3-(苯烷胺基烷氧基)-5-苯基吡唑、制法、中间体及药物的制作方法

专利名称：3-(苯烷胺基烷氧基)-5-苯基吡唑、制法、中间体及药物的制作方法技术领域：本发明涉及新的苯基烷胺基烷基化合物，在烷基上带有5-苯基吡唑基-3-氧代取代基，它们的盐、含有这些化合物的药物制剂、制备方法以及制备这些化合物时的中间体。在欧洲专利No.7019已知具有降低血脂作用的3-羟基羰基甲氧基-5-苯基吡唑化合物及其酯和酰胺。在欧洲专利No.170861已知3-(氨基烷胺基羰基甲氧基)-5-苯基吡唑化合物具有抗心律失常作用，特别是在心脏提高了作用解除心律失常的刺激阈的作用。本发明是基本要开发具有有价值的药理性质的新的5-苯基吡唑化合物，本发明还基于开发新的降低心率的有效药物。现在发现，本发明新的在3-位带有苯基烷氧基的5-苯基吡唑的化合物具有有价值的作用于心脏的药物性质，并且现有显著的、有良好作用样式的降低心律作用。由于本发明物质的作用样式，它作为降低心搏频率的有效药物而用于治疗缺血状态。本发明涉及通式Ⅰ的新化合物及其酸加合盐。 式中n为1-5的一个整数A为通式α的一个基团 式中R1为氢或低碳烷基;Q为(CH2)m基，m为2-8，并任选地在α-位有被1-2个低碳烷基取代的氧原子，或Q是2-羟基亚丙基键，或者A为通式b代表的一个基团 式中P为4-6;B为(CH2)r基，r为1-3;并任选地在α-位有被1-2个低碳烷基取肛的氧原子。R2为氢卤素低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、三氟甲基或硝基，或如果A不含羟基，R3、R6和R7不是羟基时，R2也可以是低碳酰氧基，R3为氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基，或者若A不含羟基并且R2、R6和R7不是羟基时，R3也可以是低碳链烷酰氧基，或R2和R3连结于两个相邻的碳原子上，与1-2个碳原子共同形成一个亚烷二氧基，R4为氢或低碳烷基;R5在1-或2-位，为氢、低碳烷基或苯基低碳烷基;R6为氢、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基或硝基，或者若A不含羟基，并且R2、R3和R7不是羟基，则R6也可是低碳链烷酰氧基;R7为氢、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基或卤素，或者若A不含羟基，并且R2、R3和R6不是羟基，则R7也可以是低碳链烷酰氧基，或R6和R7连接于两个相邻的碳原子上，与1-2个碳原子共同形成亚烷二氧基。倘若式Ⅰ化合物的苯环上取代基R2、R3、R6和R7是(或含有)低碳烷基，则它可以是直链或支链的，特别是含1-4个碳、优选含1-2个碳原子，尤以甲基、甲氧基或乙酰氧基为好。若取代基是卤素，尤其可考虑为氟、氯或溴，优选为氟或氯。若基团A是式a)的一个基团，则R1优选为低碳烷基，尤其是甲基或氢，Q优选为未取代的亚烷基链(CH2)m，m为2-8，优选为2-6，尤其是2、3或4。若A是式b)的一个基团，则它优选含有一个6元环，即P优选是5，B优选为未取代的含1-3个碳原子的亚烷基，尤其是亚甲基。取代基R2和R3优选为低碳烷氧基，尤其是甲氧基、羟基或氢。取代基R6和R7优选为低碳烷氧基，尤其是甲氧基、羟基或氢，或R6也任选为硝基。R4优选为氢。若R4为低碳烷基，则优选为甲基。低碳烷基或苯基低碳烷基R5优选处于吡唑环中与氧原子相邻的氮原子上。R5优选为氢，或也可是苯基低碳烷基。若R5为低碳烷基，优选是甲基或乙基。若R5是苯基低碳烷基，其亚烷基含有1-3个碳，该基团优选为苄基。按本发明，生成新的式Ⅰ化合物及其酸加合盐的已知方法为a)为了制备式Ⅰa化合物，将通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应，然后再裂解掉羟基保护基 式Ⅰa中，R4、R5、A和n的含义同前，R2’、R3’、R6’和R7’与R2、R3、R6和R7含义相同，但低碳酰氧基例外，式Ⅱ中，R4、R5、R6’和R7’的含义同前，不过可能存在的游离羟基要用保护基保护;式Ⅲ中，R2’、R3’、n和A的含义同前，不过可能存在的游离羟基要用羟基保护基保护，X为可裂解的离去基团，或b)为了制备通式Ⅰb的化合物，将式Ⅱ化合物在通式ⅩⅧ的偶氮二羧酸酯存在下与三苯膦反应，反应产物与通式Ⅳ的化合物反应，然后将可能存在的胺基-或羟基保护基再裂解掉， 式Ⅰb中，R2’、R3’、R4、R5、R6’;、R7’、和n的含义同前，A’与A的含义相同，但含羟基的基团例外;式ⅩⅧ中，R10和R11各为低碳烷基; 式中R2’、R3’、n和A’的含义同前，只是在A’中可能存在的游离NH-基要用胺基保护基保护，可能存在的游离羟基要用羟基保护基保护，或c)为了制备通式Ⅰc化合物，将通式Ⅴ的化合物与通式Ⅵ化合物反应，然后裂解掉可能存在的羟基保护基， Ⅰc式中，R1、R2’、R3’、R4、R6’、R7’、Q和n的含义同前，R5’与R5的含义同，只是若基团Q的键长m为3时，R5’是个在与吡唑环的氧原子邻近的氮原子上的低碳烷基或苯基低碳烷基; 式Ⅴ中，R1、R2’、R3’和n的含义同前，只是可能存在的游离羟基要用一羟基保护基保护;式Ⅵ中的R4、R5’、R6’、R7’和Q的含义同前，只是可能存在的游离羟基要用羟基保护基保护，且Y为一个可氨解裂解掉的离去基团或d)为制备式Ⅰa化合物，将通式Ⅶ的化合物与通式Ⅷ的化合物反应，然后再把可能存在的羟基保护基裂解掉 式Ⅶ中，R2’、R3’、n和Y的含义同前，只是羟基要用羟基保护基保护;式Ⅷ中，R4、R5’、R6’、R7’和A的含义同前，只是羟基要用保护基保护，或e)为制备式Ⅰd的化合物，将通式Ⅸ的化合物与通式Ⅹ的化合物反应，然后再裂解掉羟基保护基 式中R1、R2’、R3’、R4、R55、R6’、R7’和n的含义同前， 式Ⅸ中，R4、R6’、和R7’的含义同前，只是游离羟基要用保护基保护，Z为氢或2，3-环氧丙基，R5’’是一个处在与吡唑环的氧原子邻近的氮原子上的低碳烷基或苯基低碳烷基，或者如果Z是氢，R5的含义同前;式Ⅹ中，R1、R2’、R3’和n的含义同前，只是游离羟基要用保护基保护，若Z是氢，则Z’为2，3-环氧丙烷基;若Z是2，3-环氧丙烷基，则Z’为氢，或f)为了制备通式Ⅰe的化合物，将式Ⅺ的化合物进行还原，然后将胺基-和(或)羟基的保护基裂解掉 式Ⅰe中，R1、R3’、R4、R5、R7’和n的含义同前，R2’’和R6’’与R2和R6的含义相同，只是硝基和低碳链烷酰氧基除外;Q’为(CH2)m’-基，m’为1～7，并任选地在氧原子的α-位被1-2个低碳烷基取代，式Ⅺ中，R2’’、R3’、R4、R5、R6’’、R7’、n和Q’含义同前，只是游离羟基被保护基保护，R1’为低碳烷基或胺基保护基，或g)为了制备通式Ⅰf化合物， 式Ⅰf中，R4、n和A’的含义同前，R5’’’与R5的含义相同，但若其团A’含有NH基，则R5’’’不是苄基，R2’’’、R3’’、R6’’’和R7’’的含义与R2、R3、R6和R7相同，但不为羟基，且R2’’’、R3’’、R6’’’和R7’’中至少1个取代基含有低碳链烷酰氧基，将通式Ⅻ化合物中的游离羟基R2Ⅳ、R3’’’、R6’’’和(或)R7’’’酰化，并再将苄基保护基裂解掉 式Ⅻ中，n和R4含义同前，R2Ⅳ、R3’’’、R6Ⅳ和R7’’’与R2、R3、R6和R7的含义相同，只是不为低碳链烷酰氧基，而且取代基R2Ⅳ、R3’’’、R56Ⅳ和R7’’’中至少1个为羟基，R5Ⅳ为低碳烷基或苯基低碳烷基，A’’与A’的含义相同，在A’’上含有的NH-基经苄基保护基。当得到的式Ⅰ化合物中R2、R3、R6和(或)R7为甲氧基时，可任选地游离成羟基，和(或)当得到的式Ⅰ中R5为苄基时，可任选地裂解掉苄基，并且式Ⅰ的游离化合物可任选地转变成它的酸加合盐，或将酸加合盐转变成式Ⅰ的游离化合物。按照方法a)，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应可按已知的方法、经常规条件下烷化吡唑醇而生成吡唑-醚化合物。式Ⅲ化合物中作为离去基团的X优选可考虑卤素，如氯、溴或碘，或也可考虑有机磺酸基，例如碳烷磺酸基，如甲烷磺酸或芳香磺酸如苯磺酸基，或被低碳基或卤素取代的苯磺酸基，如甲苯磺酸或溴代苯磺酸基。加入的式Ⅱ和式Ⅲ化合物一般量等当量。若R5是低碳烷基或苯基低碳烷基，式Ⅲ化合物也可以过量;若R5是氢，则加入的式Ⅱ化合物宜于过量，或将吡唑环上的NH-基加以保护，以后再裂解掉氨基保护基，以避免副反应。反应宜于反应条件下呈惰性的有机溶剂中和碱性条件下进行。宜适的惰性溶剂有二甲基甲酰胺、四甲基脲、丙酮或按照本领域中用作酸结合剂的碱，也可用醚，尤其是环醚，如四氢呋喃，低碳醇或芳烷如苯或甲苯，或是上述溶剂的混合物。该反应宜于至少有等当量的结合酸的碱存在下进行。适宜用的碱例如无机或有机碱金属化合物。例如适宜的碱有碱金属的碳酸盐、或氢氧化物、碱金属氢化物如氢化钠，或碱金属的低碳醇合物，如叔丁醇钾或甲醇钠，或碱金属氨化物如氨基锂或异丙胺基锂。可任选地加入催化量的碘盐以加速反应，例如碱金属或铵的碘化物，如碘化钾或碘化叔丁胺。反应温度可在室温和反应混合物的沸点之间进行。该反应宜于在无机碱如碳酸钾或氢化钠存在下、在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中进行，优选温度在80-120℃之间。反应也可任选地在两相系统中进行。在相转移催化剂存在下，例如氯代苄基三低碳烷铵存在下进行。在基团A中若有羟基，反应时要用以后容易裂解掉的羟基保护基加以保护。按照方法b)制备式Ⅰb的化合物时可用Mitsunobu反应的通常条件进行。例如在惰性的无水非质子性有机溶剂中进行，尤其是环醚如四氢呋喃或二恶烷、和(或)芳烃如苯或甲苯。按照方法c)使式Ⅴ与式Ⅵ化合物反应和按方法d)使式Ⅶ与式Ⅷ反应时，可按胺类被烷化的一般方法进行。在式Ⅵ和式Ⅶ化合物中，作为胺解时可裂解的基团Y宜为卤素如氯、溴或碘，优选为溴和氯，或者也可以是有机磺酸基，有代表性提低碳烷磺酸例如甲磺酸或芳香磺酸如苯磺酸或被低碳烷基或卤素取代的苯磺酸的基团，例如甲苯磺酸或溴苯磺酸的基团。该反应可在反应条件下呈惰性的有机溶剂中和碱性条件下进行。可用于方法a)中所列的溶剂、碱和反应条件。若在侧键Q或基团A上有羟基，宜于按照方法a)所述的那样，进行反应时以容易再被裂解掉的羟基保护基保护。反应温度适于在室温到所用反应混合物的沸点之间进行，根据反应条件需要1/4-6小时。该反应适于例如在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中、有无机碱如碳酸钾存在下、于80～120℃温度之间进行。方法c)和d)尤其适宜制备这样的式Ⅰ化合物，其中R5为在与氧原子相邻的氮原子上连接的低碳烷基或苯基低碳烷基。按照方法e)式Ⅸ与式Ⅹ化合物的反应可按已知的方法，用醇或胺类去与环氧化物反应的常规方法进行。可将式Ⅸ和Ⅹ化合物在反应条件下呈惰性的有机溶剂中和碱性条件下反应。可加入如方法a)、c)和d)中所述的溶剂和碱。反应温度于60～120℃范围之间。反应时间根据条件可在4-12小时之间。该反应宜于例如在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、在无机碱如碳酸钾存在下、大约100℃进行。按照方法f)还原式Ⅺ化合物时，可按酰胺还原的常规方法进行。还原剂宜用可还原酰胺的复合金属氢化物，尤其是铝的氢化物如氢化铝锂。在反应条件下呈惰性的无水溶剂中进行该反应。有代表性的溶剂为环醚如四氢呋喃或二噁烷，开键醚如乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，任选地与芳烷如苯或甲苯混合使用。该反应可根据所用的还原剂在较高温度下例如反应混合物的沸点下进行。适宜的反应例如用氢化铝锂于反应混合物的沸点温度下进行。反应时间为1-10小时。按照方法g)酰化式Ⅻ化合物时，可按酚类酯化的常规方法进行，将式Ⅻ化合物与相应低碳羧酸的活化衍生物如低碳酰卤或酸酐进行。若式Ⅻ化合物的A’’基含有被苄基保护的NH-基，该苄基保护基以后可胺已知方法再裂解掉。此时苄基R5同样也被裂解掉。优选采用例如还原性裂解，可用甲酸作为还原剂、在钯-催化剂存在下进行，或用氢解法，同氢气作为还原剂，钯催化剂存在下进行。若基团R2’、R3’、R6’和R7’是游离羟基，在进行上述方法a)-f)的反应时、以及在制备这些原料时，须按已知方法用容易再被裂解掉的保护基保护。适宜对羟基作容易被裂解掉的保护基可参见E.McOmie“有机化学中的保护基团”Plenum出版社一书(1971)。有代表性的适于对羟基保护的有酯例如乙酸酯，容易裂解的碳酸酯，如碳酸苄酯，容易裂解的醚，如四氢吡喃醚或苄醚。保护基必须加以选择，以便在进行的反应中不会被作用，以后在裂解的条件下，生成的产物不会被作用。优选的可用醚保护基如苄醚。因而在式Ⅱ的起始产物与式Ⅲ的起始产物反应时，式中R2’、R3’、R6’和R7基团中至少一个是被苄醚基保护的羟，首先得到的是式ⅩⅩⅧ化合物 式中R4、R5、A和n的含义同前，R2Ⅴ、R3Ⅳ、R6Ⅴ和R7Ⅳ与R2’、R3’、R6’和R7’的含义相或是苄氧基，其中R2Ⅴ、R3Ⅳ、R6Ⅴ和R7Ⅳ中至少一个基团是苄氧基。式XXⅧ化合物是新的，是制备有药理作用的化合物例如式Ⅰ化合物的有价值的中间体，并且本身也具有类似于式Ⅰ化合物药理性质的对心脏的作用。若R5是氢和(或)A含有游离NH-基，该NH-基可任选地用已知方法被容易再裂解掉的保护基加以保护。例如若基团的Q的键长m为3时，式Ⅴ和式Ⅵ化合物进行反应时保护NH-基是适宜的。在反应后适宜的、容易再裂解掉的NH-基保护基例如已知于E.McOmie著“有机化学中的保护基”一书中(plenum出版社，1971)。例如在吡唑环中NH-基的保护基是苄基、三苯甲基、或四氢吡喃基。保护基必须加以选择，以便在进行的反应中不会被作用，在以后的裂解条件下，生成的产物不会被作用。优选的保护基用苄基。式Ⅰ化合物中的取代基R2、R3、R6和(或)R7为甲氧基时，由这些基团可任选地再被游离出羟基，甲氧基可用已知方法将甲氧基芳醚裂解成羟基。例如用氢碘酸或氢溴酸处理，在反应条件下呈惰性的溶剂如乙酸酐或乙酸中裂解醚键，或与碘化三甲基甲硅烷或三溴化硼于卤代烃如二氯甲烷中进行。在裂解酯键的条件下，低碳链烷酰氧基也被裂解。R5为苄基的式Ⅰ化合物可按已知的苄胺裂解的方法裂解掉，以得到式Ⅰ中R5为氢的化合物。苄基裂解可用还原性或氢解性裂解法，例如按方法g)所述的苄基保护基的裂解条件进行。式Ⅰ化合物可按已知的方法自反应混合物中分离出并加以纯化。酸加合盐可按常规方法转变成游离碱，后者又可按已知方法转变成药用酸加合盐。式Ⅰ的药理上可接受的酸加合盐例如是它们与无机酸的盐，例如氢卤酸，尤其是盐酸，硫酸或磷酸，或与有机酸成盐，例如低碳一元-或二元酯肪酸，如马来酸，富马酸，乳酸、酒石酸或乙酸，或用磺酸，例如低碳烷磺酸，如甲烷磺酸或任选地在苯环上有卤素或低碳烷基取代的苯磺酸，如对甲苯磺酸或五己胺基磺酸。若式Ⅰ化合物中A为基团b)或基团a)中的一个，且Q为羟亚丙基键时，则化合物中有手性中心，可以两种光学活性形式或作为消旋体形式存在。本发明内容既包括式Ⅰ消旋混合物也包括光学活性异构体。光学活性异构体可按已知的常规分离方法由消旋混合物得到，例如在手性分离物质上经层析分离，或与光学活性酸形成适当的盐进行分步结晶。光学异构化合物也可用合成方法由相应的光学纯的原料化合物来制备。例如式Ⅲ、Ⅳ或Ⅷ的原料化合物的立体纯净异构体按前述的方法a)、b)和d)可转变成式Ⅰ的立构的纯化合物。式Ⅱ的原料化合物是已知的，或可按已知方法制备。皆知，式Ⅰ化合物以多种互变异构形式存在，并且式Ⅱ除以5-苯基吡唑-3-醇的烯醇式存在外，也以相应的5-苯基吡唑-3-酮的酮式存在。一般是各种互变异构体的混合物，其组成比例随取代基不同而变化。在制备本发明的式Ⅰ化合物时，该混合物的两种形式分别都可应用。因此，本说明书中的式Ⅱ化合物是指该化合物的所有互变异构体。式Ⅱ化合物可以按照制备5-苯基吡唑啉、3-酮的已知方法而获得，例如将任选取代的通式XⅨ的肼与通式ⅩⅩ的苯甲酰乙酸酯进行环化缩合反应， 式中R5、R2’、R3’才R4含义同前所述，或者使式ⅩⅨ化合物与通式ⅩⅪ的苯基丙酸酯进行环化缩合反应 式中R2’和R3’的含义同前所述。该反应在反应条件下呈惰性的有机溶剂中进行。若R5是低碳烷基或苯基低碳烷基，反应生成的化合物是异构体的混合物，其R5在1-或2-位。1-和2-取代的化合物的比例根据原料和所用溶剂的不同而变化。1-和2-取代化合物的异构体混合物可按已知方法用分步结晶法和层析法分开。式Ⅱ中R5为氢的化合物可任选地按已知方法引入苄基R5，为此，将该化合物与卤苄(优选用溴苄)在惰性溶剂(例如芳香烃，如甲基)中、在碱(例如吡啶、优选为可力丁)的存在下反应。在苄基化时可得到在吡唑环的1-位和2-位苄基化的异构体混合物。可用已知的方法例如分步结晶法或层析分开。式Ⅲ化合物是已知的，或可按已知方法或类似于已知的方法进行制备。例如通式Ⅲa的化合物可由式Ⅴ的胺与通式ⅩⅩⅩ的化合物反应，然后用已知的方法任选地将基团T转变成其它的离去基团Ⅹ。 式中R1、R2’、R3’、n、Q和X以及Y的含义同前所述。Y优选用卤素，尤其是氯或溴，T代表离去基团X或羟基。该反应可按胺基烷基化的常规方法进行，例如按前述的式Ⅴ和式Ⅵ化合物进行反应时的条件。为了避免副反应，宜加入过量的式ⅩⅩⅩ化合物。若式ⅩⅩⅩ化合物中的基团T是离去基团Ⅹ，在式ⅩⅩⅩ化合物中所含的两个离去基团若有不同的反应性能则是有利的，以避免这两个离去基团与式Ⅴ化合物同时反应。若式Ⅴ的胺与式ⅩⅩⅩ的卤代醇反应，反应产物中的羟基后来可按已知方法交换成基团X。这样，羟基化合物例如可按已知方法与氯化亚砜或卤化磷反应而引入卤素。磺酸基Ⅹ可按已知方法引入，为此将羟基化合物与相应的磺酰卤进行酰化反应。通式Ⅲb化合物的制备例如将通式Ⅶ的化合物与通式ⅩⅫ的化合物反应 式中R2’、R3’、n、P、B和X的含义同前所述; 式中P和B的含义同前所述;反应生成的通式ⅩⅩⅢ化合物中的羟基按已知方法变换成Ⅹ基， 式中R2’、R3’’、n、P和B的含义同前所述。式Ⅶ的化合物与式ⅩⅫ胺的反应可按照胺基烷化的常规方法进行，例如按照方法c)和d)所述的条件进行。式Ⅳ化合物的制备是将式Ⅶ的化合物按常规胺基烷化的条件与通式ⅩⅩⅣ的胺基醇反应，式中A’的含义同前所述。式Ⅴ化合物是已知的，或按已知方法或按类似已知的方法制备。例如式Ⅴ化合物由通式ⅩⅣ的相应酸出发得到。 式中R2’、R3’和n的含义同前所述。这样得到的式ⅩⅣ酸的有反应活性的衍生的与通式ⅩⅢ的胺反应，生成相应的酰胺，然后再还原成式Ⅴ化合物。式中R1的含义同前所述。该还原反应例如可按方法f)所述的还原式Ⅺ化合物时所述的条件进行。式ⅩⅣ的酸是已知的，或可按已知方法制备。式Ⅵ化合物可按已知方法得到，是将式Ⅱ的相应化合物与通式ⅩⅩⅨ化合物反应，式中，Ⅹ和Q的含义同前所述，T’为胺解可离去的基团中或是羟基，然后将T’基任选地转变成可胺解掉的基团Y。该反应可按方法a)所述的式Ⅱ与式Ⅲ化合物的反应条件进行。为了避免副反应，宜加入过量的式ⅩⅩⅨ化合物。若式ⅩⅩⅨ化合物中T’为离去基团Y时，则当式ⅩⅩⅨ化合物中含有的两个离去基团有不同的反应活性时是有利的。若加入的式ⅩⅩⅨ化合物中T’为羟基时，得到的化合物中的羟基可按已知的方法转变成基团Y。这可按照制备式Ⅲ的化合物所述的方法进行。式Ⅷ化合物的制备是将式Ⅱ化合物与通式ⅩⅩⅤ的化合物反应，式中A和X的含义同前所述，D是可用溶剂解或氢解法裂解的保护基，然后再把得到的通式ⅩⅩⅥ反应产物裂解掉保护基团 式中，R4、R5、R6’、R7’、A和D的含义同前。式Ⅱ与式ⅩⅩⅤ化合物间的反应可按已知方法进行，例如按照方法a)所述的式Ⅱ与式Ⅲ化合物的反应条件进行。保护基团D例如是可用氢解法裂解的苄基，它在钯催化剂存在下经催化氢解裂解掉。式ⅩⅩⅤ化合物是已知的或按已知方法如类似于制备式Ⅲ化合物的方法得到。通式ⅩⅩⅤa的化合物可由式ⅩⅢ的胺引入胺基保护基D、再将该保护的胺与式Ⅻ化合物反应而得到 式中R1、Q、D、X的含义同前所述。通式ⅩⅩⅤb的化合物是由式ⅩⅫ的胺基醇引入保护基D、然后将羟基变成X基而得到 Z为氢的式Ⅸ化合物相当于式Ⅱ的化合物。Z为2，3-环氧丙基的式Ⅸ化合物可按已知方法，将式Ⅱ的相应化合物与表氯醇反应而得到。该反应可按式Ⅱ与式Ⅲ化合物反应时所用的条件进行，此时加入过量的表氯醇是适宜的。Z’为氢的式Ⅹ化合物是式Ⅴ化合物。式Ⅹ中Z’2，3-环氧丙基的化合物可用已知方法由式Ⅴ的相应化合物与表氯醇反应而得。例如该反应可按式Ⅴ与式Ⅵ化合物反应所述的条件进行。加入过量的表氯醇是适宜的。式Ⅺ的起始化合物是新化合物，是制备有药理作用的化合物的有价值的中间体，例如用来制备式Ⅰe化合物。式Ⅺ化合物可按生成酰胺的常规方法获得，为此将式Ⅴ的胺与通式ⅩⅤ的酸或与有反应活性的酸衍生物按胺基酰化的常规条件进行反应。 式中，R4、R5、R6’’、R7’和Q’的含义同前所述。这样，式Ⅴ的胺与式ⅩⅤ的酸的有反应活性的衍生物宜于在惰性溶剂和在酸结合剂存在下进行反应。式ⅩⅤ的有反应活性的酸的衍生物尤其可考虑是酰卤、任选混合酸酐和酯。溶剂宜于用卤代烃如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或四氯甲烷，芳烃，如苯、甲苯，或氯苯，环醚如四氯呋喃或二噁烷，二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。酸结合剂宜于用有机或无机碱。例如适宜的有机碱是有机叔胺，尤其是低碳叔胺，如三乙胺、三丙胺或N-低碳烷基哌啶。适宜的无机碱尤其是碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。若作为酰化试剂加入的是酸本身或酯，则式Ⅴ化合物与式ⅩⅤ酸的反应宜于在脱水剂的存在下进行，例如在多肽化学中形成酰胺的已知的缩合剂。例如是这样的试剂，它们也需被酰化，即与酸就地反应生成有反应活性的酸衍生物，尤其是所谓的烷基-，优选为环烷基-碳二亚胺如二环己基碳二亚胺、羰基咪唑或N-低碳烷基-2-卤代吡啶鎓盐，特别是卤化物或甲苯磺酸盐，优选为N-甲基-2-氯吡啶鎓碘化合物(Mukayama试剂)。在这样的缩合剂存在下的反应温度宜为-30℃～+50℃，用中性的反应条件的溶剂如卤代烃和(或)芳烃。若R5是氢的ⅩⅤ酸衍生物作为原料化合物被加入时，在上述生成酰胺的反应条件下(尤其是若Q’为亚甲基时)，这类化合物会首先部分地转变成通式ⅩⅤa相应的环状化合物，然后再与式Ⅴ的胺反应。 式中R4、R6’’、R7’和Q’的含义同前所述。式ⅩⅤ的酸可按已知方法获得，为此将式Ⅱ的相应化合物与通式ⅩⅥa和ⅩⅥb的卤代羧酸酯或卤代腈反应。式中Q’的含义同前所述，Hal为卤素，尤其是氯或溴，R12为低碳烷基，生成的酯或腈再水解成式ⅩⅤ的酸。式Ⅱ与式ⅩⅥa或ⅩⅥb化合物的反应，是按照在5-苯基吡唑啉-3-酮的3-位氧原子上进行烷化物的已知方法、在碱性条件下例如在方法a)中所述的条件下进行。该反应适于在二甲基甲酰胺和碳酸钾存在下进行。断之进行水解，生成式ⅩⅤ的酸，该反应优选于碱性条件下进行。式ⅩⅤ的酸可按已知方法转变成它的有反应活性的酸衍生物。为此，它们部分地缩合成式ⅩⅤa的相应的环化合物。式ⅩⅤa的环状化合物以与式ⅩⅤ酸的有反应活性的衍生物相同的方式再与式Ⅴ的胺反应，不必对可能存在的式ⅩⅤ的酸衍生物和式ⅩⅤa的化合物混合物加以分离。式Ⅺ化合物也可由通式ⅩⅩⅦ化合物与式Ⅱ的相应化合物反应得到 式中，R1、R2’’、R3’、n、Q’和X的含义同前所述。该反应也可按已知方法进行，例如方法a)所述的式Ⅱ和式Ⅲ化合物反应的条件。式ⅩⅩⅦ的化合物可由通式Ⅴa的胺与通式ⅩⅦ的酸的有反应活性的衍生物按胺基酰化的常规方法反应而得到。 式中R1’、R2’、R3’、n、Q’和Ⅹ的含义同前所述。该反应可例如在式Ⅴ的胺化合物与式ⅩⅤ酸的有反应活性的衍生物反应时所述的条件下进行。式ⅩⅦ的酸的有反应活性的衍生物优选用其酰卤。式Ⅻ的化合物对应于相应的式Ⅰ化合物，但A’’被苄基保护的NH-基的相应化合物除外。通式Ⅻa的常规化合物的获得是，将通式Ⅲc的相应化合物按前述的方法a)的条件进行反应 式中R2Ⅳ、R3’’’、R4、R5Ⅳ、R6Ⅳ、R7’’’和n的含义同前所述，R12为苄基，Q’’为(CH2)m-基，m为2～8，并且在氧原子的α-位任选地被1-2个低碳烷基取代; 式中R2Ⅳ、R3’’’、R12、n、Q’’和Ⅹ的含义同前所述。式Ⅲc的化合物可按制备式Ⅲa化合物所述的方法制备。例如式ⅩⅣ的相应酸与苄胺反应，生成苄基酰胺，后者然后可还原成胺，后者再与式ⅩⅩⅩ的相应的化合物反应，生成式Ⅲc的化合物。式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐具有重要药理性质的特征。尤其是这些合物有对心脏循环的作用性质，具有优良的降低心律作用。因而具有治疗缺血状态、例如对冠心病有良好的作用样式，因为这类物质也有细胞保护作用。该化合物对心脏的作用用药理学的标准方法的体外和体内试验来确证。药理研究方法的说明1.测定最低毒性剂量体重20-25g雄性小鼠经口给本受试物质以300mg/kg的最大剂量。仔细观察动物的3小时内的毒性症状。在72小时中记录所有的症候和死亡情况，必要观察并记录件发症状、若观察以死亡和严重毒性症状时，再给小鼠以较小剂量，直到不再出现毒性为止。引起动物死亡或严重毒性症状的最低剂量作为最低毒性剂量列于下面表A中。表A中所列的实施例号是后面的制备实施例号。表A 2.离体测定降低心律作用受试物质对心律(FRQ)的直接作用是用由体重250～300g的雄性Pirbright-自豚鼠的自然搏动的离体右心房测定的。下面表B列出的是给受试物质20分钟后FRQ75降低到开始值的75%的频率时所用的μmol/l浓度。表B中受试物质的实施例号是后面的制备实施例号。表B 3.体外对细胞保护作用的试验细胞保护作用是用体重量250-300g雄性Pirbright-白豚鼠的于营养液中保存的电刺激的离体左心房进行试验。向营养液中通氮气60分钟，引起暂时性缺氧。由于缺氧引起心房挛缩。测量的参数是缺氧时间内挛缩的积分。下面表C所列的是使挛缩积分降低对照组值的0%时受试有效浓度μmol/l。表C 对离体心肌细胞的体外试验表明，本化合物的细胞保护作用可对抗细胞毒物质如藜芦定或寡霉素与脱氧葡萄糖联合应用时的毒性。由于上述的作用，式Ⅰ化合物作为心脏病药物适于治疗大哺乳类动物特别是人的缺血状态，例如冠心病及其继发病症，例如心脏机能不全。使用的剂量因人而异，随受治疗的状态、所用的物质和用药形式的不同而改变。例如胃肠道外用药剂型一般比口服剂型含的有效物质较少。适于大哺乳类特别是人的药剂中，一般每单个剂型中含有效物质量1～200mg。在格林制剂中，作为式Ⅰ化合物的助剂是常规的药用助剂，例如片剂、胶囊、栓剂或溶液中常规用的助剂。这些格林制剂可以按照已知方法、用常规的固体或液体载体如乳糖、淀粉或滑石粉或液体石蜡，并用常规的药用助剂例如片剂崩解剂、溶剂或防腐剂加以制备。下面的实施例对本发明作进一步说明，但并不限制本发明范围。新化合物的结构用光谱研究进行确证，尤其是用核磁、质谱、红外或紫外光谱分析。实施例13-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基)-N-甲胺基]丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)吡唑A)冰冷下将32ml乙酰乙酸乙酯滴加到100ml21%乙醇钠的乙醇溶液(＝溶液Ⅰ)中。20分钟后，向此反应溶液中滴加75ml由50g3，4-二甲氧基苯甲酰氯于150ml四氢呋喃中的溶液(＝溶液Ⅱ)。然后向反应混合物中、在20分钟内交替地滴加溶液Ⅰ和Ⅱ，直到反应混合物中总共含有190ml溶液Ⅰ和176ml溶液Ⅱ。16小时后滤除析出的盐，四氢呋喃洗涤，然后倾入水中。水性混合物在冰冷却下酸化至pH1，用叔丁基甲醚萃取。萃取液干燥后浓缩，得到45g2-乙酰-2-(3，4-二甲氧基苯甲酰)-乙酸乙酯，为黄色油状物。B)45gA)项得到的产物于197ml含水乙醇中、在加入0.72g乙酸钠时加热回流。然后在反应混合物中加入三次乙醇，浓缩至干。剩余物溶解于二氯甲烷，无水硫酸钠干燥。溶液蒸发至干，得到33g3，4-二甲氧基苯甲酰乙酸乙酯，为黄色油状物。C)33g上制的产物加到250ml乙醇中，冰冷却下滴加10ml水合肼。室温下放置16小时后，滤集结晶性反应产物，异丙醇洗涤并干燥，得到24g5-(3，4-二甲氧基苯基)-吡唑啉-3-酮。D)29ml1-溴-3-氯丙烷溶解于300ml二甲基甲酰胺中，向其中加入24g碳酸钾，搅拌下2小时内向反应混合物中滴加18g2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基-N-甲基胺于50ml二甲基甲酰胺中的溶液。加毕，再搅拌反应混合物1小时。然后滤除生成的盐。滤液于浴温最高为50℃下浓缩，剩余物溶解于200ml0.5M柠檬酸溶液，该溶液用叔丁基甲醚萃取，以除去未反应的溴氯丙烷。水相中加入碳酸氢钠使呈弱碱性，用乙酸乙酯萃取多次。合并乙酸乙酯萃取液，硫酸镁干燥，浓缩。剩余物21g为3-[N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙基氯化物。E)17g5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑啉-3-酮溶解于200ml二甲基甲酰胺中。溶液中加入11g碳酸钾，该反应混合物于氮气氛下、100℃加热0.5小时。然后滴加21g3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙基氯化物于150ml二甲基甲酰胺中的溶液。2小时后滤除生成的盐，滤液浓缩至干，剩余物溶解于乙酸乙酯中。该溶液用7%氢氧化钠水溶液洗涤，以除去未反应的5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑啉-3-酮，硫酸钠干，蒸发至干。剩余物为35g油状粗产物。经细粒硅胶稍加压下层析(快速层析)，用叔丁基甲醚/甲醇10∶1作为洗脱剂进行纯化。得到22.3g本标题化合物，为油状物。碱的IR谱(涂膜)1513cm-1，1260cm-1，1236cm-1。为了生成盐，将上面得到的油状本标题化合物2.6g溶解于异丙醇中，向其中加入3.7ml2N的HCl-异丙醇溶液，反应混合物减压浓缩至干。剩余物为盐，经异丙醇重结晶，80℃高真空干燥，得到2.1g3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑盐酸盐，mp，189～192℃实施例23-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑1.31g三苯膦溶解于15ml四氢呋喃中，向此溶液中、于5℃下滴加0.8ml偶氮二羧酸乙酯于0.8ml甲苯中所形成的1.6ml溶液。5分钟后滴加1.1g5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑啉-3-酮于10ml二甲基甲酰胺中的溶液。20分钟后，滴加入1.26g3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙醇于10ml四氢呋喃中的溶液。反应混合物于20℃搅拌48小时，浓缩至干。得到的粗产物按实施例1E)所述的闪蒸层析法纯化。得到1.14g本标题化合物，为油状游离碱，按实施例1E)所述变成盐酸盐，mp.189-192℃。实施例33-｛[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-哌啶-3-基]-甲氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)吡唑A)5.75g3-(羟甲基)-哌啶、13.8ml三乙胺和10g2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基氯化物的混合物加热回流4小时。冷却后，反应混合物与大约30ml2N盐酸水溶液酸化，用叔丁基甲醚萃取，分离掉未反应的2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基氯化物，然后在水相中加入氢氧化钠溶液使之量碱性，二氯甲烷萃取。分开有机相，干燥、浓缩。得到5.3gN-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-3-(羟甲基)哌啶。B)5.3g上面制得的产物溶解于加入了0.1ml二甲基甲酰胺的70ml二氯甲烷中，加入5ml二氯亚砜，室温下搅拌反应混合物12小时，浓缩，与甲苯两次蒸发，剩余物溶解于饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯的混合物中。分出有机相，硫酸钠干燥，浓缩，剩余物为6.6gN-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-3-(氯甲基)哌啶。C)6.6g上面得到的产物与4.4g5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑啉-3-酮按实施例1E)所述的方法反应。得到的本标题粗品按实施例1E)所述的方法纯化。得到4.1g本标题化合物，为油状游离碱。为了成盐，将4.1g本标题化合物溶于乙醇中，与1.07g草酸的乙醇溶液相混合。得到3.4g3-｛[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)哌啶-3-基]-甲氧基｝-3，4-二甲氧苯基)吡唑-草酸单氢盐，mp.147-150℃。实施例43-｛3-[N-(2-(3-甲基苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-2-甲基-5-(2-氟苯基)-吡唑A)于冰冷条件下，将32g甲基肼滴加到100g2-氟苯甲酰乙酸乙酯于400ml乙醇的溶液中。室温下放置2天，使反应完全。然后滤集析出结晶性的2-甲基-5-(2-氟苯基)-吡唑啉-3-酮。B)5g上面得到的产物溶解于60ml二甲基甲酰胺中。向其中加入0.86g氢化钠(为80%石蜡油液中)，于80℃搅拌反应混合物1小时，冷却至室温，加入4.1g1-溴-3-氯-丙烷，室温下搅拌反应混合物12小时，然后浓缩反应混合物，剩余物用水处理，乙醚萃取。分出醚液，用硅胶闪蒸层析纯化，得4.8g3-(3-氯丙氧基)-2-甲基-5-(2-氟苯基)-吡唑。C)2.4g上面得到的产物和1.5gN-甲基-2-(3-甲苯基)-乙胺溶解于75ml二甲基甲酰胺中。溶液中加入2.5g磨细的无水碳酸钾。反应混合物于100℃的浴温开搅拌11小时，然后浓缩混合物，剩余物用水处理，乙酸乙酯萃取，分出有机相，用2M柠檬酸水溶液洗涤2次。然后将产物的柠檬酸水溶液加入碳酸钠使呈碱性，乙酸乙酯萃取反应产物，硫酸镁干燥乙酸乙酯萃取液，浓缩，得1.0g本标题化合物，为油状游离碱。碱的IR-谱(涂膜)1555cm-1，1508cm-1，1464cm-1。为制成盐，将0.9g本标题化合物溶解于乙醇中，加入1摩尔量L-(+)酒石酸的溶液。得到1.25g3-｛3-[N-(2-(3-甲苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-2-甲基-5-(2-氟苯基)-吡唑×1，1-酒石酸氢盐，为无定形固体。实施例53-｛3-[N-(2-(4-硝基苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(2-氟苯基)-2-甲基吡唑A)260ml1-溴-3-氯丙烷溶解于400ml丙酮中。向此溶液中加入230g碳酸钾。于30分钟内于40℃浴温中滴入115mlN-甲基-N-苄胺于115ml丙酮中的溶液，然后于40℃温度下搅拌反应混合物4小时。滤除析出的盐。于40℃、减压下浓缩滤液。剩余物用16%盐酸水溶液酸化至pH1，用叔丁基甲醚萃取三次，以除去未反应的1-溴-3-氯丙烷。然后水相中加入16%氢氧化钠溶液，使pH8用乙酸萃取数次。合并乙酸乙酯相，硫酸镁干燥，浓缩，得到71g3-(N-苄基-N-甲胺基)-丙基氯化物。B)3.3g2-甲基-5-(2-氟苯基)-吡唑啉-3-酮溶解于50ml1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮。溶液中加入0.55g氢化钠为(80%石蜡溶液)，于80℃搅拌反应混合物30分钟，向反应物中加入3.3g3-[N-苄基-N-甲胺基]-丙基氯化物，于80℃再搅拌2小时。冷却后，反应混合物中加入10ml异丙醇制2N氯化氢溶液，并将混合物滴加到2升的由丙酮和叔丁基甲醚(1∶3)的混合物中。滤集析出的沉淀，溶解于由饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯组成的混合物中。分出有机相，水相再多次用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，硫酸钠干燥，浓缩。得到的粗游离碱经硅胶层析纯化，得4.4g3-[3-(N-苄基-N-甲胺基)-丙氧基]-2-甲基-5-(2-氟苯基)-吡唑。C)4.4g上制的产物溶解于甲醇水溶液中，用盐酸酸化，加入催化量钯碳，反应混合物于室温和6巴压力下氢解24小时，然后滤除催化剂，滤液减压浓缩。剩余物溶解在由饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯组成的混合液中。分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取数次，合并有机相，干燥，浓缩。得3.2g3-[3-(N-甲胺基)-丙氧基]-2-甲基-5-(2-氟苯基)-吡唑。D)3.1g上制的产物溶解于30ml1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中。溶液中加入3g碳酸钾。于80℃搅拌混合物30分钟。然后加入2.5g2-(4-硝基苯基)-乙基溴化物于50℃搅拌反应混合物5小时，再加入0.25g2-(4-硝基苯基)-乙基溴化物，再于80℃搅拌13小时。然后按照实施例5B)所述方法处理，得到2.6g本标题化合物，为油状碱。按照实施例4C)所述方法，将本标题化合物转变成酒石酸氢盐，为3.54g本标题化合物的酒石酸单氢盐，为无定形固体。实施例63-｛3-[N-(3，4-二甲基苄基)-N-甲胺基]-2-羟基丙氧基｝-5-(2-氟苯基)-2-甲基吡唑A)50g3，4-二甲基苯甲酸与78g二氯亚砜混合，加热回流3小时，浓缩反应混合物，剩余物用甲苯处理两次，再浓缩。得53g3，4-二甲基苯甲酰氯。B)108ml40%甲胺水溶液溶解于300ml四氢呋喃中。于冰冷却下滴定53g3，4-二甲基苯甲酰氯到上面的溶液中。室温下搅拌反应混合物1小时。减压下浓缩至半体积，加入饱和氯化钠溶液，用浓盐酸酸化。滤集析出的沉淀产物，于40℃、干燥箱内使氢氧化钾干燥。得到47gN-甲基-3，4-二甲基苯甲酰胺。C)6.4g氢化铝锂加到200ml四氢呋喃甲，加热至沸。于1小时内滴加25gB)项所述的酰胺于四氢呋喃中的溶液，混合物加热回流3小时。加入氢氧化钠水溶液以分解反应混合物中过量的氢化铝锂。用水和乙酸乙酯稀释。滤除析出的盐，分出有机相，硫酸镁干燥，浓缩，得到22.55gN-甲基-(3，4-二甲基苄基)胺。D)10g上制的产物与0.2ml水于28-30℃滴加到5.25ml表氯乙醇中。约30℃搅拌5小时。冷却到室温，向反应混合物中加入60%氢氧化钠水溶液，再搅拌40分钟。将反应混合物倾入到26ml水中。分出析出的油状物，用氢氧化钾干燥，水相用乙酸乙酯萃取。干燥，浓缩，剩余的油状物与分出油状产物的主要量合并。总共得到11.3g2-[N-(3，4-二甲基苄基)-N-甲基-胺甲基]-环氧乙烷。E)500mg5-(2-氟苯基)-2-甲基吡唑-3-酮与360mg无水碳酸钾于10ml二甲基甲酰胺中、100℃下搅拌15分钟。冷却至60℃后，加到D)项制备的535mg环氧乙烷化合物。然后于100℃搅拌8小时。浓缩反应混合物。剩余物用水处理，乙酸乙酯萃取。分出有机相，浓缩。剩余物为粗产品，经闪蒸层析纯化，得0.11g本标题化合物，为油状碱。IR谱(涂膜)1556cm-1，1462cm-1，754cm-1，为制成盐，将320mg上面得到的碱溶解在乙醇/乙酸乙酯(1∶1)混合液中，加入等摩尔量富马酸，混合物浓缩至干，得到的盐于50℃干燥。得540mg3-｛3-[N-(3，4-二甲基苄基)-N-甲胺基]-2-羟基丙氧基｝-5-(2-氟苯基)-2-甲基吡唑-富马酸单氢盐，为无定形固体。实施例73-｛2-[N-2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基-N-甲胺基]-1，1-二甲基乙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑A)8.8g5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑啉-3-酮溶解于50ml二甲基甲酰胺中，与5.5g碳酸钾混合。于氢气氛下100℃加热0.5小时。然后于80℃下滴加入8.9g2-溴-2-甲基丙酸乙酯。80℃搅拌1小时，冷却后滤除析出的盐。滤液真空浓缩，剩余物溶于叔丁基甲醚。滤除不溶物，饱和食盐水溶液洗涤，浓缩。得10g3-(2-乙氧羰丙-2-氧基)-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑，为油状物。B)10g上制的产物溶解于由20ml20%氢氧化钠和40ml乙醇组成的混合物中。加热回流2小时。冷却后，用浓盐酸酸化到pH1，反应混合物用叔丁基甲醚萃取数次，合并萃取物，硫酸镁干燥，浓缩，得9g3-(2-羟羰基丙基-2-氧基)-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑。C)5g上制的产物悬浮于二氯甲烷中，室温下与4.5ml三乙胺混合。冷却至-30℃，与1.28ml甲烷磺酰氯反应。并于-30℃搅拌1小时。用刮刀加入吡咯啉吡啶，温热至室温。12小时后用二氯甲烷稀释。用柠檬酸氯化钠溶液萃取，以除去碱性成分，有机相用浓碳酸钠溶液洗涤至无酸性。硫酸钠干燥，浓缩，得3.7g2，2-二甲基-6-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑并[5，1]恶唑。mp.120-130℃。D3.5g上制的产物和4.2gN-甲基-2-(3，4-二甲氧苯基)-乙胺溶解于二甘醇二甲醚，氮气氛下150℃加热2小时。冷却后，用叔丁基甲醚稀释，用柠檬酸氯化钠溶液处理洗涤去掉碱，然后用饱和碳酸钠溶液洗涤至无酸。有机相经硫酸镁干燥，蒸发。得到6g3-｛2-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基羰基]-丙-2-氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑。E)6g上制的产物于干燥的四氢呋喃中的溶液滴加到1摩尔氢化铝锂于20ml四氢呋喃的沸腾溶液中。加热回流2小时。冰冷下相继加入0.57ml水、0.75ml15%氢氧化钠溶液并再加入2.5ml水。滤除沉出的氢氧化铝，滤液浓缩。剩余物溶解于柠檬酸水溶液。用乙酸乙酯洗涤此溶液，分开柠檬酸水溶液，加入碳酸钠水溶液使呈碱性，乙酸乙酯萃取产物，干燥后浓缩，得4.1g粗产物，经硅胶层析纯化，得2.7g油状本标题的化合物的碱。IR谱(涂膜)112cm-1，1464cm-1，1261cm-1，然后按实施例4c所述的方法，将本标题化合物与等摩尔量的L-(+)酒石酸反应生成盐。得到3.56g3-｛2-[N-(2-3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-1，1-二甲乙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑X酒石酸1，2-二氢盐，为无定形固体。实施例83-｛6-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-己氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)吡唑A)10ml6-溴己酰氯溶解于由100ml无水二氯甲烷和100ml无水甲苯组成的溶液中。冰冷下将13.6gN-甲基-N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]胺和9.5ml三乙胺于25ml无水甲苯的溶液滴加到上面的溶液中。室温下搅拌12小时。滤除析出的盐，甲苯洗涤。滤液先用1摩尔柠檬酸水溶液洗涤，然后用碳酸钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，得19.3g5-｛N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲胺基羰基)-戊基溴化物，为油状物。B)3.85g5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑啉-3-酮溶解于50ml无水二甲基甲酰胺中。向溶液中加入3.15g粉细的碳酸钾，并于氮气氛中加热至100℃，搅拌下慢慢滴加入5.6g5-｛N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N-甲胺基羰基｝-戊基溴化物于10ml无水二甲基甲酰胺中的溶液，加毕，在100℃再加热搅拌2小时。冷却后，滤除析出的盐，滤液浓缩。剩下的油状物溶解于乙酸乙酯中，为除掉未反应的5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑啉-3-酮，用7%氢氧化钠溶液洗涤后，分出有机相，硫酸钠干燥，浓缩，得6.5g3-｛5-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基羰基]戊氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)吡唑，为油状物。C)6.5g上制的产物按照实施例7B)所述的方法，用氢化铝锂还原。然后按照实施例7E)所述方法处理。得到2.5g本标题化合物，为油状碱。IR谱(涂膜)1509cm-1，1465cm-1，1261cm-1。按照实施例4c)所述的方法，将本标题化合物与等摩尔量的L-(+)酒石酸反应，生成盐。得到3.25g3-｛6-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-己氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)吡唑X酒石酸1，1-氢盐，为无定形固体。实施例93-｛2-[N-(2-(4-氯苯基)-乙基)-N-甲胺基]-乙氧基}-5-(4-羟苯基)-2-甲基吡唑1.8g3-｛2-[N-(2-(4-氯苯基)-乙基]-N-甲胺基｝-5-(4-羟苯基)-2-甲基吡唑见实施例24)溶解于100ml二氯甲烷中。向此溶液中加入10ml摩尔浓度的三溴化硼的二氯甲烷溶液。放置12小时。然后加入水，用二氯甲烷萃取，分出水相，碱化后用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取3次。合并有机相，干燥后浓缩。得到的油状本标题粗产品经硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇洗脱以纯化。纯化后的本标题化合物与等摩尔量的L-(+)-酒石酸按实施例4c)所述的方法反应得到盐，用乙醚和异丙醇混合物重结晶，得1.15g3-｛2-[N-(2-(4-氯苯基)-乙基)-N-甲胺基]-乙氧基｝-5-(4-羟苯基)-2-甲基吡唑×1，3-酒石酸-1，3-氢盐，mp.90-91℃。实施例103-｛2-[N-(2-(4-氯苯基)-乙基)-N-甲胺基]-乙氧基｝-5-(4-乙酰苯基)-2-甲基吡唑100mg3-｛2-[N-(2-(4-氯苯基)-乙基)-N-甲胺基]-乙氧基｝-5-(4-羟苯基)-2-甲基吡唑(制法见实施例9)溶解于2ml二氯甲烷中。向此溶液中加入0.15ml吡啶和1ml乙酰酐，室温下搅拌24小时。然后减压下浓缩反应混合物。剩余物用碳酸钠溶液处理。二氯甲烷萃取，分出有机层，干燥浓缩。剩余物为本标题化合物的粗品，溶解于叔丁基醚。向其中加入2N氯化氢的异丙醇溶液，生成盐，分离出80mg本标题化合物的盐酸盐，mp.160-175℃。实施例113-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-氨基]-丙氧基｝-2-苄基-5-(3，4-二甲氧苯基)吡唑A)6.6g3，4-二甲氧基苯甲酰乙酯乙酯悬浮于乙醇中，冰冷却下于1.5小时内滴加3.5g苄肼，室温下搅拌反应混合物12小时。然后滤集析出的产物，选用乙醇洗涤，再用叔丁基甲醚洗涤，得4.36g5-(3，4-二甲氧苯基)-2-苄基-吡唑啉-3-酮。mp.164-166℃。B)5.5g上制的产物溶解于50ml二甲基甲酰脂中，与0.5g氢化钠混合，氮气氛下于80℃搅拌0.5小时。再于室温下滴加1.97ml1-溴-3-氯丙烷，反应混合物搅拌14小时。然后减压浓缩。用叔丁基甲醚处理，滤除不溶物。滤液浓缩，于细粒硅胶中稍加压层析(快速层析)纯化，得到7g3-(3-氯丙氧基)-5-(3，4-二甲氧苯基)-2-苄基吡唑。C)6g上制的产物与7g高藜芦胺溶解于20ml二甲基甲酰胺中，与10ml三乙胺混合，120℃加热4小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯溶解，用2M柠檬酸溶液萃取。柠檬酸水溶液然后加入碳酸氢钠溶液使之呈碱性，乙酸乙酯萃取。萃取液经细粒硅胶稍加压层析(闪蒸层析)纯化，得4.9g3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)胺基]-丙氧基｝-2-苄基-5-(3，4-二甲氧苯基)吡唑，碱的IR谱(涂膜)1524cm-1，1260cm-1，1236cm-1。实施例123-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑4.9g3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)胺基]-丙氧基｝-2-苄基-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑溶于醋酸中，与0.5g钯碳混合，于80氢压下、80℃氢化24小时。滤除催化剂后，蒸发。加入氢氧化钠使之呈碱性(pH10)，产物用乙酸乙酯萃取，分出有机相，浓缩后经硅胶闪蒸层析纯化，得1.1g3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)吡唑。碱的IR谱(涂膜)1511cm-1，1465cm-1，1262cm-1。为制成盐，将1.1g本标题化合物溶解于乙醇中，加入等摩尔量的L-(+)酒石酸溶液，蒸发。得1.46g3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑酒石酸单氢盐，为无定形固体。实施例133-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-2-苯基吡唑A)5g5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑-3-酮(制法见实施例1C)悬浮于100ml甲苯中。向悬浮液中先滴加3ml可力丁，再滴加3.6ml溴苄。加热回流6小时后，冷却，滤集析出的结晶，异丙醇洗涤。得到的结晶溶解于二氯甲烷，用2M柠檬酸洗涤，有机相经硫酸镁干燥，浓缩。异丙醇重结晶纯化，得4g5-(3，4-二甲氧苯基)-2-苄基-吡唑-3-酮，mp.165℃。B)62g上制的产物溶解于500ml二甲基甲酰胺中。溶液中加入31g碳酸钾，反应混合物于氢气氛中，100℃下加热0.5小时，滴加入56g3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)N-甲胺基]-丙基氯化物于70ml二甲基甲酰胺中的溶液，再用100℃加热4小时。滤除析出的盐，滤液浓缩至干。剩余物用350ml 0.75N盐酸溶解，乙酸乙酯萃取。酸性水相中加入氢氧化钠溶液使之呈碱性，乙酸乙酯萃取。有机相干燥后浓缩，粗品经闪蒸层析纯化，得68g3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苄基-吡唑。碱IR谱(涂膜)1524cm-1，1260cm-1，1236cm-1。将1.63g二水合草酸溶解在20ml丙酮中，滴加到7.1g上制的碱于100ml丙酮中的溶液中。滤集析出的结晶，干燥。得7.7g3 ｛3 [N (2 (3，4 二甲氧苯基) 乙基) N 甲胺基] 丙氧基｝ 5 (3，4 二甲氧苯基)-2-苄基吡唑的草酸氢盐，mp.135-137℃。实施例143-｛3-[N (2-(3，4-二甲氧苯基) 乙基)-N-甲胺基] 丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑2g3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基] 内氧基｝ b (3，4-二甲氧苯基) 2 苄基吡唑(制备见产施例13)溶解于10ml甲醇中，于氮气氛下加入2g钯黑氢气氛和搅拌下加入5.5ml98%甲酸。在氮气氛下搅拌3小时后，滤除催化剂，滤液浓缩。油状剩余物溶解于饱和碳酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取多次。合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩。得1.0g3 ｛3 [N (2 (2，4 二甲氧苯基) 乙基) N 甲胺基] 丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑，为油状碱。按照类似于实施例1E)的方法制成盐酸盐，mp.189-192℃。按照上述实施例中所述的方法，可以制备1表中所列的式Ⅰ化合物，表中所列的IR峰的cm-1数是该游离碱的IR峰的特征峰(除非特指，均为涂膜)。 实施例1含有3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑盐酸盐的片剂制备如下组成的片剂。每片中含有3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑盐酸盐20mg玉米淀粉60mg乳糖135mg明胶(10%)溶液6mg有效成分、玉米淀粉和乳糖用10%明胶溶液制成团，切制成颗粒，放于适宜的盘内45℃干燥。干颗粒送入到粉碎机内并于混合器内再与如下助剂混合如下助剂混合滑石粉5mg硬脂酸镁5mg玉米淀粉9mg然后压制成240mg的片剂。权利要求1.通式Ⅰ的化合物及其药用酸加合盐 式中n为1-5的一个整数A为通式α的一个基团 式中R1为氢或低碳烷基；Q为(CH2)m基，m为2-8，并任选地在α-位有被1-2个低碳烷基取代的氧原子，或Q是2-羟基亚丙基键，或者A为通式b代表的一个基团 式中P为4-6；B为(CH2)r基，r为1-3；并任选地在α-位有被1…2个低碳烷基取肛的氧原子。R2为氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、三氟甲基或硝基，或如果A不含羟基，R3、R6和R7不是羟基时，R2也可以是低碳酰氧基，R3为氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基，或者若A不含羟基并且R2、R6和R7不是羟基时，R3也可以是低碳链烷酰氧基，或R2和R3连结于两个相邻的碳原子上，与1-2个碳原子共同形成一个亚烷二氧基，R4为氢或低碳烷基；R5在1-或2-位，为氢、低碳烷基或苯基低碳烷基；R6为氢、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基或硝基，或者若A不含羟基，并且R2、R3和R7不是羟基，则R6也可是低碳链烷酰氧基；R7为氢、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基或卤素，或者若A不含羟基，并且R2、R3和R6不是羟基，则R7也可以是低碳链烷酰氧基，或R6和R7连接于两个相邻的碳原子上，与1-2个碳原子共同形成亚烷二氧基。2.按照权利要求1的化合物，其中，A供表一个式a)的基团，共中R1为低碳烷基或氢，Q为((CH2)m-基，m＝2～6，或者A代表式b)，式中P为5。3.上述权利要求之一的化合物，其中，R4为氢;R5为氢、C1-2-烷基或苄基。4.上述权利要求之一的化合物，其中，n为2或3。5.上述权利要求之一的化合物，其中，n为2或3，A为一个式a)基团，其中R1为氢或低碳烷基，Q为(CH2)m基，m＝2～4，或A为一个式b)基团，其中P为5，R2为氢、低碳烷氧基或羟基，R3为氢或低碳烷氧基，R4为氢，R5为氢或苄基，R6为氢、低碳烷氧基、羟基或硝基，R7为氢或低碳烷氧基。6.权利要求的化合物，其特征是，n为2，A为一个式a)基团，其中R1为甲基或氢，Q为(CH2)m，m＝3或4，R2为甲氧基或羟基，R3为甲氧基，R4为氢，R5为氢或苄基，R6为甲氧基、氢或羟基，R7为甲氧基或氢。7.按权利要求6的3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑、3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)-N-甲胺基]-丙氧基｝-5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-吡唑以及它们的药用酸加合盐。8.按权利要求5的3-｛3-[N-(2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基)哌啶-3-基]-甲氧基｝-5-(3，4-二甲氧苯基)-吡唑及其药用酸加合盐。9.含有药理有效量的按权利要求1的一种化合物和常规药用助剂和(或)载体的药剂。10.制备通式Ⅰ化合物和其药用酸加合盐的制备方法 式中n为1-5的一个整数A为通式α的一个基团 式中R1为氢或低碳烷基;Q为(CH2)m基，m为2-8，并任选地在α-位有被1-2个低碳烷基取代的氧原子，或Q是2-羟基亚丙基键，或者A为通式b代表的一个基团 式中P为4-6;B为(CH2)r基，r为1-3;并任选地在α-位有被1-2个低碳烷基取肛的氧原子。R2为氢卤素低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、三氟甲基或硝基，或如果A不含羟基，R3、R6和R7不是羟基时，R2也可以是低碳酰氧基，R3为氢、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基，或者若A不含羟基并且R2、R6和R7不是羟基时，R3也可以是低碳链烷酰氧基，或R2和R3连结于两个相邻的碳原子上，与1-2个碳原子的共同形成一个亚烷二氧基，R4为氢或低碳烷基;R5在1-或2-位，为氢、低碳烷基或苯基低碳烷基;R6为氢、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基或硝基，或者若A不含羟基，并且R2、R3和R7不是羟基，则R6也可是低碳链烷酰氧基;R7为氢、低碳烷基、低碳烷氧基、羟基或卤素，或者若A不含羟基，并且R2、R3和R6不是羟基，则R7也可以是低碳链烷酰氧基，或R6和R7连接于两个相邻的碳原子上，与1-2个碳原子共同形成亚烷二氧基，其特征是，a)为了制备式Ⅰa化合物，将通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应，然后再裂解掉羟基保护基 式Ⅰa中，R4、R5、A和n的含义同前，R2’、R3’、R6’和R7’与R2、R3、R6和R7含义相同，但低碳酰氧基例外，式Ⅱ中，R4、R5、R6’和R7’的含义同前，不过可能存在的游离羟基要用保护基保护;式Ⅲ中，R2’、R3’、n和A的含义同前，不过可能存在的游离羟基要用羟基保护基保护，X为可裂解的离去基团，或b)为了制备通式Ⅰb的化合物，将式Ⅱ化合物在通式XⅧ的偶氮二羧酸酯存在下与三苯膦反应，反应产物与通式Ⅳ的化合物反应，然后将可能存在的胺基-或羟基保护基再裂解掉， 式Ⅰb中，R2’、R3’、R4’、R5R6’、R7’、和n的含义同前，A’与A的含义相同，但含羟基的基团例外;式ⅩⅧ中，R10和R11各为低碳烷基; 式中R2’、R3’、n和A’的含义同前，只是在A’中可能存在的游离NH-基要用胺基保护基保护，可能存在的游离羟基要用羟基保护基保护，或c)为了制备通式Ⅰc化合物，将通式Ⅴ的化合物与通式Ⅵ化合物反应，然后裂解掉可能存在的羟基保护基， Ⅰc式中，R1、R2’、R3’、R4、R6’、R7’、Q和n的含义同前，R5’与R5的含义同，只是若基团Q的键长m为3时，R5’是个在与吡唑环的氧原子邻近的氮原子上的低碳烷基或苯基低碳烷基; 式Ⅴ中，R1、R2’、R3’和n的含义同前，只是可能存在的游离羟基要用一羟基保护基保护;式Ⅵ中的R4、R5’、R6’、R7’和Q的含义同前，只是可能存在的游离羟基要用羟基保护基保护，且Y为一个可氨解裂解掉的离去基团或d)为制备式Ⅰa化合物，将通式Ⅶ的化合物与通式Ⅷ的化合物反应，然后再把可能存在的羟基保护基裂解掉 式Ⅶ中，R2’、R3’、n和Y的含义同前，只是羟基要用羟基保护基保护;式Ⅷ中，R4、R5’、R6’、R7’和A的含义同前，只是羟基要用保护基保护，或e)为制备式Ⅰd的化合物，将通式Ⅸ的化合物与通式Ⅹ的化合物反应，然后再裂解掉羟基保护基 式中R1、R2’、R3’、R4、R55、R6’、R7’和n的含义同前， 式Ⅸ中，R4、R6’、和R7’的含义同前，只是游离羟基要用保护基保护，Z为氢或2，3-环氧丙基，R5’’是一个处在与吡唑环的氧原子邻近的氮原子上的低碳烷基或苯基低碳烷基，或者如果Z是氢，R5的含义同前;式Ⅹ中，R1、R2’、R3’和n的含义同前，只是游离羟基要用保护基保护，若Z是氢，则Z’为2，3-环氧丙烷基;若Z是2，3-环氧丙烷基，则Z’为氢，或f)为了制备通式Ⅰe的化合物，将式Ⅺ的化合物进行还原，然后将胺基-和(或)羟基的保护基裂解掉 式Ⅰe中，R1、R3’、R4、R5、R7’和n的含义同前，R2’’和R6’’与R2和R6的含义相同，只是硝基和低碳链烷酰氧基除外;Q’为(CH2)m’-基，m’为1～7，并任选地在氧原子的α-位被1-2个低碳烷基取代，式Ⅺ中，R2’’、R3’、R4、R5、R6’’、R7’、n和Q’含义同前，只是游离羟基被保护基保护，R1’为低碳烷基或胺基保护基，或g)为了制备通式Ⅰf化合物， 式Ⅰf中，R4、n和A’的含义同前，R5’’’与R5的含义相同，但若其团A’含有NH基，则R5’’’不是苄基，R2’’’、R3’’、R6’’’和R7’’的含义与R2、R3、R6和R7相同，但不为羟基，且R2’’’、R3’’、R6’’’和R7’’中至少1个取代基含有低碳链烷酰氧基，将通式Ⅻ化合物中的游离羟基R2Ⅳ、R3’’’、R6’’’和(或)R7’’’酰化，并再将苄基保护基裂解掉 式Ⅻ中，n和R4含义同前，R2Ⅳ、R3’’’、R6Ⅳ和R7’’’与R2、R3、R6和R7的含义相同，只是不为低碳链烷酰氧基，而且取代基R2Ⅳ、R3’’’、R56Ⅳ和R7’’’中至少1个为羟基，R5Ⅳ为低碳烷基或苯基低碳烷基，A’’与A’的含义相同，在A’’上含有的NH-基经苄基保护基。当得到的式Ⅰ化合物中R2、R3、R6和(或)R7为甲氧基时，可任选地游离成羟基，和(或)当得到的式Ⅰ中R5为苄基时，可任选地裂解掉苄基，并且式Ⅰ的游离化合物可任选地转变成它的酸加合盐，或将酸加合盐转变成式Ⅰ的游离化合物。11.式Ⅺ化合物， 式中R1’为低碳烷基或氨基保护基，R2’’为氢、卤素、低碳烷基、三氟甲基、或低碳烷氧基，R3’为氢、卤素、低碳烷基、或低碳烷氧基，或R2’’和R3’连接在两个相邻碳原子上，与1到2个碳原子共同构成一个亚烷二氧基，n为整数1-5，Q为(CH2)m'-基，m’为1～7，并任选地在氧原子的α-位被1～2个低碳烷基取代;R4为氢或低碳烷基，R5处于1-或2-位，为氢、低碳烷基或苯基低碳烷基，R6’’为氢、低碳烷基、低碳烷氧基，卤素或三氟甲基，R7’为氢、低碳烷基、低碳烷氧基，卤素或三氟甲基，R6’’和R7’连接在两个相邻碳原子上，与1到2个碳原子共同构成一个亚烷二氧基。全文摘要本发明叙述了具有降低心率作用的3-(苯烷胺基烷氧基)-5-苯基吡唑化合物及其制备方法。其通式为(式中的取代基与说明书中所述相同)文档编号C07D261/12GK1109051SQ9411987公开日1995年9月27日 申请日期1994年12月7日 优先权日1993年12月8日发明者W·凯尔巴彻, M·穆林里克, D·兹格勒, R·布鲁克纳, W·比兰博格 申请人:卡利药物化学股份公司