 将4-(4-氯苯基)环己基-l-甲酸(4.95g，0.02mo1)和2-氯-l，4-萘醌(4g，0.02mol)、硝酸银(2. lg，0.012mo1)投入到乙腈(80ml)和二氯甲烷(20ml)的混合溶剂中，于6(TC滴加过碳酸钠(16. 3g，0. 05mol)的100ml水溶液，滴加时间4. 5小时，滴加毕升温至8(TC保温反应3小时，其余操作同实施例l，得1. 9g阿托伐醌，收率24. 8%，纯度(HPLC): 98. 2%。 实施例4 将4-(4-氯苯基)环己基-l-甲酸(4.95g，0.02mo1)和2-氯-l，4-萘醌(4g， 0.02mol)、硝酸银(2. lg，0.012mo1)投入到乙腈(80ml)和二氯甲烷(20ml)的混合溶剂中， 于6(TC滴加过碳酸钾(11. 2g，0. 05mol)的100ml水溶液，滴加时间4. 5小时，滴加毕升温至 8(TC保温反应3小时，其余操作同实施例l，得2. 65g阿托伐醌，收率34. 6%，纯度(HPLC): 98. 5%。 实施例5 将4-(4-氯苯基)环己基-l-甲酸(4.95g，0.02mo1)和2-氯-l，4-萘醌(4g， 0.02mol)、硝酸银(2. lg，0.012mo1)投入到乙腈(80ml)和三氯甲烷(20ml)的混合溶剂中， 于6(TC滴加过硫酸钠(12. 3g，0. 05mol)的100ml水溶液，滴加时间4. 5小时，滴加毕升温至 8(TC保温反应3小时，其余操作同实施例l，得2. 36g阿托伐醌，收率30. 8%，纯度(HPLC):98. 5%。 实施例6 将4-(4-氯苯基)环己基-l-甲酸(4.95g，0.02mo1)和2-氯-l，4-萘醌(4g， 0.02mol)、硝酸银(2. lg，0.012mo1)投入到乙腈(80ml)和三氯甲烷(20ml)的混合溶剂 中，于6(TC滴加过硫酸钾(14g，0. 05mol)的100ml水溶液，滴加时间4. 5小时，滴加毕升温 至8(TC保温反应3小时，其余操作同实施例l，得2. 6g阿托伐醌，收率34%，纯度(HPLC):99. 0%。 实施例7 将4-(4-氯苯基)环己基-l-甲酸(4.95g，0.02mo1)和2-氯-l，4-萘醌(4g， 0.02mol)、硝酸银(2. lg，0.012mo1)投入到乙腈(80ml)和三氯甲烷(20ml)的混合溶剂中， 于6(TC滴加过碳酸钠(16. 3g，0. 05mol)的100ml水溶液，滴加时间4. 5小时，滴加毕升温至 8(TC保温反应3小时，余下操作同实施例l，得2. 3g阿托伐醌，收率30. 1%，纯度(HPLC):98. 6%。 实施例8 将4-(4-氯苯基)环己基-l-甲酸(4.95g，0.02mo1)和2-氯-l，4-萘醌(4g， 0.02mol)、硝酸银(2. lg，0.012mo1)投入到乙腈(80ml)和三氯甲烷(20ml)的混合溶剂中， 于6(TC滴加过碳酸钾(11. 2g，0. 05mol)的100ml水溶液，滴加时间4. 5小时，滴加毕升温至 8(TC保温反应3小时，余下操作同实施例l，得2. 65g阿托伐醌，收率34. 6%，纯度(HPLC):99. 3%。权利要求一种制备阿托伐醌(I)的方法，是以4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸和2-氯-1，4-萘醌为原料，在催化剂硝酸银的作用下用过氧化物进行氧化脱羧反应，生成(3S)-2-氯-3-(4-(4-氯苯基)环己基)-1，4-萘二酮，再经碱水解后，得到I，其特征在于在氧化脱羧反应中采用溶剂为乙腈和氯甲烷的混合溶剂，所用的过氧化物为过硫酸钠、过硫酸钾、过碳酸钠、过碳酸钾中的一种。F2009100604744C0000011.tif2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的混合溶剂，乙腈和氯甲烷混合的体 积比为2 : 1 4 : 1。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的混合溶剂中，氯甲烷为二氯甲 烷、三氯甲烷中的一种。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的过氧化物的浓度为10% 20%重 量百分比。全文摘要本发明公开了一种制备阿托伐醌的方法，是以4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸和2-氯-1，4-萘醌为原料，在催化剂硝酸银的作用下用过氧化物进行氧化脱羧反应，生成(3S)-2-氯-3-(4-(4-氯苯基)环己基)-1，4-萘二酮，再经碱水解后得到，其特征在于在氧化脱羧反应中采用溶剂为乙腈和氯甲烷的混合溶剂，所用的过氧化物为过硫酸钠、过硫酸钾、过碳酸钠、过碳酸钾中的一种。改进后的制备方法使原料在体系中的溶解情况有了大大的改善，转化率提高，产率增加，杂质减少，产品质量明显提高，更适合于工业化生产。文档编号C07C46/00GK101774901SQ20091006047公开日2010年7月14日 申请日期2009年1月9日 优先权日2009年1月9日发明者周秋名, 桂厚瑛, 胡新明 申请人:武汉泰祥通生物技术有限公司