一种多取代吡啶-2(1h)-酮类化合物的合成方法

专利名称：一种多取代吡啶-2(1h)-酮类化合物的合成方法技术领域：本发明涉及一种多取代吡啶-2(l/7)-酮类化合物的合成方法，尤 其是一种乙酰基乙酰胺类化合物与Vilsmeier盐作用合成多取代吡啶-2(1//>酮类化合物的合成方法。 背景技术：吡啶-2-酮类化合物是一类重要的六元含氮杂环化合物，广泛存在 于天然产物中，具有重要的生物、药物活性；同时作为一类多功能有 机合成中间体，吡啶-2-酮类化合物在有机合成，尤其是杂环化合物的 合成中获得了广泛的应用。从目前已有文献来看，该类化合物的已有 合成方法主要有两类 一类是采用吡啶盐化学法或吡啶N-烷基化反应 由吡啶类化合物合成；另一类是由链状化合物经成环反应合成，包括 Guareschi-Thorpe反应、分子内Dieckmann縮合反应、氮杂 Diels-Alder反应等等。最近发明人采用Vilsmeier反应分别由1-乙酰 基-l-酰胺基环丙烷类化合物和二氢吡喃类化合物合成了吡啶-2-酮类 化合物[Org. Lett. 2007, 9, 2421]。然而已有方法多局限于某些特定的前 体原料，限制了它们的进一步应用。吡啶-2-酮类化合物的重要性使得 吡啶-2-酮类化合物的新型合成方法的开发以及新型吡啶-2-酮类化合物的获得一直是有机化学及药物化学工作者所面临的严重挑战和研 究热点。本发明的目的是针对已有吡啶-2-酮类化合物合成方法中适用范 围窄、反应条件苛刻、步骤复杂、产率低等问题，提供一种多取代吡 啶-2-酮类化合物的新型合成方法。一种多取代吡啶-2(l/f)-酮类化合物的合成方法的步骤和条件如下所涉及的多取代吡啶-2(i/7)-酮类化合物的结构式n如所示下式中，R为 C6H5- 、 4-CH3C6H4- 、 4-(CH3CH2)C6H4-、 4-[CH3(CH2)2]C6H4- 、 4-[(CH3)2CH〗C6H4- 、 4-CH3OC6H4-、 4-(CH3CH20)C6H4- 、 4-[CH3(CH2)20]C6H4- 、 4-[(CH3)2CHO]C6H4-、 4-ClC6H4-、 4-BrC6H4-、 4-FC6H4-、 4-N02C6H4-、 4-CNC6H4-、 3-CH3C6H4- 、 3-(CH3CH2)C6H4- 、 3-[CH3(CH2)2]C6H4-、 3-[(CH3)2CH]C6H4- 、 3-CH3OC6H4- 、 3-(CH3CH20)C6H4-、 3-[CH3(CH2)20]C6H4-、 3-[(CH3)2CHO]C6H4-、 3-ClC6H4-、 3-BrC6H4-、 3-FC6H4-、 3-N02C6H4-、 3-CNC6H4-、 2-CH3C6H4-、 2-(CH3CH2)C6H4-、 2-[CH3(CH2)2]C6H4- 、 2-[(CH3)2CH]C6H4- 、 2-CH3OC6H4-、 2-(CH3CH20)C6H4- 、 2-[CH3(CH2)20]C6H4- 、 2-[(CH3)2CHO]C6H4-、 2-ClC6H4- 、 2-BrC6H4- 、 2-FC6H4- 、 2-N02C6H4- 、 2-CNC6H4-、2.4- (CH3)2C6H3- 、2,4-(CH30)2C6H3- 、2-(CH30)-5-ClC6Hr 、2.5- (CH30)2C6H3-、 3,4，5-(CH3)3C6H2j 3,4,5-(CH30)3C6H2-;所述的结构式n的多取代吡啶-2(i/7)-酮类化合物，由乙酰基乙酰胺类化合物I与Vilsmeier盐作用后，在碱性条件下"一锅法"合成，反应方程式如下O OO O 1)Vilsmeier盐/溶剂/胺 ^U^AN/Ri n其中，所述的Vilsmeier盐为TMC、 TMH或DMC，结构式分别如下ClClClCl、4^CI —PF6、^z 1 1TMC TMH DMC ;所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰胺 (DMAC)或N-甲基吡咯烷酮(NMP);所用胺为三乙胺(Et3N)或吡啶 (pyridine);所用碱为NaOH或KOH;所用醇为乙醇((:2115011)、甲 醇(CH30H)或叔丁醇("BuOH);向装有回流冷凝管、搅拌器的反应器中，按 10 50:1.0:1.0 1.2:1.2 2.5摩尔比，依次加入溶剂、乙酰基乙酰胺类化 合物I、 Vilsmeier盐和胺，室温下搅拌0.5~1.0小时，之后在搅拌下加 入碱和醇，碱和醇分别为乙酰基乙酰胺类化合物I的1 5和10~50摩 尔倍数，加料毕，升温至回流，继续搅拌3.0~6.0小时，停止反应， 体系冷却至室温，向反应体系中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙 酯或二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水硫酸钠或无水硫酸 镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离，得到一种多取代吡啶-2(l/f)-酮类化合物。其产率视不同反应在 75 95%之间，详见具体实施方式中的实施例。有益效果本发明提供了一种由乙酰基乙酰胺类化合物I与 Vilsmeier盐作用下"一锅法"合成一种多取代吡啶-2(l/f)-酮类化合物的 合成方法。该方法适用范围广，所采用原料易得，合成步骤少"一锅法"，操作简单，反应条件温和反应温度在100 °C以下，常压；产率高达95%。具体实施方式 实施例l在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(IO毫升)、乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(6.0毫 摩尔)和三乙胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌0.5小时后，向体系中加入 NaOH(15毫摩尔)和无水乙醇(10毫升)，将反应体系加热至回流，在 此温度下搅拌4.0小时后，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中 加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后采 用无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶 柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率85%。反应方 程式表示如下9 9 H l)TMC/DMF/Et3NN, 2)NaOH/C2H5OH H实施例2在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(15毫升)、乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH(6.0毫 摩尔)和三乙胺(6.0毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向体系中加入 NaOH(20毫摩尔)禾卩无水乙醇(5毫升)，将反应体系加热至回流，继续 搅拌4.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中加入稀盐酸 中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后采用无水硫酸 镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离 (石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率83%。反应方程式表示如下9 9 l"^ ll l)TMH/DMF/Et3N2) NaOH/C，H5OHH实施例3在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(15毫升)、4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、 DMC(5.0毫摩尔)和三乙胺(6.0毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向 体系中加入NaOH(15毫摩尔)和无水乙醇(10毫升)，将反应体系加热 至回流，继续搅拌4.5小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲浣进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率77%。反应 方程式表示如下<formula>formula see original document page 9</formula>实施例4在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(IO毫升)、4-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、 TMC(5.0毫摩尔)和吡啶(6.0毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向体 系中加入NaOH(15毫摩尔)和无水乙醇(15毫升)，将反应体系加热至 回流，继续搅拌4.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中 加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采 用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶 柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率80%。反应方 程式表示如下<formula>formula see original document page 9</formula>实施例5在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(15毫升)、4-氯乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(5.0 毫摩尔)和三乙胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向体系中加 入KOH(25毫摩尔)禾卩无水甲醇(5毫升)，将反应体系加热至回流，继 续搅拌3.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水硫 酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率95%。反应方程式表示 如下o oCl1) TMC/DMF/Et3N2)KOH/CH3OH实施例6在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(15毫升)、4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、 TMC(5.0毫摩尔)和三乙胺(6.5毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向 体系中加入NaOH(25毫摩尔)和无水乙醇(10毫升)，将反应体系加热 至回流，继续搅拌5.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率90%。反应 方程式表示如下o oMe1) TMC/DMF/Et3N2) NaOH/C2H5OH实施例7在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N，N-二甲基甲酰胺(IO毫升)、4-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(5.0毫摩尔)和三乙胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向 体系中加入KOH(20毫摩尔)和无水乙醇(10毫升)，将反应体系加热 至回流，继续搅拌3.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率89%。反应 方程式表示如下实施例8在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(15毫升)、2-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、 TMC(6.0毫摩尔)禾口三乙胺(6.0毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向 体系中加入K0H(15毫摩尔)和无水乙醇(12毫升)，将反应体系加热 至回流，继续搅拌6.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率81%。反应 方程式表示如下实施例9在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N,N-二甲基乙酰胺(IO毫升)、4-氯乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(6.0 毫摩尔)和三乙胺(6.0毫摩尔)，室温下搅拌0.5小时后，向体系中加 入NaOH(lO毫摩尔)禾卩无水乙醇(5毫升)，将反应体系加热至回流， 继续搅拌5.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中加入稀 盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水 硫酸钠，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离 (石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率75%。反应方程式表示如下实施例10在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N-甲基吡咯垸酮(IO毫升)、2-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH(6.0 毫摩尔)和三乙胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向体系中加 入K0H(15毫摩尔)和无水乙醇(15毫升)，将反应体系加热至回流， 继续搅拌5.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后采用无水 硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率82%。反应方程式表示如下o oMe1) TMH/NMP/Et3N2) KOH/C2H5OH实施例11在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基乙酰胺(15毫升)、2-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、DMC (5.0毫摩尔)和吡啶(6.0毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向体系中 加入NaOH(20毫摩尔)和无水乙醇(IO毫升)，将反应体系加热至回流， 继续搅拌3.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中加入稀 盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水 硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析 分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率84%。反应方程式表 示如下OMeO OOMe1) DMC /DMAC /pyridin—e 2)NaOH/C2H5OH实施例12在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)、2， 4-二甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、 DMC(6.0毫摩尔)和三乙胺(6.0毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向 体系中加入NaOH(25毫摩尔)和无水乙醇(10毫升)，将反应体系加热 至回流，继续搅拌3.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，釆用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后 釆用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率79%。反应方程式表示如下实施例13在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N-甲基吡咯烷酮(15毫升)、乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH(5.0毫摩 尔)和三乙胺(6.0毫摩尔)，室温下搅拌2小时后，向体系中加入 K0H(15毫摩尔)和无水甲醇(IO毫升)，将反应体系加热至回流，继 续搅拌6.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中加入稀盐 酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水硫 酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分 离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率86%。反应方程式表示 如下实施例14在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(IO毫升)、4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、 DMC(6.0毫摩尔)和吡啶(7.5毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向体 系中加入NaOH(5毫摩尔)和无水甲醇(5毫升)，将反应体系加热至回 流，继续搅拌3.5小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中加 入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后采用 无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱 层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率82%。反应方程 式表示如下实施例15在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基乙酰胺(10毫升)、4-氯乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH(6.0 毫摩尔)和三乙胺(6.0毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向体系中加 入KOH(10毫摩尔)禾卩无水甲醇(5毫升)，将反应体系加热至回流，继 续搅拌3.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后采用无水硫 酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分 离得相应白色固体。产率81%。反应方程式表示如下实施例16在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(15毫升)、4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、 TMC(6.0毫摩尔)和三乙胺(6.5毫摩尔)，室温下搅拌l小时后，向体 系中加入NaOH(15毫摩尔)和无水叔丁醇(10毫升)，将反应体系加热 至回流，继续搅拌4.5小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率90%。反应 方程式表示如下实施例17在装有回流冷凝管、搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥N， N-二甲基甲酰胺(IO毫升)、4-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(6.0毫摩尔)和吡啶(7.5毫摩尔)，室温下搅拌1.0小时后，向体 系中加入KOH(10毫摩尔)和无水叔丁醇(10毫升)，将反应体系加热 至回流，继续搅拌4.5小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体。产率87%。反应 方程式表示如下o o■OMe1) TMC /DMF /pyriding 2)KOH/t-BuOHMeO'■OMe1权利要求1、一种多取代吡啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法，其步骤和条件如下所述的多取代吡啶-2(1H)-酮类化合物的结构式II如下式中，R为C6H5-、4-CH3C6H4-、4-(CH3CH2)C6H4-、4-[CH3(CH2)2]C6H4-、4-[(CH3)2CH]C6H4-、4-CH3OC6H4-、4-(CH3CH2O)C6H4-、4-[CH3(CH2)2O]C6H4-、4-[(CH3)2CHO]C6H4-、4-ClC6H4-、4-BrC6H4-、4-FC6H4-、4-NO2C6H4-、4-CNC6H4-、3-CH3C6H4-、3-(CH3CH2)C6H4-、3-[CH3(CH2)2]C6H4-、3-[(CH3)2CH]C6H4-、3-CH3OC6H4-、3-(CH3CH2O)C6H4-、3-[CH3(CH2)2O]C6H4-、3-[(CH3)2CHO]C6H4-、3-ClC6H4-、3-BrC6H4-、3-FC6H4-、3-NO2C6H4-、3-CNC6H4-、2-CH3C6H4-、2-(CH3CH2)C6H4-、2-[CH3(CH2)2]C6H4-、2-[(CH3)2CH]C6H4-、2-CH3OC6H4-、2-(CH3CH2O)C6H4-、2-[CH3(CH2)2O]C6H4-、2-[(CH3)2CHO]C6H4-、2-ClC6H4-、2-BrC6H4-、2-FC6H4-、2-NO2C6H4-、2-CNC6H4-、2，4-(CH3)2C6H3-、2，4-(CH3O)2C6H3-、2-(CH3O)-5-ClC6H3-、2，5-(CH3O)2C6H3-、3，4，5-(CH3)3C6H2-或3，4，5-(CH3O)3C6H2-；所述的结构式II的多取代吡啶-2(1H)-酮类化合物，由乙酰基乙酰胺类化合物I与Vilsmeier盐作用后，在碱性条件下“一锅法”合成，反应方程式如下其中，所述的Vilsmeier盐为TMC、TMH或DMC，结构式分别如下所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；所用胺为三乙胺(Et3N)或吡啶(pyridine)；所用碱为NaOH或KOH；所用醇为乙醇(C2H5OH)、甲醇(CH3OH)或叔丁醇(t-BuOH)；向装有回流冷凝管、搅拌器的反应器中，按10～50∶1.0∶1.0～1.2∶1.2～2.5摩尔比，依次加入溶剂、乙酰基乙酰胺类化合物I、Vilsmeier盐和胺，室温下搅拌0.5～1.0小时，之后在搅拌下加入碱和醇，碱和醇分别为乙酰基乙酰胺类化合物I的1～5和10～50摩尔倍数，加料毕，升温至回流，继续搅拌3.0～6.0小时，停止反应，体系冷却至室温，向反应体系中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯或二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离，得到一种多取代吡啶-2(1H)-酮类化合物。全文摘要本发明涉及一种多取代吡啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法，尤其是一种乙酰基乙酰胺类化合物与Vilsmeier盐作用合成多取代吡啶-2(1H)-酮类化合物的合成方法。多取代吡啶-2(1H)-酮类化合物的结构式II如上，由乙酰基乙酰胺类化合物与Vilsmeier盐作用下“一锅法”合成一种多取代吡啶-2(1H)-酮类化合物。该方法适用范围广，所采用原料易得，合成步骤少“一锅法”，操作简单，反应条件温和反应温度在100℃以下，常压；产率高达95％。文档编号C07D213/64GK101492414SQ20091006659公开日2009年7月29日 申请日期2009年3月4日 优先权日2009年3月4日发明者欣 信, 梁永久, 岩 王, 董德文 申请人:中国科学院长春应用化学研究所