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2-氯-5-甲基吡啶的制备方法

  • 国知局
  • 2024-06-20 12:04:20

专利名称:2-氯-5-甲基吡啶的制备方法技术领域:本发明涉及制备2-氯-5-甲基吡啶的新方法和新中间体。2-氯-5-甲基吡啶的已知制法是在三乙胺存在下由3-甲基吡啶-1-氧化物与光气反应而成(EP-A-439745,实例3)。然而,以此方法制取2-氯-5-甲基吡啶的收率不能令人满意,并且产物中总是混有相当量的2-氯-3-甲基吡啶。已发现一种新方法来制备式(Ⅰ)的2-氯-5-甲基吡啶 其特征在于,第一步是由式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物 与一种有机氮碱A和一种亲电子化合物进行反应,并任选在一种稀释剂存在下进行反应,得到式(Ⅲ)的化合物 式中A 代表一种有机氮碱,Z 代表从一种亲电子化合物形成的阴离子,可以将化合物(Ⅲ)以粗品中间体形式离析出来,也可以进一步将之纯化;第二步是将式(Ⅲ)化合物与一种氯化剂反应,可以在一种烷基氯存在下进行反应,也可以在一种稀释剂存在下进行反应,反应温度为10-150℃之间。意外地发现,按本发明方法可以以高收率得到式(Ⅰ)的2-氯-5-甲基吡啶,并与已知方法相比可以显著改进其异构物纯度。未反应的式(Ⅲ)中间体可以在本发明方法中再使用。因此,按本发明方法代表了对现有技术的有价值的改进。若使用三乙胺作为该有机氮碱A和使用光气作为第一步的亲电子化合物和第二步的氯化剂,则反应历程可以如下式表示 按式(Ⅱ)的起始化合物为已知(J.Am.Chem.Soc.,76,(1954),1286-91)。式(Ⅲ)是按本发明方法第一步所形成加合物的通式。在式(Ⅲ)中,A 优选是选自以下的有机氮碱三(C1-C4烷基)胺,N,N-二(C1-C4烷基)苄胺,N,N-二(C1-C4烷基)环己胺或也可以由C1-C4烷基所单、二或三取代的吡啶,Z 优选是氯离子或C1-C4烷基羧酸根离子。在式(Ⅲ)中,A更优选是三乙胺,三甲胺,三丙胺,三丁胺,N,N-二甲基苄胺,N,N-二乙基苄胺,N,N-二甲基环己胺,N,N-二乙基环己胺或也可以由甲基或乙基所单或二取代的吡啶,Z 代表氯离子或乙酸根离子。式(Ⅲ)的加合物迄今尚未有文献披露过,所以是构成本发明主题的新化合物。本发明的第一步是使用一种有机氮碱A进行反应。优选或更优选的A可以按式(Ⅲ)化合物的定义来取。三乙胺是本发明方法的最优选有机氮碱。在本发明第一步中还使用一种亲电子化合物,优选的亲电子化合物是酰氯和酸酐,例如乙酰氯、丙酰氯、丙酸酐、乙酸酐、苯甲酰氯、三氯甲苯、光气、草酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、氯化磷(Ⅲ)、磷酰氯(即氧氯化磷)、氯化磷(Ⅴ)、亚硫酰氯、硫酰氯、二氯亚甲基-二甲基氯化铵、氰尿酰氯、三甲基氯甲硅烷。本发明的特别优选亲电子化合物有光气、亚硫酰氯、硫酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯。本发明方法的第二步是使用一种氯化剂进行的。优选的氯化剂是那些能够向其他反应物供给氯离子的化合物,例如乙酰氯、苯甲酰氯、光气、草酰氯、氯硫甲苯、氯化磷(Ⅲ)、磷酰氯、氯化磷(Ⅴ)、亚硫酰氯、硫酰氯、氯化氢、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基氯化铵。本发明方法第二步中,特别优选的氯化剂是光气和氯化氢。本发明方法的第二步还可以在一种烷基氯存在下进行。优选的烷基氯是氯甲烷、氯乙烷、氯丙烷、氯丁烷,以氯甲烷为优选。本发明方法第一步优选在稀释剂存在下进行。适用的稀释剂实际上包括一切惰性有机溶剂,其中优选的是脂族和芳族烃,也可以是卤代的烃,如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯甲烷、氯苯、邻二氯苯,还有醚类如乙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷,还有酮类如丙酮、甲乙酮、甲-异丙酮、甲-异丁酮,还有酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯,腈类如乙腈、丙腈,酰胺类如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮,还有二甲亚砜、四亚甲基砜、六甲基磷三酰胺。本发明方法第二步也可以在稀释剂存在下进行。适用的稀释剂除水之外,实际上包括一切惰性有机溶剂,其中优选包括醇类如甲醇、乙醇、正和异丙醇,羧酸类如甲酸、乙酸、丙酸、还有上面为第一步所提出的那些溶剂。若在第一步中使用三乙胺作为该有机氮碱,一般其反应温度为-50℃至+120℃,优选为-30℃至+80℃。若使用的是别的有机氮碱,一般反应温度为-30℃至+100℃,优选-15℃至+10℃。第一步反应一般在常压进行,但也可在减压或加压条件下进行,一般为0.1至100巴。为了进行所述第一步反应,一般是每一摩尔式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物使用1-10摩尔,优选2-5摩尔该有机氮碱,以及1-10摩尔,优选1-5摩尔该亲电子化合物。在本发明方法的第一步的一个优选方案中,先将式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物加入到稀释剂中,冷却后,先以慢速计量加入该有机氮碱,然后是该亲电子化合物,加入时应有搅拌。反应完毕,也可以采用减压将最易挥发的组分蒸出。所得粗制中间体主要包含式(Ⅲ)的加合物,其可以按常规方式纯化,例如用柱色谱法,或就以粗品形式用于第二步。优选方式是把该粗制中间体就那样用于第二步,也可以根本不除掉稀释剂。本发明方法的第二步一般在10-150℃进行,优选为20-120℃,特别是30-110℃。第二步反应一般在常压进行,但也可在减压或加压条件下进行,一般为0.01-200巴。产物加工处理可按常规方式,例如,将粗产物用一种实际上不与水混溶的溶剂进行蒸煮,然后用水洗涤和干燥。小心地减压蒸除有机溶剂后,余下的残余物所含实质上是式(Ⅰ)产物。本发明方法所制备的2-氯-5-甲基吡啶已知是一种药物的中间体(见DE-A-2812585,德国专利公开说明书),也可以用作杀虫剂的中间体(见DE-A-2630046)。实例1第一步 将90g,0.825mol3-甲基吡啶-1-氧化物加入到540ml二氯甲烷中,混合物冷至0℃,于此温度将195g,3.3mol三甲胺冷凝于其中,然后将245g,2.63mol光气通入该混合物,借助强冷将温度保持0℃,反应完毕,于20℃用水抽泵将过量光气除去,用柱色谱纯化剩余物(硅胶,10∶1.5体积比二氯甲烷/甲醇洗脱)。得到混合产物188g,根据1H NMR,其中含102g(收率66%)的三甲基-(5-甲基吡啶-2-基)氯化铵。1H NMR(300 MHz,D6-DMSO)δ/ppm=2.41(3H,单);3.64(9H,单);8.06(2H,AB系,JAB=8.4Hz);8.5(1H,单)。第二步 将15g第一步的混合产物加热至100℃,于此温度向熔融的混合物中通入光气,历时6小时,熔融物渐变粘稠,最后用氮气流赶走过量°的光气。然后用100ml二氯甲烷蒸煮残余物,用水洗二次,用Na2SO4 干燥,过滤,用水抽泵将滤液中的溶剂小心蒸除。得到2.43g 2-氯-5-甲基吡啶和2-氯-3-甲基吡啶的混合物,按气相色谱分析,两者之比率为44∶1。相对于第一步的3-甲基吡啶-1-氧化物,产物收率为28.3%,未反应的式(Ⅲ)中间体可以通过将合并的水相蒸发而回收。相对于已反应的中间体,计算的2-氯-5-甲基吡啶理论收率为90%。实例2 将90g,0.825mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到540ml二氯甲烷中,混合物冷至0℃,于此温度将195g,3.3mol三甲胺冷凝于其中,然后将245g,2.63mol光气通入该混合物,借助强冷将温度保持0℃,反应完毕,将产物减压蒸发至干。将所得粗产物加热至100℃并加入少量乙腈使之可以搅拌,于此温度通入光气,历时10小时,混合物渐变粘稠。冷却下加NaOH稀溶液,至pH=7-8。用二氯甲烷萃取混合物4次,合并有机物相用Na2SO4干燥,过滤,用小抽泵蒸发。得到28.8g(收率27.4%)2-氯-5-甲吡啶和2-氯-3-甲基啶啶的混合物,按气相色谱分析,两者之比率为47∶1。未反应的式(Ⅲ)中间体可以通过将水相蒸发而回收。实例3 将90g,0.825mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到540ml二氯甲烷中,混合物冷至0℃,于此温度将334g,3.3mol三乙胺冷凝于其中,然后将245g,2.63mol光气通入该混合物,借助强冷将温度保持0℃,反应完毕,于20℃用水抽泵将过量光气除去,用柱色谱纯化剩余物(硅胶,10∶1.5体积比二氯甲烷/甲醇洗脱)。得到混合产物173g,根据1H NMR,其中含104g(收率55%)的三乙基-(5-甲基吡啶-2-基)氯化铵。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ/ppm=1.20(9H,三重,J=7.2Hz),2.44(3H,单),4.14(6H,四重,J=7.2Hz),7.98(1H,多重,JAB=8.4Hz),8.34(1H,四重,J=0.9Hz),8.64(1H,二重,JAB=8.7Hz)。实例4 19.5g,0.331mol三甲胺于-10℃冷凝并于-5℃加入到8.8g,0.0807mol 3-甲基吡啶-1-氧化物于100ml二氯甲烷的溶液中,然后于相同温度以30分钟滴加6.9ml,0.0907mol亚硫酰氯于10ml二氯甲烷中的溶液。滴加时温度保持0℃以下。令所得黄色溶液融化,然后于室温搅拌过夜。得到金黄色溶液,于20-25℃用旋转蒸发器蒸发,得到24.5g脂状固体物,据1H NMR其含有约14.5g三甲基-(5-甲基吡啶-2-基)氯化铵(收率96%)。1H NMR(300 MHz,D6-DMSO)δ/ppm=2.41(3H,单);3.64(9H,单);8.06(2H,AB系,JAB=8.4Hz),8.5(1H,单)。实例5 20.5g,0.348mol三甲胺于-10℃冷凝并于-5℃加入到8.8g,0.0807mol 3-甲基吡啶-1-氧化物于100ml二氯甲烷的溶液中,于相同温度以30分钟滴加21.3ml,0.2421mol硫酰氯于20ml二氯甲烷中的溶液。得到微细的白色沉淀,于室温1小时融化,再于室温搅拌2小时。此时沉淀物完全溶解。令所得金黄色溶液放置过夜,然后于旋转蒸发器中蒸发,得到48.7g脂状固体物,据1H NMR其含有11.6g三甲基-(5-甲基吡啶-2-基)氯化铵(收率77%)。实例6 109g,1.0mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到800ml 1,2-二氯乙烷中,混合物冷至-30℃,于此温度使130g,2.2mol三甲胺冷凝,继续冷却,以2小时加入212g,1.2mol苯磺酰氯,停止冷却,混合物于20℃搅拌15小时,然后加热至35℃,于此温度通入氯化氢,直至按薄层色谱检验反应完全为止(约32小时)。用20% NaOH溶液将混合物调至pH呈碱性,用二氯甲烷萃取该溶液,用Na2SO4干燥有机物相,过滤,用水抽泵小心地从滤液中蒸除溶剂。得到136g粗产物,据气相色谱分析,含有78% 2-氯-5-甲基吡啶。收率84%。权利要求1.制备式(Ⅰ)的2-氯-5-甲基吡啶的方法,其特征在于,第一步是由式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物与一种有机氮碱A-和一种亲电子化合物进行反应,也可以在一种稀释剂存在下进行反应,得到式(Ⅲ)的化合物式中A代表一种有机氮碱,ZΘ代表从一种亲电子化合物形成的阴离子,可以将化合物(Ⅲ)以粗品中间体形式离析出来,也可以进一步将之纯化;第二步是将式(Ⅲ)化合物与一种氯化剂反应,反应温度为10-150℃之间。2.权利要求1的方法,其特征在于,所述有机氮碱A是选自以下的化合物三(C1-C4烷基)胺,N,N-二(C1-C4烷基)苄胺,N,N-二(C1-C4烷基)环己胺或可以由C1-C4烷基所单、二或三取代的吡啶,所用亲电子化合物是一种酰氯或一种酸酐,以及所用氯化剂是能够向其他反应物供给氯离子的化合物。3.权利要求1的方法,其特征在于所述有机氮碱A是选自三乙胺,三甲胺,三丙胺,三丁胺,N,N-二甲基苄胺,N,N-二乙基苄胺,N,N-二甲基环己胺,N,N-二乙基环己胺或可以由甲基或乙基所单或二取代的吡啶;所述亲电子化合物是选自乙酰氯、丙酰氯、丙酸酐、乙酸酐、苯甲酰氯、三氯甲苯、光气、草酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、氯化磷(Ⅲ)、磷酰氯(即氧氯化磷)、氯化磷(Ⅴ)、亚硫酰氯、硫酰氯、二氯亚甲基-二甲基氯化铵、氰尿酰氯、三甲基氯甲硅烷;所述氯化剂是选自乙酰氯、苯甲酰氯、光气、草酰氯、氯硫甲苯、氯化磷(Ⅲ)、磷酰氯、氯化磷(Ⅴ)、亚硫酰氯、硫酰氯、氯化氢、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基氯化铵。4.权利要求1的方法,其特征在于所述有机氮碱是三乙胺;所述亲电子化合物是选自光气、亚硫酰氯、硫酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯;所述氯化剂是光气或氯化氢。5.权利要求1、2、3或4的方法,其特征在于,当使用三乙胺作为所述有机氮碱A时,所述第一步反应温度为-50℃至±120℃。6.权利要求1、2、3或4的方法,其特征在于,当使用的有机氮碱是三乙胺之外的其他几种时,所述第一步反应温度为-30℃至+100℃。7.权利要求1-6中任一项的方法,其特征在于,所述第二步反应即氯化反应的温度为20°-120℃。8.权利要求1-5中任一项的方法,其特征在于,每摩尔式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物使用1-10摩尔所述有机氮碱A,使用1-10摩尔所述亲电子化合物。9.权利要求1-6中任一项的方法,其特征在于每摩尔式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物使用2-5摩尔所述有机氮碱A,使用2-5摩尔所述亲电子化合物。10.权利要求1-7中任一项的方法,其特征在于,在所述第一步中,先将式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物加入到一种惰性的有机稀释剂中,冷却后,在搅拌中按序慢速计量加入所述有机氮碱A,然后是所述亲电子化合物。11.如下式的化合物式中A代表一种有机氮碱,Z代表一种由亲电子化合物形成的阴离子。12.权利要求11的式(Ⅲ)化合物,其中A代表一种有机氮碱,选自三(C-C烷基)胺,N,N-二(C1-C4烷基)苄胺,N,N-二(C1-C4烷基)环己胺或可以由C1-C4烷基所单、二或三取代的吡啶,Z代表氯离子或C1-C4烷基羧酸根离子。13.权利要求11的式(Ⅲ)化合物,其中A代表三乙胺,三甲胺,三丙胺,三丁胺,N,N-二甲基苄胺,N,N-二乙基苄胺,N,N-二甲基环己胺,N,N-二乙基环己胺或可以由甲基或乙基所单或二取代的吡啶;Z代表氯离子或乙酸根离子。全文摘要制备式(I)的2-氯-5-甲基吡啶的方法和中间体,第一步反应是由式(II)的3-甲基吡啶-1-氧化物与有机氮碱A反应,然后与亲电子化合物反应,得到式(III)化合物;第二步于50—150℃与氯化剂反应而得式(I)产物;式(III)中,A为有机氮碱,Z文档编号C07D213/74GK1075476SQ93102168公开日1993年8月25日 申请日期1993年2月19日 优先权日1992年2月19日发明者E·里弗登内拉, K·耶里希 申请人:拜尔公司

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