氟甲睾及其中间体的制备方法

专利名称：氟甲睾及其中间体的制备方法技术领域：本发明涉及留体化合物的制备方法，尤其是涉及氟甲睾及其中间体的制备方法。 氟甲睾是一种雄激素，其作用及应用与甲基睾丸酮相似，特点是在体内代谢较慢， 作用持续较长，用途较多，主要包括1睾丸功能不全(无睾症类无睾症，隐睾症)用睾丸酮 作替代治疗期间，能促使阴茎及第二性征发育。如与绒毛膜促性腺激素合用治疗隐睾症，可 使睾丸从隐处下降。2.功能性子宫出血主要通过抗雌激素作用使子宫肌纤维及子宫血管收 缩，内膜萎缩而发挥止血效果，用于更年期尤为合适。3.转移性乳腺癌和卵巢癌应用睾丸 酮治疗常可暂时减轻症状，作用原理未明，可能与其抗雌激素作用有关，也可能通过反馈性 抑制腺垂体促性腺激素分泌，从而减少卵巢分泌雌激素。子宫肌瘤应用雄激素治疗，常能抑 制肌瘤继续生长，这也可能与其抗雌激素有关。4.再生障碍性贫血治疗再生障碍性贫血和 其他原因引起的贫血，可能使骨髓造血功能得到改善，特别是红细胞生成，但起效很慢。疗 程持续5-6个月。停药后部分病例可复发，但恢复治疗仍能得到缓解。5.虚弱性病症包括 手术后或各种长期消耗性慢性疾病，老年性骨质疏松症以及长期或大量应用糖皮质激素的 病人，都可用同化激素治疗，纠正负氮平衡，增进食欲，使患者主观感觉改善，加速身体的康复。权利要求1. 一种氟甲睾中间体(V)的制备方法，其工艺过程如下以lid羟基_4AD(I)为起始 原料，经过9，11位脱水，3位酮基保护，17位酮基格氏反应和3位水解脱保护四个步骤的反 应得到2.如权利要求1所述的氟甲睾中间体(V)的制备方法，其特征在于其工艺的具体步骤 如下(-)9,11位脱水将起始原料11 α羟基-4AD(I)在极性有机溶剂中，加入酸性脱水 剂，脱水得到化合物(II)；(二)3位酮基保护将步骤一中得到的化合物(II)在苯或甲苯中，加入吡咯烷或吗啉 进行3位酮基保护，得到化合物(III)；(三)17位酮基格氏反应将步骤二中得到的化合物(III)在极性有机溶剂中，与格氏 试剂反应得到化合物(IV)；(四)3位水解脱保护将步骤三种得到的化合物(IV)在中性或者酸性条件下，在极性 有机溶剂中水解，得到化合物(V)。3.如权利要求2所述的氟甲睾中间体(V)的制备方法，其特征在于步骤(一)中极性有机溶剂选自酮类，酰胺类，醚类；酸性脱水剂为PC15，PCl3, POCl3, SO2Cl2,咪唑，PPh3 ；反应温度为-108 o°c，反应毕，稀释于碱水中或稀释于水中再用含有 碱的水调节中性后过滤干燥；步骤(二)反应条件是回流；步骤(三)格氏反应中，选用的有机溶剂为卤代烃、醚类；格氏反应催化剂为铜的无机 盐；格氏试剂的加入温度为-50 20°C ；反应温度保持在-20 10°C ；反应结束后，使用酸 中和，酸为有机酸；中和后将反应液稀释于碱水；稀释用碱水是无机碱；步骤(四)中极性有机溶剂选自低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类；中性条件为水，酸性 条件为醋酸、巯基乙酸、盐酸、磷酸；水解反应条件为回流。4.如权利要求2所述的氟甲睾中间体(V)的制备方法，其特征在于步骤(一)中极性有机溶剂优选1，4_ 二氧六环和四氢呋喃；酸性脱水剂优选PCl5, PCl3, POCl3 ；步骤(二)反应条件是回流优选分水回流，反应中加入对甲基苯磺酸作为催化剂。 步骤(三)格氏反应中，有机溶剂优选二氧六环或四氢呋喃；格氏反应催化剂优选氯化 亚酮，碘化亚酮；格氏试剂的加入温度优选-20 5°C ；反应温度优选-15 5°C ；反应结束 后，使用酸中和，酸优选醋酸。中和后将反应液稀释于碱水，稀释用碱水优选氨水，氯化铵水 溶液；步骤(四)中极性有机溶剂优选乙醇、丙酮、四氢呋喃；酸性条件优选醋酸；反应中加 入醋酸钠做为缓冲剂。5.一种的氟甲睾中间体(IV)6. 一种氟甲睾的制备方法，其工艺过程如下以Ila羟基-4AD(I)为起始原料，经过 9，11位脱水，3位酮基保护，17位酮基格氏反应，3位水解脱保护，9(11)位溴羟化，9(11)位 环氧化，9 (11)位开环上氟七个步骤的反应得到全文摘要氟甲睾及其中间体的制备方法，一种氟甲睾中间体(V)的制备方法，其工艺过程如下以11α羟基-4AD(I)为起始原料，经过9，11位脱水，3位酮基保护，17位酮基格氏反应和3位水解脱保护四个步骤的反应得到。文档编号C07J1/00GK102040639SQ200910070839公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月16日 优先权日2009年10月16日发明者王淑丽, 郑彤, 金玉鑫 申请人:天津金耀集团有限公司