一种4-氢咔唑酮衍生物的制备方法

专利名称：一种4-氢咔唑酮衍生物的制备方法技术领域：本发明是一种医药用的杂环化合物的制备方法。经检索，专利号为85105643的专利文件中公开了一种1、2、3、9-四氢-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮类和其盐以及溶剂化物的制备方法。该制备方法包括有将通式Ⅱ’的化合物或它的被保护的衍生物与通式Ⅲ’的咪唑或其盐反应生成通式Ⅰ’的化合物的反应，即 上述反应是制备过程中的主要步骤，在该步骤之前要将通式Ⅳ’的化合物转化为通式Ⅱ’的化合物， 即生成通式Ⅰ的化合物，要经两步反应先进行曼尼希反应，然后进行取代反应，操作繁锁、费时，这样就不可避免地给减少工业污染，提高产品的纯度，降低成本等工作带来一定的困难，因此也就不利于工业化大生产。本发明的目的是提供一种四氢咔唑酮衍生物的制备方法，该方法制备过程较简单、易于提纯、工业污染小、成本低、产品杂质少、利于工业化生产。本发明是通过下述方式实现的。制备通式Ⅰ的化合物的方法， (式中R表示一个氢原子或一个甲基)该制备过程包括(A)、将通式Ⅱ的化合物与甲醛及结构式Ⅲ的化 (B)、将通式(Ⅱ)的化合物与甲醛及结构式(Ⅲ)的化合物在有少量催化剂的存在下进行曼尼希反应。所述的方法(B)中催化剂为仲胺或其盐。反应温度在-20℃-120℃范围内。下面用实施例进行详细说明。实施例1将5g的N-甲基咔唑酮溶于125ml冰醋酸中，再加入1.5g的多聚甲醛、4g的2-甲基咪唑及微量的二甲胺盐酸盐，反应20小时左右经减压浓缩、乙酸乙酯萃取后，氨水碱化得到约1.5g的产物，再重结晶粗产品，得到白色晶体的1，2，3，9-四氢-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮。该产品的熔点为227℃～230℃。实施例2将5g的N-甲基咔唑酮溶于125ml冰醋酸中，再加入1.5g的多聚甲醛、4g的2-甲基咪唑及微量的二乙胺，反应20小时左右经减压浓缩、乙酸乙酯萃取后，氨水碱化得到约1.5g的产物，再重结晶粗产品，得到类白色的1，2，3，9-四氢-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮。该产品的熔点为226℃～229℃。实施例3将4g的N-甲基咔唑酮溶于100ml冰醋酸中，再加入1.2g的多聚甲醛、3.2g的2-甲基咪唑，反应30小时后经减压浓缩、乙酸乙酯萃取后，氨水碱化得到约0.85g的产物，再重结晶粗产品，得到类白色的1，2，3，9-四氢-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮。该产品的熔点为224℃～227℃。本发明的一种四氢咔唑酮衍生物的制备方法，制备过程较为简单、易于提纯，最终产品含杂质少，利于降低成本、减少工业污染。在方法(A)中通过式Ⅱ的化合物与结构式Ⅲ的化合物直接进行曼尼希反应，操作简单、省时、利于工业化生产。本发明的方法的反应条件温和，适于工业化生产。权利要求1.制备通式(Ⅰ)的化合物的方法， (式中R表示一个氢原子或一个甲基)其特征在于该制备过程包括(A)、将通过式(Ⅱ)的化合物与甲醛及结构式(Ⅲ)的化合物直接进行曼尼希反应， 或者(B)、将通式(Ⅱ)的化合物与甲醛及结构式(Ⅲ)的化合物在有少量催化剂的存在下进行曼尼希反应。2.根据权利要求1的方法，其特征在于所述的方法(B)中催化剂为仲胺或其盐。反应温度在-20℃-120℃范围内。全文摘要本发明是一种医用的杂环化合物的制备方法。是制备I式的方法，该方法包括将II式与甲醛及2-甲基咪唑直接进行曼尼希反应，或加入少量催化剂加速其反应。本方法简单，省时，反应条件温和，适于工业化生产。文档编号C07D401/06GK1110970SQ94104549公开日1995年11月1日 申请日期1994年4月29日 优先权日1994年4月29日发明者丁炬平, 冉红星 申请人:北京四达生物技术研究所