制备选择的番泻叶苷的方法

专利名称：制备选择的番泻叶苷的方法技术领域：本发明涉及制备基本上不含番泻叶苷C、D和Dl及芦荟大黄素组分的番泻叶苷A、B和Al的方法，以及本方法得到的番泻叶苷和有这些番泻叶苷的药物组合物。番泻叶苷是具有轻泻作用的物质，存在于山扁豆属和大黄属的干药中。番泻叶药包括番泻树植物，如狭叶番泻树(狭叶属)的干叶和荚。具有轻泻活性的番泻叶苷由大黄酸和芦荟大黄素衍生的二蒽酮葡糖苷，最重要的番泻叶苷是番泻叶苷A、B、Al、C、D和Dl。番泻叶苷由下面通式表示 在番泻叶苷A、B和Al的情况下，R代表COOH，而在番泻叶苷C、D和Dl的情况下，R代表CH2OH。番泻叶苷A、B和Al及C、D和Dl是立体异构体并且在10和10′碳原子上的构象彼此不同。除了番泻叶苷外，粗药还含有糖苷配基(番泻叶苷元)、半糖化番泻叶苷元、聚合物、番泻叶苷分解产物、芦荟大黄素和其衍生物，等等。这些组分引起不要求的副作用，例如不适感觉、呕吐、气胀和急腹痛。由番泻叶药制备番泻叶苷的方法例如在DE-B-1617667、FR-M6611、GB-A-832017和DE-A-3200131中描述。视该药情况而定，根据这些已知方法得到的番泻叶苷含有番泻叶苷混合物，其中有1.5-5%番泻叶苷C、D和Dl。如上所述，这些番泻叶苷在它们的分子中都含有由下式的芦荟大黄素衍生的部分 如果能得到基本上不含番泻叶苷C、D和Dl的番泻叶苷是所要求的。在现有技术中还没有从番泻叶苷混合物中基本上完全分离番泻叶苷C、D和Dl的方法。因此，本发明的目的是提供制备基本上不含不需要的伴生物质，特别是不含番泻叶苷C、D和Dl的番泻叶苷A、B和Al的方法。因此本发明提供了制备下式的番泻叶苷A、B和Al的方法 包括a)番泻叶苷混合物还原为大黄酸-9-蒽酮-8-糖苷和芦荟大黄素-9-蒽酮-8-葡糖苷;b)得到化合物的液-液分配是在仅部分与水溶和极性有机溶剂和水相之间进行;和c)将分配后在水相中所含的大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷再氧化成相应的番泻叶苷并回收。步骤a)一般使用番泻叶苷混合物作为本发明方法的原料，例如根据上述方法从番泻叶药提取中得到的。例如，可使用由DE-A-3200131中描述的方法得到的番泻叶苷混合物作为原料。此后，将番泻叶药首先用甲醇水溶液提取。完全除去甲醇后剩余的浓缩物含有钾盐形式的番泻叶苷。该浓缩物可用作本发明方法的原料。浓缩物也可以通过用部分溶于水的醇或酮，例如丁-2-醇、丁-2-酮或丙酮的液-液萃取来提纯。残液酸化至PH约1.5-2.0，通过放入晶种使番泻叶苷结晶。得到的粗番泻叶苷混合物可用作本发明方法的原料。如果需要，粗番泻叶苷混合物也可以重结晶。另一方面，与部分溶于水的醇或酮，特别是丁-2-醇混合的浓缩物可以用作原料。在番泻叶药提取时，药与提取液的优选的比例是1∶4至1∶15，特别是1∶4至1∶10。萃取优选在缓冲剂，如柠檬酸三钠、甘氨酸、碳酸氢钠和蔗糖，在下进行。根据本发明的方法，这些原料完全还原的为相应的下面通式的大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷(R＝COOH)和芦荟大黄素-9-蒽酮-8-葡糖苷(R＝CH2OH) 具有合适还原能力的还原剂包括，例如氯化亚锡、二氧化硫、碱金属硼氢化物，和优选的碱金属连二亚硫酸盐，特别是连二亚硫酸钠。为了进行还原，原料可配制成水溶液或悬浮液，还原剂以固体形式加入或溶于水中后加入。特别是在使用根据DE-A-3200131得到的番泻树果实原萃取液(含水浓缩物)时，也可以通过加入与水部分溶和的极性有机溶剂，特别是丁-2-醇或丙酮使其成为两相混合物。还原可以在室温或高温下进行。还原优选在40-60℃，特别是在50-55℃下进行。操作可以在原料番泻叶苷的溶液或悬浮液的弱酸性至弱碱性PH值下进行，优选在PH值5-10.5下进行。如果需要，还原可以进行几次，特别是2-10次。生成的9-蒽酮-8-葡糖苷通过加入酸，例如硫酸，直到PH值约2-4.5，进行沉淀。因此，优选温度不大于40℃。在沉淀蒽酮葡糖苷和其用例如过滤分离时，为了防止这些化合物的无控制的氧化，优选在氮气氛下操作。重要的是还原进行完全。因此，优选使用大量过量的还原剂。通常，使用连二亚硫酸盐，特别是连二亚硫酸钠，其用量为原料中番泻叶苷含量的1-4倍。而且，使还原剂起作用至少2小时，优选至少3小时。一般，还原进行不大于10小时。后还原优选在给定条件下进行。得到的产物在步骤b)中使用之前优选将其配成水溶液，通过加入碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾，使PH值至约6-7，进行再沉淀。溶液用丁-2-醇、丁-2-酮或丙酮萃取，并用加入酸使PH值至约2-4，进行再沉淀。步骤b在该步骤中，除去芦荟大黄素组分，特别是芦荟大黄素-9-蒽酮-8-葡糖苷。为此目的，得到产物的液-液分配是在只部分与水溶和的极性有机溶剂和水相中进行。合适的极性有机溶剂包括C4-C5烷醇和＝-C1-C3烷基酮，例如丁-1-醇、丁-2-醇、丁-2-酮和丙酮，优选使用的是丁-2-醇和丙酮。在液-液分配的全过程中，为了使水相的氧化还原电势为-210mv或更低，优选将还原剂加入水相中。最好使用与步骤a)中相同的还原剂。在使用碱金属连二亚硫酸盐作为还原剂时，通常PH值为7-10.5的2-4%(重量)溶液是足以保持上述氧化还原电势条件选用加入缓冲剂保持在此范围内。水相(重相)与有机相(轻相)的体积比例一般是1∶5至1∶40。液-液萃取优选以逆流方式进行。因此，蒽酮化合物的混合物以还原后得到的溶液形式加入或当蒽酮化合物已分离时，以3-15%(重量)溶液形式加入。在分配后，需要的大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷存在于水相中。用加入酸直到PH值约2-4进行沉淀，并用通用的方法回收。步骤c)在该步骤中，大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷再氧化成相应的番泻叶苷化合物。适合于该目的的氧化剂包括过氧化氢、二氧化锰、高锰酸盐，和丙酮基丙酮酸锰。然而，氧化优选用氧进行。例如可以使用空气作为氧源。由于大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷不溶于水，为了氧化，将其转化成可溶的形式。可以通过加入合适的碱直到PH值约6-7使其转化成碱金属盐或钙盐，成为可溶的形式。如果需要，少量(多达30%(体积))只部分与水混溶的溶剂，特别是丁-2-醇，可以加入该溶液中。氧化在尽可能浓的溶液中进行，因为这样有利于生成需要的番泻叶苷。氧化优选用每升溶剂含有约250-300g大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷的溶液进行。用氧作为氧化剂时，最好将氧通过该溶液。用氧进行氧化可以通过使用催化剂来促进。合适的催化剂包括，例如钯黑和铁盐，特别是氯化铁。一般催化剂的量是大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷量的0.2-2%(重量)，特别是0.5-1%(重量)。另一方面，氧化可以用铁盐，例如硫酸铁或氯化铁，在PH值8-8.5条件下进行。因此，优选在30-50℃和在柠檬酸三钠存在下进行。氧化进行到大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷不再能检测出来(无蒽酮化合物的紫外线荧光)。番泻叶苷用通用方法酸化生成的溶液得到。溶液在加入酸前优选用使用的溶剂如水/丁-2-醇稀释到已有体积的2-3倍。这样就实现了作为副产物生成的大黄酸-8-葡糖苷在番泻叶苷沉淀时基本上保留在溶液中。大黄酸-8-葡糖苷的分离可通过钙盐进行，因为大黄酸-8-葡糖苷的钙盐是不溶的并沉淀出来，所以番泻叶苷的钙盐保留在溶液中。通过加入酸使PH值至约2-4使番泻叶苷沉淀，然后用通用的方法回收。得到的番泻叶苷基本上是番泻叶苷A、B和Al。它们基本无番泻叶苷C、D和Dl和其他芦荟大黄素污染。番泻叶苷C、D和Dl在根据本发明得到的产物中的含量小于100ppm，根据下列实施例中描述的分析方法测定的。本发明还涉及根据本发明可得到的番泻叶苷A、B和Al的混合物，以及含有上述混合物的药物组合物。从前面记述的公开文献中可知道使用领域、给药剂量和合适的剂型，并且该文献对它们有所描述。下列给出的实施例用于说明本发明。实施例1制备用作原料的番泻叶苷混合物在各种情况下，将40kg番泻叶药加入两个串联的体积250升的渗滤器中，并用穿孔钢板覆盖。将70%甲醇用作提取溶剂通过第一渗滤器中的药。第一渗滤器中生成的溶液通过存在于第二渗滤器中的药。由此使溶剂自由流过第一渗滤器。为了提取40kg番泻叶药，总共用160升甲醇。这么多体积70%的甲醇通过两个渗滤器后，收集相应量的渗出液，将渗滤器的排出管与后渗滤液容器连接，然后60升70%甲醇通过该渗滤器。剩余的自由溶剂从第一渗滤器进入第二渗滤器的上部，收集后渗出液直到总量120升。然后排空第一渗滤器，再加入40kg番泻叶药，将后渗出液加入该药中，120升后渗出液足够浸没渗滤器中的药。接着溶液温度升至30℃，然后放置过夜。该渗滤器与上面提取的渗滤器相连接，提取按上述方法进行。在各种情况下，对于40kg药，收集160升渗出液，在装有填充柱的真空旋转蒸发器中除去渗出液中的甲醇。得到大约30升底部产物。该浓缩物用等体积的用水饱和的丁-2-醇提取。然后进行相分离，水相进一步处理。步骤a番泻叶苷还原成大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷1.0升提取浓缩物的PH值用48%氢氧化钠水溶液调节至7.5。加热至60℃，在搅拌下在半小时内将90g固体连二亚硫酸钠加入该溶液中。加完后再继续搅拌1小时。接着在搅拌下向其中加入浓硫酸至PH值为2。在2小时内冷却至室温，过滤出沉淀的结晶物质，用含二氧化硫的水洗涤。如果需要，将粗大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷再沉淀。还湿的滤饼溶于15份(体积)丁-2-醇和85份(体积)水并含有0.5%(重量)焦亚硫酸钠的混合物中，由此用加入48%氢氧化钠水溶液直到PH值7，得到10%溶液(W/V)。该溶液用浓盐酸酯化至PH值等于或低于2.8，放置2小时。过滤得到的沉淀物，用含有二氧化硫或焦亚硫酸钠的水洗涤，并干燥。收率90%。用下述方法进行再次还原(后还原)并得到产物3.0g粗的干大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷或相应量的湿产物与1.4g连二亚硫酸钠和2.3ml 5N氢氧化钠水溶液一起溶于15ml水中。接着加水至24ml。该溶液在55℃加热20分钟。然后将1.5g连二亚硫酸钠加入该溶液中，接着加热20分钟至55℃。向其中加入0.9ml 5N氢氧化钠水溶液和1.5g连二亚硫酸钠。加热20分钟至55℃后，再加入0.9ml 5N氢氧化钠水溶液。得到的溶液直接送到下面的液-液萃取中。步骤b)芦荟大黄素组分的分离芦荟大黄素组分的分离通过在60混合澄清单元设备中逆流的液-液分配-9-蒽酮-8-葡糖苷来进行。用3.0g连二亚硫酸钠在3.5ml 5N氢氧化钠水溶液和96ml水中的溶液作为含水重相，用水饱和的丁-2-醇或丙酮作为有机轻相。两相以重相和轻相的体积比1∶10加入设备中。被分离的混合物以新鲜的还原溶液形式或以含有步骤a)中得到的含9-蒽酮-8-葡糖苷的具有合适PH值和浓度的溶液形式加入上述设备中。照这样每一份(体积)被分离的混合物用30份(体积)有机相。含有混合物的溶液PH值用甘氨酸缓冲剂保持在9-9.5。3份(体积)7.5%苷氨酸溶液和1份氢氧化钠水溶液的缓冲剂以每150g粗大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷240ml缓冲溶液的量加入。不需要的芦荟大黄素组分在水相中富集，而大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷保留在水相中。水相用硫酸酸化至PH2.8，过滤出生成的沉淀物，用水和丙酮洗涤，在空气中于室温下干燥。这样，得到大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷其芦荟大黄素组分含量49ppm(按芦荟大黄素测定)。大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷收率97%。步骤c)大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷的氧化得到的18.8g大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷溶于56ml水和11ml丁-2-醇中，加入17N氢氧化钠水溶液至PH6.5。在搅拌下向在有玻璃料的园筒容器中的溶液中送入空气5小时，空气流速40ml/min。氧化过程用HPLC监测。当大黄酸-9-蒽酮不再能检测出来时，溶液用水/丁醇(65∶11V/V)稀释至约200ml。加入浓盐酸至PH1.5-2，接着在室温下搅拌2小时。过滤出沉淀的结晶，用水和丙酮洗涤，并干燥。得到14.4g(理论量的76%)纯番泻叶苷混合物，其芦荟大黄素组分含量41ppm(按芦荟大黄素测定)，按照实施例2步骤c描述的分析方法测定。实施例2方法同实施例1中描述的方法，但是步骤c)的氧化按下述方法进行150g纯大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷和0.75g氯化铁6水合物溶于480ml水和120ml丁-2-醇中。加入48%氢氧化钠水溶液至PH值6.5和大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷溶解。该溶液加入有多孔底板的容器中。接着剧烈的空气流通过该溶液。约30分钟后氧化结束。接着用120ml丁-2-醇和480ml水的混合物稀释该溶液，加入7.5g连二亚硫酸钠，溶液的PH值用加入浓盐酸调节至2.0。溶液搅拌18小时。接着过滤出得到的沉淀物，用600ml水和800ml丙酮洗涤，并干燥。得到的产物中蒽酮(anthranoid)化合物的含量是94-95%。将产物溶于200ml丁-2-醇中，用加入含5.5g焦亚硫酸钠的800ml水沉淀，过滤后干燥得到的沉淀物。得到95.4g具有下列组成的产物蒽酮(anthanoid)化合物(按HPLC，进行一般的试验分析)大黄酸-8-葡糖苷 1.5%番泻叶苷B 49.7%番泻叶苷Al 13.3%番泻叶苷A 33.6%番泻叶苷元单葡糖苷 1.1%大黄酸 0.02%99.22%番泻叶苷C和D和芦荟大黄素葡糖苷不能用HPLC检测。芦荟大黄素和其衍生物的总含量是30ppm，根据下述方法测定番泻叶苷C和D和芦荟大黄素-8-葡糖苷不再能用HPLC方法以PPm级番泻叶苷可靠地测定。因此，必须用氯化铁氧化转化被试验的物质，在四氯化碳水溶液的两相混合物中用盐酸同时水解成大黄酸或芦荟大黄素。然后大黄酸转化成盐，以便使其被萃取入水相中，而有机相中的芦荟大黄素可以用HPLC方法测定。这样，可得到用芦荟大黄素表示的番泻叶苷C和D、芦荟大黄素-8-葡糖苷和其他芦荟大黄素组分的总含量。实施例3重复实施例1中描述的番泻叶药的提取和番泻叶苷的还原。然后按下述方法进行后还原将14.0g蔗糖，4.5g 85%连二亚硫酸钠和13.3g乙酸钾溶于133ml水和1.3ml 48%氢氧化钠溶液中，加入17.3g碳酸钾。接着反应混合物与293ml丙酮和50ml水混合。将混合物在分液漏斗中摇动，进行相分离，得到375ml上层相(丙酮相)和130ml下层相。1.4ml 48%氢氧化钠溶液和10g粗大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷溶于98ml下层相中。该溶液升温至45-50℃，在该温度下保持20-30分钟。接着加入1.0ml 48%氢氧钠溶液和3.4g连二亚硫酸钠，再加热20-30分钟至45-50℃。然后再加入1.0ml 48%氢氧化钠溶液和3.4g连二亚硫酸钠，接着加热20-30分钟至45-50℃。通过还原液与上述上层相(丙酮相)的逆流液-液分配进行芦荟大黄素组分的分离。流出的并含有大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷的残液相浓缩至400ml，并与20ml丁-2-醇混合。加入盐酸或硫酸至PH值4.0-4.2。过滤出生成的沉淀物，用40ml水和30ml丙酮洗涤，接着干燥。后氧化用实施例2中描述的方法进行。实施例4番泻叶药提取后得到的浓缩物与约2升丁-2-醇混合。番泻树果实浓缩物与丁-2-醇的混合物的还原在氮气保护气下用7个步骤进行。还原步骤Ⅰ后接着沉淀粗大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷。还原步骤Ⅰ100升含有约4kg番泻叶苷的番泻树果实浓缩物和丁-2-醇的混合物加入有搅拌器的容器中并用氮气充满。在搅拌下向其中加入6升20%(重量)氢氧化钠水溶液，然后加入350升水饱和的丁-2-醇，例如从步骤Ⅱ得到的，搅拌15分钟。该批料加热至42-50℃，与7kg连二亚硫酸钠混合，再搅拌45分钟。用20%(重量)氢氧化钠水溶液保持PH值7.5-8。如果需要，还原电势(相对于Ag/Agcl电极)用加入连二亚硫酸钠保持在-630mv以下。冷却到30-35℃后，用10%(重量)硫酸调节PH至＜4，在1.5小时内进行沉淀。得到的悬浮液在＜25℃以低的搅拌速度搅拌约10小时，过滤出得到的沉淀物。沉淀物悬浮于60升15%(重量)丁-2-醇中，在50-60℃搅拌30分钟，然后过滤。剩余物用100升软化水洗涤。大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷相对于所用番泻叶苷的粗收率大于82%。还原步骤Ⅱ由步骤Ⅰ得到的3.3kg粗大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷悬浮于42升软化水和7.4升丁-2-醇的混合物中。悬浮液用2升20%(重量)氢氧化钠水溶液和9.9kg柠檬酸三钠配成溶液，然后与3.3kg连二亚硫酸钠和350升水饱和的丁-2-醇(例如从步骤Ⅲ得到的)混合。该批料加热至42-45℃，用于20%(重量)氢氧化钠水溶液使PH值保持在8.5-9。如果需要，用加入连二亚硫酸钠使还原电势(相对于Ag/AgCl电极)保持在-750mv以下。放置30分钟后，除去上层相，下层相在步骤Ⅲ中进一步处理。还原步骤Ⅲ用从步骤Ⅱ得到的下层相重复步骤Ⅱ中描述的还原/萃取方法，加入下列化学品1.65kg 连二亚硫酸钠0.8升 20%(重量)氢氧化钠水溶液350升 水饱和的丁-2-醇，例如从步骤Ⅳ中得到的。还原步骤Ⅳ和Ⅶ重复步骤Ⅱ中描述的还原/萃取方法，在每种情况下，用前一步得到的下层相，加入下列化学品0.825kg 连二亚硫酸钠0.4升 20%(重量)氢氧化钠水溶液350升 水饱和的丁-2-醇，例如在每种情况下从下一步-逆流原则中得到的。步骤Ⅶ中分离出的下层相冷却到30-35℃，按步骤Ⅰ中描述的方法沉淀出大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷。过滤出得到的沉淀物，用100升软化水洗涤。接着用10升硫酸铁溶液(28kg硫酸铁溶于100升软化水中)浸好沉淀物。然后用实施例1或2中描述的方法将大黄酸转化成番泻叶苷。实施例5大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷的氧化按下述方法进行6.0kg湿滤料大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷与12.6kg柠檬酸三钠混合。该混合物在剧烈搅拌下溶于7.0升1N氢氧化钠水溶液中并与0.7升丁-2-醇混合。接着与8.8升硫酸铁溶液(28kg硫酸铁溶于100升软化水中)混合，加入足够量的20%氢氧化钠水溶液使PH值至约8.3。该溶液在约40℃反应3-4小时，然后用52%硫酸酯化至PH值1.8-2.0，用实施例1中描述的方法处理。实施例6用另一种方法将大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷用加入氢氧化钙-蔗糖溶液(用7.0g氢氧化钙悬浮于30.0g蔗糖在100ml水中的溶液中并除去未溶解的氢氧化钙制备的)溶于50ml水中。加入20ml丁-2-醇，使剧烈空气流通过该溶液90分钟。加入5.0g氯化钙2水合物，用氢氧化钙-蔗糖溶液调节PH值至8.8.5。过滤出生成的沉淀物，滤液用水稀释至340ml，与60ml丁-2-醇混合，并用浓盐酸调节PH值至2.0。用实施例1中描述的方法进一步处理。药物试验轻泻作用本发明的番泻叶苷混合物的轻泻作用用小鼠测定。用雄性NMRI小鼠作试验，小鼠在试验过程中保持在有机玻璃笼中，接受糊状稠度的与自来水混合的标准食物(1∶1)。在试验中不分别供给饮水水。用胃探子使动物接受在10ml 0.5%碳酸氢钠/kg中的100，200和400mg/kg番泻叶苷混合物。服用被试验的化合物后，在24小时内收集动物的粪便和尿，然后作测定得到的结果(指的是kg体重)总结于下表中。表本发明的番泻叶苷混合物对小鼠的轻泻作用 由上述结果可以看出番泻叶苷比较快开始起到很好的轻泻作用，但是，达到出现最初的软粪便的时间(2小时)也是先传送到大肠的时间和由大肠菌丛破坏番泻叶苷的时间总和。存在剂量-作用的关系。急性毒性在每种情况下，雄性和雌性威斯特(Wister)大鼠用胃探子服用番泻叶苷一次，剂量为200-25，000mg/kg。未观察到给药引起的内眼可见的组织损伤。确定下述ID50值+840雄性大鼠: 5200-720mg/kg+380雌性大鼠: 3530-340mg/kg在雄性和雌性小鼠的情况下(h＝8，NMRI种)，最大给药剂量5000mg/kg未导至任何死亡。所有小鼠出现腹泻，虽然比在大鼠的情况下的程度小。两种性别的小鼠ID50都大于5000mg/kg。权利要求1.制备下式的基本上不含番泻叶苷C、D和D1及芦荟大黄素衍生物的番泻叶苷A、B和A1的方法，包括a)番泻叶苷混合物被还原成大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷和芦荟大黄素-9-蒽酮-8-葡糖苷；b)得到化合物的液-液分配是在仅部分与水溶和的极性有机溶剂和水相之间进行；c)将分配后在水相中所含的大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷再氧化成相应的番泻叶苷并回收。2.根据权利要求1的方法，其中番泻叶苷混合物是通过用甲醇水溶液提取番泻叶药得到的。3.根据权利要求2的方法，其中用甲醇的提取是在缓冲剂存在下进行。4.根据上述权利要求中任何一个的方法，其中在步骤a)中用碱金属连二亚硫酸盐作为还原剂。5.根据权利要求4的方法，其中操作是在PH值5-10.5条件下进行。6.根据上述权利要求中任何一个的方法，其中在步骤b)中用丁-2-醇或丙酮作为极性有机溶剂。7.根据上述权利要求中任何一个的方法，其中水相用于步骤b)，其氧化还原电势等于或低于-210mv。8.根据上述权利要求中任何一个的方法，其中水相用于步骤b)中的液一液分配是在逆流条件下进行。9.根据上述权利要求中任何一个的方法，其中步骤c)中的氧化用氧或铁盐进行。10.根据权利要求9的方法，其中用氧的氧化是在弱酸性PH值下进行。11.根据权利要求9或10的方法，其中氧化是在催化剂存在下进行。12.根据权利要求11的方法，其中催化剂是铁盐。13.根据权利要求1制备番泻叶苷A、B和A1的方法，实际上如同上文描述和举例说明的。14.番泻叶苷A、B和Al，无论何时用权利要求1-13中任何一个的方法得到的。15.番泻叶苷A、B和Al，其中基本上不含番泻叶苷C、D和Dl及芦荟大黄素组分。16.药物组合物，含有权利要求14或15的番泻叶苷，任选的通用药物载体和辅药。全文摘要本发明提供制备下式的基本上不含番泻叶苷C、D和Al及芦荟大黄素衍生物的番泻叶苷A、B和Al的方法。包括a)番泻叶苷混合物被还原成大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷和芦荟大黄素-9-蒽酮-8-葡糖苷；b)得到化合物的液-液分配是在仅部分与水溶和的极性有机溶剂和水相之间进行；c)分配后在水相中得到的大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷再氧化成相应的番泻叶苷并回收。本发明还提供本方法得到的番泻叶苷A、B和Al及含有这些番泻苷的药物组合物。文档编号C07H15/244GK1088933SQ9310118公开日1994年7月6日 申请日期1993年1月2日 优先权日1991年6月25日发明者A·卡卡桑纳, W·格里明格, P·希耶塔拉, K·维特洪, H·采斯克 申请人:马道斯有限公司