治疗心脑血管疾病的化合物、组合物、制备方法及用途的制作方法

专利名称：治疗心脑血管疾病的化合物、组合物、制备方法及用途的制作方法技术领域：本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的化合物、其组合物、制备方法及用途，本发明 属于药物化学技术领域。背景技术：心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即 使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全 自理！全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。心脑血管疾 病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”！心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”-“四高 一多”的特点，心脑血管疾病是目前第一位的死亡病因，是严重威胁我国人民健康的常见病和多 发病，选择有效而安全的治疗药物是临床医生面临的重要课题。目前很多的血管扩张剂的药效及副作用有待改善，目前市场已上市药物代表为马 来酸桂哌齐特。发明内容本发明的一个目的在于，提供一种1- (3,4, 5-三甲氧基肉桂酰基)-4-烷基酰胺衍 生化合物或其药学上可接受的盐；本发明的另一个目的在于，提供一种制备所述的化合物 的方法；本发明的另一个目的在于，提供一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物；本发 明的另一个目的在于，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗心脑血管 疾病和/或用于扩张脑、末梢、冠状血管和/或抗凝血和/或增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP) 的作用的药物中的应用。针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案一方面，本发明提供一种如下式(1)所示的1-(3，4，5_三甲氧基肉桂酰基)-4_烷 基酰胺衍生化合物或其药学上可接受的盐 优选地，根据如前所述的化合物，其中，所述的药学上可接受的盐为式(1)化合物 的酸加成盐，优选为硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠 檬酸盐、草酸盐或酒石酸盐；最优选为马来酸盐或富马酸盐。另一方面，本发明提供一种制备如前所述的化合物的方法，其中，所述方法包括由 式(3)化合物和3，4，5_三甲氧基肉桂酰氯，在脱酸剂的存在下反应得到式(1)化合物，合 成路线如下 其中Me表示甲基，(3) 式(1)、(3)中的取代基R选自 反应温度为室温至回流，优选为室温。优选地，根据本发明所述的方法，其中，所述反应的反应溶剂选自水、二氯甲烷、 氯仿、丙酮、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、苯、乙醚、乙醇、乙酸乙酯及其混合物；优选为无 水溶剂；最优选为二氯甲烷。优选地，根据本发明所述的方法，其中，两种反应物3，4，5_三甲氧基肉桂酸卤代 物与式(3)化合物1-烷酰胺哌嗪物在所述反应体系中的摩尔用量配比为1 1以上，优选 为 1. 01 1 1. 3 1。优选地，根据本发明所述的方法，其中，所使用的脱酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸 钠和碳酸氢钠。优选地，根据本发明所述的方法，其中，所述的式(3)化合物由以下式(2)化合物和哌嗪或哌嗪单盐在溶剂中反应得到 其中，取代基R选自 所述的反应溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、 苯、乙醚和乙酸乙酯，优选为水。进一步优选地，根据本发明所述的方法，其中，所述的式(2)化合物由氯乙酰氯和 NH2-R反应制备在溶剂中进行得到所述的反应溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、 苯、乙醚和乙酸乙酯，优选为二氯甲烷。另一方面，本发明提供一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，所述组合物包 括1)如前所述的化合物或其药学上可接受的盐；和2)要学上可接受的载体。另一方面，本发明提供所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗心脑 血管疾病和/或用于扩张脑、末梢、冠状血管和/或抗凝血和/或增强腺苷和环磷酸腺苷 (cAMP)的作用的药物中的应用。再一方面，本发明提供一种如下式(3)所示的1-烷酰胺哌嗪中间体化合物 其中，取代基R选自 其中，Me表示甲基，R选自- 根据本发明一个优选的实施方式，提供一种由式(1)表示的化合物及药学上可接 受的盐及其制备方法。 式中 NH-R 为 的1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-4-烷基酰胺被哌嗪取代的衍生物及药学上可接受的盐。合成路线如下 4，5_三甲氧基肉桂酰基)-4_烷基酰胺被哌嗪取代的衍生物及药学上可接受的盐为式(1) 化合物和硝酸、硫酸、溴化氢、碘化氢、磷酸等形成的盐或者马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸、 酒石酸等有机酸形成的盐。最好是马来酸盐和富马酸盐。根据本发明另一个优选的实施方式，提供一种由式(2)表示的化合物及制备方 法 氯乙酰氯和R反应制备在有机溶剂中进行得到式(2)化合物，反应溶剂包括水、二 氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、苯、乙醚、乙酸乙酯等。首选二氯甲烷。 式中 NH-R 为 根据本发明另一个优选的实施方式，提供一种由式(3)表示的化合物及制备方法 式(2)化合物和哌嗪或哌嗪单盐在溶剂中反应得到式(3)化合物。反应溶剂包括水、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、苯、乙醚、 乙酸乙酯等，首选水。 式中NH-R 为 根据本发明另一个优选的实施方式，提供一种由式(1)表示的化合物及药学上可 接受的盐的制备方法 (1)式(1)化合物的制备由式(3)化合物和3，4，5_三甲氧基肉桂酰氯，在脱酸剂碱的 存在下反应为特征的反应得到。反应溶剂包括水、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、环己烷、石 油醚、甲苯、苯、乙醚、乙酸乙酯等，首选二氯甲烷。 式中 NH-R 为 式(1)化合物及药学上可接受的盐为硝酸、硫酸、溴化氢、碘化氢、磷酸等形成的 盐或者马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸酒、石酸等有机酸等形成的盐。最好是马来酸和富马酸Τττ . ο根据本发明另一个优选的实施方式，提供一种心脑血管疾病治疗药物，所说的一 种心脑血管疾病治疗药物具有至少不少于一种的权利要求(1)所述的化合物作为有效成 分。化合物1-(3，4，5_三甲氧基肉桂酰基)-4_烷基酰胺被哌嗪取代的化合物及药理 学容许的马来酸盐和盐酸盐的制造方法。更为具体地，本发明化合物如下面的通式所示10(3) 式中R是与前述相同的，1_(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-4_烷基酰胺被哌嗪取代 及药学上可接受的盐等。本发明的式(2)化合物中NH-R表示胺基如环丙胺、环戊胺、苯乙胺、哌啶、双环丙 基甲胺。制备过程中氯乙酰氯的用量和NH-R的当量比不少于1当量以上，最好是1. 01 1.3当量在无水溶媒中反应，使用的有机溶媒如乙醇、乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙酯等。本发明的式(3)化合物的制备中，哌嗪的用量和式(2)化合物的当量比不少于1 当量以上，哌嗪比式(2)化合物，最好为2-3个当量。使用的有机溶媒如水、乙醇、乙醚、甲 苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙酯等。室温至回流反应，最好回流。本发明前面所示的一般式(1)所表示的药学上可接受的盐如硝酸、硫酸、溴化 氢、碘化氢、磷酸等形成的盐或者马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸酒、石酸等有机酸形成的盐。 最好是马来酸盐和富马酸盐。本发明是前述新化合物一般式(1)所示1-(3，4，5_三甲氧基肉桂酰基)-4_烷基 酰胺哌嗪取代的衍生物及制备方法。本发明的式(1)化合物的制备，相对式(3)化合物1-烷酰胺哌嗪物与3，4，5_三 甲氧基肉桂酸卤代物的反应其卤代物的用量不少于1当量以上，最好是1. 01 1. 3当量在 无水溶媒中反应。本发明使用的有机溶媒如乙醇、乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙酯等。本发 明所使用的脱酸剂如三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、等。反应温度为室温至回流，最好是室温。本反应所用原料的式(2)化合物1-烷酰胺哌嗪物还有其他新化合物，其制备方法 如参考例 J. Heterocyclic. Chem, 31, 297 (1994)。The Journal oforganin chemistry. 16, 1283(1951)也记载的与3-氯丙酰胺反应制备。本发明中间体新化合物式(3)的制备方法可参考US. 4，278，796。与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点本发明式(1)化合物是对脑、末梢、冠状血管的优秀扩张剂，本发明在医学上增强 药效及减少副作用方面非常有效。式(1)化合物具有令人惊奇的心脑血管疾病治疗作用，为钙离子通道阻滞剂，通 过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血 管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。式(1)化合物能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加。式(1)化合物还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力， 降低血液的粘性，改善微循环。本发明式(1)化合物具有强的血管扩张作用和抗凝血的药效。 具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条 件，或按照厂商所建议的条件。实施例1 :2_氯-N-环丙基乙酰胺将环丙胺15克、甲苯60毫升混合，搅拌下将氯乙酰氯18克与甲苯120毫升混合 液滴入环丙胺溶液中，滴加完毕，室温反应一小时，滤出固体，滤液浓缩至干，乙醇重结晶， 得到无色结晶12. 74克。熔点82-84°C。实施例2 环丙胺乙酰基)哌嗪哌嗪13. 1克、蒸馏水70毫升、浓盐酸25毫升混合后，搅拌10分钟，之后加入16. 2 克2-氯-N-环丙基乙酰胺，60°C反应2小时，反应完毕用5% NaOH中和PH9，用氯仿提取， 干燥，蒸除溶媒得到无色结晶。石油醚重结晶，得到无色结晶12克。熔点80-82°C。氢谱检测结果溶剂氘代氯仿环丙基δ 0. 446 0. 486ppm, m, 2H(J = 7. 2HZ) δ 0. 733 0. 781ppm, m,2H(J = 7. 2HZ) δ 2. 668 2. 713ppm, m, IH (J = 7. 2HZ)哌嗪基δ 2. 420 2. 443ppm, t，4H(J = 4· 8HZ) δ 2. 845 2. 869ppm, t,4H(J = 4. 8HZ) δ 2. 085ppm, s, IH乙酰 CH2 δ 2. 914ppm, s, 2H酰胺氢δ 7. IlOppm, s，1Η。实施例3 :l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-4_(环丙胺乙酰基)哌嗪由实施例2得到的产物5. 5克及三乙胺3. 0克和二氯甲烷60毫升组成的溶液加到 3，4，5-三甲氧基肉桂酸氯化物(由3，4，5-三甲氧基肉桂酸5. 36克和二氯亚砜25. 6克制 备)和二氯甲烷10毫升之中，室温反应2小时。反应完毕加入水，水层加入碳酸钠和氯仿 提取，提取液干燥，蒸除溶媒得到无色固体。乙醇_乙酸乙酯重结晶得到无色结晶6. 2克。熔点194-196"C。氢谱检测结果溶剂氘代甲醇环丙基δ 0. 514 0. 554ppm, m，2H(J = 7. 2HZ) δ 0. 717 0. 765ppm, m，2H(J = 7. 2HZ) δ 2. 651 2. 707ppm, m, IH (J = 7. 2HZ)哌嗪基 δ 2. 535ppm, s,4H δ 3. 684ppm, s,2H δ 3. 829ppm, s, 2H乙酰 CH2 δ 3. 025ppm, s, 2H4-甲氧基 δ 3. 777ppm, s, 3H3，5-二甲氧基3 3.867口口111，8，6!1苯环氢δ 6. 935ppm, s, 2H反式双键δ 7. 053 7. 091ppm, d, IH (J = 15. 2HZ) δ 7. 470 7. 508ppm, d, IH (J =15. 2HZ)。实施例4 : ι-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-4-(环丙胺乙酰基)哌嗪马来酸盐1-(3，4，5_三甲氧基肉桂酰基)-4_(环丙胺乙酰基)哌嗪2. 3克溶于11毫升无水 乙醇中，马来酸ι. O克溶于4毫升无水乙醇中，将1- (3,4, 5-三甲氧基肉桂酰基)-4-(环丙 胺乙酰基)哌嗪溶液加到马来酸溶液中，室温静置，析出结晶，过滤得到无色结晶3.0克。熔点86-89°C氢谱检测结果溶剂氘代甲醇环丙基δ 0. 514 0. 554ppm, m，2H(J = 7. 2HZ) δ 0. 732 0. 780ppm, m，2H(J = 7. 2HZ) δ 2. 701 2. 737ppm, m, IH (J = 7. 2HZ)[ δ 1. 150 1. 185ppm 禾口 δ 3. 570 3. 623ppm 为乙醇溶剂峰]哌嗪基 δ 3. 085ppm, s，4H δ 3. 908 3. 960ppm, m, 4H乙酰 CH2 δ 3. 584ppm, s，2H4-甲氧基 δ 3. 782ppm, s, 3H3，5-二甲氧基3 3.869口口111，8，6!1苯环氢δ 6. 951ppm，s，2H反式双键δ 7. 062 7. IOlppm, d, IH(J = 15. 2HZ) δ 7. 519 7. 557ppm, d, IH(J =15. 2HZ)马来酸δ 6. 263ppm，s，2H。实施例5 2-氯-N-环戊基乙酰胺将环戊胺17克、甲苯60毫升混合，搅拌下将氯乙酰氯18克与甲苯120毫升参考 实施例1得到无色结晶12. 74克。熔点80-820C 0实施例6 :1_(环戊胺乙酰基)哌嗪哌嗪13. 1克、蒸馏水85毫升、浓盐酸32毫升，16. 4克2-氯_N_环戊基乙酰胺，参 考实施例2，无色结晶16. 2克。熔点64-66 °C氢谱检测结果溶剂氘代氯仿环戊基δ 1. 320 1. 401ppm，m，2H δ 1· 548 1. 692ppm，m，4H δ 1· 91701 1. 978卯m，m, 2H δ 4. 149 4· 236卯m，m, IH (J = 6. 8HZ)哌嗪基δ 2. 442 2. 466ppm, s，4H(J = 4· 8HZ) δ 2. 864 2. 889ppm, s，4H(J = 4. 8HZ) δ 2. 184ppm, s, IH乙酰 CH2 δ 2. 936ppm, s，2H酰胺氢δ 7. 024ppm，s，IH0实施例7 :l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-4_(环戊胺乙酰基)哌嗪实施例6得到的产物7. 7克，三乙胺4. O克，3，4，5-三甲氧基肉桂酸氯化物(由 3，4，5-三甲氧基肉桂酸7. 36克和二氯亚砜15. 6克制备)参考实施例3得到无色固体。乙醇_乙酸乙酯重结晶得到无色结晶4. 28克。熔点164-166°C氢谱检测结果溶剂氘代氯仿环戊基δ 1. 347 1. 394ppm, m，2H(J = 6. 8HZ) δ 1. 565 1. 684ppm, m，4H(J = 6. 8HZ) δ 1. 917 1. 998ppm, m，2H(J = 6. 8HZ) δ 4. 178 4. 231ppm, m, IH (J = 6. 8HZ)哌嗪基δ 2. 551ppm，s，4H δ 3. 695ppm, s,4H乙酰 CH2 δ 3. 008ppm, s，2Η4-甲氧基 δ 3· 833ppm，s，3H3，5-二甲氧基3 3.852口口111，8，6!1苯环氢 δ 6. 695ppm, s，2H反式双键δ 6. 673 6. 711ppm, d, IH (J = 15. 2HZ) δ 7. 531 7. 570ppm, d, IH (J =15. 2HZ)酰胺氢δ 6. 925卯m，s 宽峰，IH0实施例8 :l-(3，4，5-三甲氧某肉梓酰某)-4_(环戊胺Λ酰某)哌卩泰马来酸盐1-(3，4，5_三甲氧基肉桂酰基)-4_(环戊胺乙酰基)哌嗪3. 0克马来酸1. 0克参 考实施例4得到无色结晶2. 82克。熔点96-99°C氢谱检测结果溶剂氘代甲醇环戊基δ 1. 437 1. 518ppm, m，2H(J = 6. 8HZ) δ 1. 583 1. 641ppm, m，2H(J = 6. 8HZ) δ 1. 645 1. 745ppm, m，2H(J = 6. 8HZ) δ 1. 904 1. 984ppm, m，2H(J = 6. 8HZ) δ 4. 124 4. 191ppm, m, IH (J = 6. 8HZ)哌嗪基δ 3. 164ppm, s，4H δ 4. 970ppm, s 宽峰，4H乙酰 CH2 δ 3. 667ppm, s，2Η4-甲氧基 δ 3· 781ppm，s，3H3，5-二甲氧基3 3.867 111，8，611苯环氢 δ 6. 949ppm, s, 2H反式双键δ 7. 063 7. IOlppm, d, IH(J = 15. 2HZ) δ 7. 521 7. 559ppm, d, IH(J =15. 2HZ)马来酸δ 6. 258ppm，s，2H。实施例9 :2-氯-N-苯乙基乙酰胺将苯乙胺9. 7克、氯乙酰氯13克，参考实施例1得到无色结晶4. 18克。熔点 67-68 "C。实施例10 (苯乙胺乙酰基)哌嗪哌嗪6. 2克、蒸馏水40毫升、浓盐酸12. 9毫升混合后，7. 9克2_氯_N_苯乙基乙 酰胺，参考实施例2，得到无色结晶9. 3克。熔点68-69 °C氢谱检测结果14溶剂氘代氯仿哌嗪δ 2. 328 2. 351ppm, t，4H(J = 4· 8HZ) δ 2· 713 2. 737ppm, t，4H(J = 4. 8HZ)δ 2. 002ppm, s, IHPh-CH2 δ 2· 800 2. 834ppm, t，2Η (J = 6· 8ΗΖ) HN-CH2 δ 3. 526 3· 575ppm, q, 2H (J = 6. 8HZ)O = C-NH δ 7. 130ppm，s，IH 乙酰 CH22. 892，s，2H苯环氢δ 7. 1657. 299ppm, m, 5H。实施例11 :l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-4-(苯乙胺乙酰基)哌嗪实施例10产物6. 18克及三乙胺4. 0克和3，4，5_三甲氧基肉桂酸氯化物(由3， 4，5-三甲氧基肉桂酸6. 36克和二氯亚砜15. 6克制备)，参考实施例3得到无色结晶3. 28克。熔点152-153°C氢谱检测结果溶剂氘代甲醇哌嗪δ 2. 397 2. 464ppm，双宽峰，4ΗPh-CH2 δ 2. 825 2. 861ppm, t，2H(J =HN-CH2 δ 3. 497 3. 532ppm, t，2H(J =乙酰 CH2 δ 2· 984，s，2H3，5-二甲氧基3 3.869口口111，8，6!1苯环氢δ 7. 181 7. 312ppm, m, 5H4-甲氧基 δ 3. 779ppm，s，3H三甲氧基苯环δ 6. 937ppm，s，2H反式双键δ 7. 035 7. 073ppm, d, IH (J = 15. 6HZ) δ 7. 469 7. 508ppm, d, IH (J =15. 6HZ)。实施例12 :l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-4-(苯乙胺乙酰基)哌嗪马来酸盐1- (3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-4-(苯乙胺乙酰基)哌嗪2. 75克马来酸0. 7克参 考实施例4得到无色结晶3. 1克。熔点138-140°C氢谱检测结果溶剂氘代甲醇哌嗪δ 2. 943ppm,宽峰，4H δ 3. 870ppm,宽峰(与甲氧基峰重叠)，4HPh-CH2 δ 2. 818 2. 853ppm, t，2H(J = 7· 2ΗΖ)HN-CH2 δ 3. 505 3· 537ppm, t,2H(J = 7. 2ΗΖ)(与乙酰 CH2 峰重叠)乙酰 CH2 δ 3. 505，s，2H3，5-二甲氧基3 3.870口口111，8，6!1苯环氢δ 7. 179 7. 306ppm, m, 5H4-甲氧基 δ 3. 806ppm，s，3H三甲氧基苯环δ 6. 952ppm，s，2H马来酸δ 6. 267ppm，s，2Hδ 3. 623 3. 734ppm，双宽峰，4H 7. 2HZ) 7. 2HZ)反式双键δ 7. 053 7. 092ppm, d, IH (J = 15. 6HZ) δ 7. 515 7. 554ppm, d, IH (J =15. 6HZ)。实施例13 2~氯-N-哌啶基乙酰胺将哌啶17. 4克、甲苯40毫升混合，搅拌下将氯乙酰氯18克与甲苯60毫升混合液 滴入哌啶溶液中，参考实施例1得到浅棕色油状物25. 14克。沸点128-131°C /6mmHg实施例14 :1-(哌啶乙酰基)哌嗪哌嗪15. 1克、蒸馏水150毫升、浓盐酸42毫升混合后，搅拌10分钟，之后加入 25. 14克2-氯-N-哌啶基乙酰胺，参考实施例2得到无色结晶12克。熔点64-66°C氢谱检测结果溶剂氘代氯仿哌啶基δ1. 475 1. 532ppm, m, 4H δ 1. 566 1. 610ppm, m, 2H δ 3. 436 3. 492ppm, m, 4H哌嗪基δ2. 422 2. 433ppm, t，4H(J = 4· 8HZ) δ 2. 840 2. 864ppm, t，4H(J = 4. 8HZ) δ 2. 128ppm, s, IH(N-H)乙酰基 CH2 δ 3. 096ppm, s, 2H。实施例15 :l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-4_(哌啶乙酰基)哌嗪由实施例14产物8. 45克及三乙胺2. 0克和二氯甲烷29毫升组成的溶液加到3， 4，5-三甲氧基肉桂酸氯化物(由3，4，5-三甲氧基肉桂酸9. 36克和二氯亚砜15. 6克制备) 和二氯甲烷10毫升之中，参考实施例3得到无色结晶14. 2克。熔点170_172°C氢谱检测结果溶剂氘代甲醇哌啶基δ1. 533 1. 543 ppm, m, 2H δ 1. 609 1. 618ppm, m, 2H δ 1. 647 1. 673ppm, m, 2H δ 512 551ppm, m, 4H哌嗪基δ2. 542ppm，宽峰，4H δ 3· 714 3. 734ppm，m，2H δ 3· 775ppm，(与 4-甲氧基峰重叠)，2Η4-甲氧基δ 3. 775ppm, s重叠(与哌嗪基峰)，3H，3，5 二甲氧基 δ 3. 865ppm，s，6H，乙酰基 CH2 δ 3. 253ppm, s，2H，苯环氢δ 6. 936ppm, s, 2H反式双键氢δ 7. 059 7. 090ppm, d, IH (J= 15. 6HZ) δ 7. 469 7. 508ppm, d, IH (J =15. 6HZ)。实施例16 :l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-4_(哌啶乙酰基)哌嗪马来酸盐1-(3，4，5_三甲氧基肉桂酰基)-4_(哌啶乙酰基)哌嗪2. 37克，马来酸0. 7克参 考实施例4得到无色结晶.2. 7克。熔点156-157.5°C氢谱检测结果溶剂氘代甲醇哌啶基δ1. 570 1. 598ppm，m，2H δ 1· 625 1. 634ppm，m，2H δ 1· 681 1. 692ppm，m，2H δ 3· 376 3. 403ppm，m，2H δ 3· 561 3. 588ppm，m，2H哌嗪基δ 3. 300ppm,宽峰，4H(与氘代甲醇溶剂峰重叠)δ 4. 021ppm, m，4H4-甲氧基 δ 3. 785ppm, s, 3H3，5 二甲氧基 δ 3. 873ppm，s，6H马来酸δ 6. 249ppm, s, 2H乙酰基 CH2 δ 4. 115ppm，S, 2Η苯环氢δ 6. 962ppm, s, 2H反式双键氢δ 7. 079 7. 118ppm, d, IH (J= 15. 6HZ) δ 7. 544 7. 582ppm, d, IH (J =15. 6HZ)。实施例17 2~氯-N-双环丙基甲基乙酰胺将双环丙基甲胺25克、氯乙酰氯22克，参考实施例1得到无色结晶33. 02克。熔 点119-121 °C哌嗪6. 88克、9. 4克2_氯_N_双环丙基甲基乙酰胺，参考实施例2得到无色结晶 12克。熔点63-65°C氢谱检测结果溶剂氘代氯仿双环丙基δ 0. 237 0. 397ppm, m, 4H (J = 7. 6HZ) δ 0. 346 0. 397ppm, m, 2H (J = 7. 6HZ) δ 0. 455 0. 506ppm, m, 2H(J = 7. 6HZ) δ 0. 849 0. 934ppm, m, 2H(J = 7. 6HZ)次甲基δ 3. 043 3· 104ppm, q, IH(J = 7. 6HZ)哌嗪基δ 2. 473 2. 496ppm, t，4H(J = 4· 8HZ) δ 2. 984 2. 918ppm, t，4H(J = 4. 8HZ) δ 2. 128ppm, s，IH (哌嗪氮上氢)乙酰 CH2 δ 2. 945ppm, s, 2Η酰胺氢δ 7. 082 7. 102ppm, d, IH (J = 8. OHZ)。实施例19 :l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-4_(双环丙基甲胺乙酰基)哌嗪由实施例18产物5. 93克及三乙胺1.25克和3，4，5-三甲氧基肉桂酸氯化物(由 3,4,5-三甲氧基肉桂酸5. 36克和二氯亚砜25. 6克制备)参考实施例3得到浅棕色油状物 3.8 克·氢谱检测结果溶剂氘代甲醇双环丙基δ 0. 241 0. 344ppm, m, 4H δ 0. 371 0. 433ppm, m, 2H δ 0. 509 0. 573ppm, m, 2H δ 0. 991 1. 065ppm, m, 2H次甲基δ 2. 877 2· 918ppm, t, IH(J = 8. OHZ)哌嗪基δ 2. 587ppm, s，4H δ 3. 780 3. 842ppm, d，4H(与甲氧基峰重叠)乙酰 CH2 δ 3. 070ppm, s, 2H4-甲氧基 δ 3. 780ppm, s, 3H3，5-二甲氧基3 3.873口口111，8，6!117三甲氧基苯环氢δ 6. 947ppm，s，2H反式双键δ 7. 073 7. lllppm, d, IH (J = 15. 2HZ) δ 7. 483 7. 522ppm, d, IH (J =15. 2HZ)。实施例20 (3,4, 5-三甲氧某肉桂酰基)-4-(双环丙基甲胺乙酰基)哌嗪马来 酸盐1-(3，4，5_三甲氧基肉桂酰基)-4_(双环丙基甲胺乙酰基)哌嗪3. 8克马来酸1.0 克参考实施例4得到无色结晶3. 7克。熔点162-164°C氢谱检测结果溶剂氘代甲醇双环丙基 δ 0. 275 0. 339ppm, m, 4H δ 0. 351 0. 434ppm, m, 2H δ 0. 522 0. 577ppm, m, 2H δ 0. 970 1· 031ppm, m, 2H次甲基δ 2. 917 2· 957ppm, t, IH(J = 8. OHZ)哌嗪基δ 3. 128ppm, s，4H δ 3. 961ppm, s，4H乙酰 CH2 δ 3. 660ppm, s, 2H4-甲氧基 δ 3. 782ppm, s, 3Η3，5-二甲氧基3 3.870口口111，8，6!1马来酸 δ 6. 263ppm, s, 2H三甲氧基苯环氢δ 6. 953ppm, s，2H反式双键δ 7. 070 7. 108ppm, d, IH (J = 15. 2HZ) δ 7. 524 7· 563ppm, d, IH (J =15. 2HZ)。实施例21 本发明化合物对家兔离体颈动脉的舒张作用研究本实施例提供本发明典型化合物对家兔离体颈动脉的舒张作用。其中，3#> 6#> 1#> 4#四种样品的具体结构如下1#结构为下式结构的马来酸盐 3#结构为下式结构的马来酸盐 4#结构为下式结构的马来酸盐 6#为对照药马来酸桂哌齐特。上述四种化合物对家兔离体颈动脉的舒张作用的IC5。大小为3#>6#>1#> 4#， 这也是四种样品舒张血管效果由弱到强的顺序。其中3#效果相当于对照药品马来酸桂哌 齐特(6#)的67%，1#、4#分别相当于对照品的1. 2和1. 3倍。表马来酸桂哌齐特及其同系物对家兔离体颈动脉的舒张作用(〒士S,n = 5，单位％ )权利要求一种如下式(1)所示的1 (3，4，5 三甲氧基肉桂酰基) 4 烷基酰胺衍生化合物或其药学上可接受的盐式中Me为甲基，NH R选自F2009100691314C0000011.tif,F2009100691314C0000012.tif2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述的药学上可接受的盐为式(1)化合物的酸 加成盐，优选为硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸 盐、草酸盐或酒石酸盐；最优选为马来酸盐或富马酸盐。3.一种制备权利要求1或2所述的化合物的方法，其中，所述方法包括由式(3)化合物 和3，4，5_三甲氧基肉桂酰氯，在脱酸剂的存在下反应得到式(1)化合物，合成路线如下MeOMeO其中，Me表示甲基，式(1)、(3)中的取代基R选自⑶⑴反应温度为室温至回流，优选为室温。4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述反应的反应溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、 丙酮、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、苯、乙醚、乙醇、乙酸乙酯及其混合物；优选为无水溶 剂；最优选为二氯甲烷。5.根据权利要求3或4所述的方法，其中，两种反应物3，4，5_三甲氧基肉桂酸卤代物 与式(3)化合物1-烷酰胺哌嗪物在所述反应体系中的摩尔用量配比为1 1以上，优选为 1. 01 1 1. 3 1。6.根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其中，所使用的脱酸剂选自三乙胺、卩比唳、 碳酸钠和碳酸氢钠。7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其中，所述的式(3)化合物由以下式化合物(2)和哌嗪或哌嗪单盐在溶剂中反应得至I 其中，取代基R选自所述的反应溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、苯、乙 醚和乙酸乙酯，优选为水。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述的式⑵化合物由氯乙酰氯和NH2-R反应制 备在溶剂中进行得到 所述的反应溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、丙酮、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、苯、乙 醚和乙酸乙酯，优选为二氯甲烷。9.一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括1)权利 要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐；和2)要学上可接受的载体。10.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗心脑血管疾 病和/或用于扩张脑、末梢、冠状血管和/或抗凝血和/或增强腺苷和环磷酸腺苷作用的药 物中的应用。11.一种如下式(3)所示的1-烷酰胺哌嗪中间体化合物 其中，Me表示甲基，R选自全文摘要本发明提供一种1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-4-烷基酰胺衍生化合物或其药学上可接受的盐；本发明还提供一种制备所述的化合物的方法；本发明同时提供一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物；本发明还提供所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗心脑血管疾病和/或用于扩张脑、末梢、冠状血管和/或抗凝血和/或增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用的药物中的应用。文档编号C07D295/15GK101906085SQ20091006913公开日2010年12月8日 申请日期2009年6月4日 优先权日2009年6月4日发明者史可吟, 徐向伟, 李泽成, 王浩, 罗振福, 赵专友, 靳朝东 申请人:天津药物研究院