环丙烷衍生物及其制备方法

专利名称：环丙烷衍生物及其制备方法书本发明涉及用于制备抗病毒剂等的环丙烷衍生物，这类衍生物约制备方法和用于制备这类衍生物的中间体。书下面通式(a)代表的化合物已知具有有效的抗病毒活性(JP-A-5/78357)。 不过，上述出版物中所述的方法是包括中间体的保护和脱保护的费时方法，不适合于工业规模的生产。本发明人发现，通式(I)的环丙烷衍生物可简便而高产率地制备上述通式(a)化合物， 其中B代表嘌呤衍生物残基。在通式(I)中，B可以是鸟嘌呤残基，腺嘌呤残基，2-氨基-4-氯嘌呤残基，黄嘌呤残基，次黄嘌呤残基，2，6-二氨基嘌呤残基或2-氨基嘌呤残基，和优选为鸟嘌呤-9-基，2-氨基-6-氯嘌呤-9-基，2-乙酰胺基-6-氯嘌呤-9-基，2-乙酰胺基-6-(N，N-二苯基氨基甲酰基)氧嘌呤-9-基，2-氨基-6-苄氧嘌呤-9-基，2-氨基-6-(甲氧乙氧)嘌呤-9-基或腺嘌呤-9-基。按照本发明，通式(I)化合物可以例如如下制备 其中X代表离去基团和B的定义同上。更确切地说，通式(I)化合物的羟基转化为离去基团如卤素或磺酰氧基，形成化合物(2)，然后，再在碱如碳酸钾存在下与嘌呤衍生物反应，得到本发明的化合物。当化合物(1)被卤化时，它可以与四溴化碳，四氯化碳，溴或N-溴玻珀酰亚胺在三烷基膦或三苯基膦存在下反应，或用卤化剂如亚硫酰氯或三溴化磷卤化。典型地，当应用三苯膦和四氯化碳时，用1.1-3最好1.2-2当量三苯膦和1.1-100最好1.5-5当量四氯化碳，反应在溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷和二甲基甲酰胺中，在-20-40℃最好0-30℃下进行5分钟-3小时。在这样的方法中，可以存在0.1-2当量的碱如三乙胺和吡啶。当用亚硫酰氯作卤化剂时，反应在1-2当量碱如三乙胺和吡啶存在下，用1-2当量亚硫酰氯，在溶剂如二氯甲烷中于0-50℃下进行5分钟-3小时。在转化为磺酰氧基的情形中，反应可以在1-2当量碱如三乙胺和吡啶存在下，用1-2当量甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，在溶剂如二氯甲烷和乙酸乙酯中，在0-50℃下进行5分钟-10小时。化合物(2)与嘌呤衍生物的反应，可以通过加化合物(2)到嘌呤衍生物中，在基于嘌呤衍生物其量为1-3最好为1-1.1当量的碱如碳酸钠钾和氢化钠存在下，在极性溶剂如二甲基甲酰胺，乙腈和四氢呋喃中，于0-80℃进行1-72小时。在该反应过程中，可以加冠醚如18-冠-6以加速反应。上述反应中的原料，即(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲醇(化合物(1))是新化合物，并可按以下方法制备 其中R1代表低级烷基，和R2代表低级烷基或芳基。化合物(4)可按己和方法，通过在碱如醇钠存在下丙二酸二烷酯与表氯醇反应而获得(Helv.Chim.Acta，72，1301(1989))。在这样的反应中，通过使用光学活性的表氯醇可以得到光学活性的化合物(4)，而其绝对结构可以保留在化合物(1)和化合物(3)中。化合物(4)通过以碱如氢氧化钠和氢氧化钾皂化，接着，用适当的酸如盐酸和硫酸环化为内酯，可容易地转化为化合物(5)。化合物(5)与0.8-1.2当量还原剂如乙硼烷在极性溶剂如四氢呋喃中反应，直接得到目标化合物(1)。另外，化合物(5)通过与1-10当量亚硫酰氯反应转化为化合物(6)，然后，与0.5-2当量还原剂如硼氢化钠在极性溶剂如二恶烷和二甘醇二甲醚中反应转化为化合物(1)。再者，化合物(5)通过与1-2当量氯甲酸酯在1-2当量碱如三乙胺和吡啶存在下在溶剂如四氢呋喃中反应转化为化合物(7)，然后，与0.5-5当量还原剂如硼氢化钠反应转化为化合物(1)。可以得到化合物(1)的另一方法如下 其中R1定义如上，和R3和R4各自为氢或烷基。化合物(4)与1-10当量胺如氨，在溶剂如乙醇和甲醇中反应得到化合物(8)，向化合物(8)中加5-20当量还原剂如硼氢化钠，得到化合物(9)。然后，用适当的酸如盐酸和硫酸水介该酰胺，使其环化为内酯环，得到化合物(1)。制备化合物(1)的再一方法如下所建议 其中R1的定义如上，和M代表碱金属或碱土金属。化合物(4)与0.8-1.2当量碱如氢氧化钠，在溶剂如乙醇和甲醇中反应，得到化合物(10)，再与0.5-20当量还原剂如硼氢化钠反应得到化合物(11)。然后，加适当的酸如盐酸和硫酸使环化为内酯环，得到化合物(1)。本发明的通式(I)代表的环丙烷衍生物(化合物(3))与0.5-20当量还原剂如硼氢化钠在适当溶剂如乙醇，甲醇和水等中反应，可以转化为具有有效抗病毒活性的通式(a)代表的化合物(化合物(12))。 其中B的定义同上。当B是2-氨基-6-氯嘌呤，2-乙酰胺基-6-氯嘌呤，2-乙酰胺基-6-(N，N-二苯基氨基甲酰基)氧嘌呤，2-氨基-6-苄氧基嘌呤或2-氨基-6-(甲氧基乙氧基)嘌呤等时，通过适当的方式如酸水解，碱水解和还原，碱部分可以转化为嘌呤。最好是在内酯环还原之前进行嘌呤的转化。通式(I)的环丙烷衍生物及其前体化合物(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲醇包括它们的外消旋物，光学异构体和立体异构体。如上所述，通过使用光学活性表氯醇，如上所述可制得任何光学活性异构体。另外，通过光学解析柱色谱或通过用非对映体的盐分级结晶可以解析任何中间体或最终产物。本发明的具体方案进一步叙述于下面的实例中。关于实例中的相对构型，认为环丙烷部分是在一平面上，位于平面下的取代基以“α”代表，而位于平面上的取代基以“β”代表。实例1(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基]甲醇的制备方法13-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯的制备在氩气氛中0℃下，2.42g(105m mol)金属钠溶解于200ml乙醇中。加16.7g(110m mol)丙二醇二乙酯，然后，于室温下滴加溶解于5ml乙醇中的7.8ml(100m mol)表氯醇。所得溶液在75℃下加热20小时，然后，冷至0℃，滤出生成的沉淀。减压浓缩滤液，于残余物中加水，然后，用二氯甲烷提取。用无水硫酸钠干燥有机层，蒸掉溶剂。用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-1∶1)提纯残余物，得到12.0g(70m mol，70％)的标题化合物。无色油状物FD质谱170(M+)1H-NMR(CDCl3)δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37(dd，J＝4.8，5.4Hz，1H)，2.08(dd，J＝4.8，8.0Hz，1H)，2.72(m，1H)，4.18(d，J＝9.6Hz，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.36(dd，J＝4.5，9.6Hz，1H)方法23-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-羧酸的制备将5.10g(30.0m mol)3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯溶解于80ml IN氢氧化钠水溶解中，于室温下搅拌4小时。减压浓缩溶剂至约40ml，加10ml浓盐酸调节pH至1或更低，然后，将混合物吸附于以0.1N盐酸平衡过的树脂(SEPABEADSSP-207，Mitsubishi Kasei)。在用120ml 0.1N盐酸和80ml水洗涤树脂后，用300ml 20％甲醇水溶液洗提产物，得到3.85g(27.0m mol，90％)标题化合物。白色固体FAB质谱143(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ1.56(dd，J＝4.5，5.6Hz，1H)，2.15(dd，4.5，7.8Hz，1H)，2.96-3.03(m，1H)，4.31(d，J＝9.6Hz，1H)，4.47(dd，J＝5.0，9.bHz，1H)方法33-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-羰基氯的制备将134.7mg(0.948m mol)3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-羧酸溶解于1.13g亚硫酰氯中，于65℃下搅拌100分钟。冷至室温后，减压蒸出亚硫酰氯，得到152.2mg(0.984m mol，100％)标题化合物。FAB质谱161(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ1.68(t，J＝5.4Hz，1H)，2.41(dd，J＝5.4，8.4Hz，1H)，3.04-3.11(m，1H)，4.24(d，J＝9.9Hz，1H)，4.44(dd，J＝4.7，9.9Hz，1H)方法4(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲醇的制备将76.1mg(0.474m mol)3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-羰基氯溶解于2ml1.4-二恶烷中并加10.8mg(0.284mmol)硼氢化钠。于室温下搅拌3小时后，加磷酸盐缓冲液(pH7)并用乙酸乙酯提取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，然后，减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)提纯残余物，得到15.7mg(0.123m mol，26％)标题化合物。无色油状物FAB质谱129(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ1.01(t，J＝4.8Hz，1H)，1.32(dd，J＝4.8，7.7Hz，1H)，2.26-2.33(m，1H)，3.69(d，12.6Hz，1H)，4.05(d，J＝12.6Hz，1H)，4.18(d，J＝9.3Hz，1H)，4.34(dd，J＝4.7，9.3Hz，1H)实例2(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲醇的制备将72.5mg(0.510m mol)3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-羧酸和77.4mg(0.764m mol)三乙胺溶解于1.0ml四氢呋喃中并冷至-18℃，然后，加在0.5ml四氢呋喃中的83.0mg(0.764m mol)氯甲酸乙酯。于-18℃下再搅拌20分钟后，加2ml 2N盐酸。减压蒸出四氢呋喃，用二氯甲烷提取残余物。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸出溶剂。经硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)提纯残余物，得到35.9mg(0.281m mol，55％)标题化合物。该化合物具有类似于实例1的物理数据。实例3(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基]甲醇的制备方法11β-乙氧基羰基-2α-羟甲基双丙烷-1-羧酰胺的制备将1.73g(10.2m mol)3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯溶解于2M NH/甲醇溶液中。室温搅拌15分钟后，减压蒸掉溶剂。经硅胶柱色谱(乙酸乙酯)提纯，得到1.12g(6.62mmol，1.65％)标题化合物。白色固体FAB质谱188(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.1Hz，1H)，1.80(dd，4.5，9.7Hz，1H)，1.88(dd，4.5，8.0Hz，1H)，2.19-2.30(m，1H)，3.67-3.78(m，1H)，3.90-3.99(m，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，5.96(bs，1H)，8.25(bs，1H)方法21β，2α-双(羟甲基)环丙烷-1-羧酰胺的制备将94.9mg(0.558m mol)1β-乙氧基羰基-2α-羟甲基环丙烷-1-羧酸胺溶解于1.2ml叔丁醇中并加42.2mg(0.558m mol)硼氢化钠。在加热至83℃加0.2ml甲醇并在回流下加热混合物1小时。冷至室温后，加0.279ml 2N盐酸，减压蒸掉溶剂。经硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)提纯残余物，得到70.3mg(0.485m mol，87％)标题化合物。无色油状物FAB质谱146(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ0.88(dd，J＝4.9，8.9Hz，1H)，1.24(dd，J＝4.9，6.3Hz，1H)，1.40-1.50(m，1H)，3.50(d，J＝12.0Hz，1H)，3.61(dd，J＝7.4，11.7Hz，1H)，3.66(dd，J＝6.9，11.7Hz，1H)，3.76(d，J＝12.0Hz，1H)方法3(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-甲醇的制备31.0mg(0.214m mol)1β，2α-(羟甲基)环丙烷-1-羧酰胺与2.1ml 2N盐酸混合。室温下搅拌18小时后，加8.4ml水并用乙酸乙酯提取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸掉溶剂。经硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)提纯残余物，得到23.1mg(0.166m mol，78％)标题化合物。该化合物具有类似实例1的物理数据。实例4(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲醇的制备将258.7mg(1.52m mol)2-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯溶解于5ml乙醇中并加溶于5ml乙醇中的60.8mg(1.52m mol)氢氧化钠。搅拌16小时后，加287.5mg(7.60m mol)硼氢化钠并在回流下加热混合物3小时。冷至室温后，加4.56ml 2N盐酸。减压蒸掉乙醇后，再加10ml 2N盐酸。搅拌18小时后，用乙酸乙酯提取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸掉溶剂。经硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)提纯残余物，得到106.2mg(0.829m mol，55％)标题化合物。此化合物具有类似实例1的物理数据。实例52-氨基-6-氯-9-(3′-氧杂-2′-氧代双环[3.1.0]己烷-1′-基)甲基嘌呤的制备方法1(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基溴的制备将15.7mg(0.123m mol)(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲醇，6.2mg(0.062m mol)三乙胺和58.1mg(0.221mmol)三苯膦溶解于1.5ml二氯甲烷中。此混合物冷至0℃后加73.4mg(0.221m mol)四溴化碳。搅拌100分钟后，加磷酸盐缓冲液(pH7)并用二氯甲烷提取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸掉溶剂。经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)提纯残余物，得到13.3mg(70μmol，57％)标题化合物。白色固体1H-NMR(CDCl3)δ1.28(t，J＝5.1Hz，1H)，1.49(dd，J＝5.1，7.8Hz，1H)，2.33-2.40(m，1H)，3.30(d，J＝11.3Hz，1H)，4.12(d，J＝11.3Hz，1H)，4.17(d，J＝9.3Hz，1H)，4.36(dd，J＝4.7，9.3Hz，1H)方法22-氨基-6-氯-9-(3′-氧杂-2′-氧代双环[3.1.0]己烷-1′-基)甲基嘌呤的制备将13.3mg(69.6m mol)(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基溴溶解于1.4ml N，N-二甲基甲酰胺中并加入11.8mg(69.6m mol)2-氨基-6-氯嘌呤和9.6mg(69.6μmol)碳酸钾。室温下搅拌17小时后，滤掉不溶物并减压蒸除滤液。经硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝49∶1)提纯残余物，得到11.4mg(41.1μmol)标题化合物。白色固体FAB质谱280(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ1.16(t，J＝4.8Hz，1H)，1.65(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H)，2.70-2.76(m，1H)，4.20(d，J＝9.3Hz，1H)，4.29(dd，J＝4.5，9.3Hz，1H)，4.37(d，J＝15.0Hz，1H)，4.69(d，J＝15.0Hz，1H)，8.17(s，1H)实例62-氨基-6-氯-9-(3′-氧杂-2′-氧代双环[3.1.0]己烷-1′-基)甲基嘌呤的制备方法1(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基氯的制备将31.3mg(0.244m mol)(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲醇和37.0mg(0.366m mol)三乙胺溶解于1ml二氯甲烷中，然后，加溶于1ml二氯甲烷中的43.5mg(0.366m mol)亚硫酰氯。搅拌90分钟后，加磷酸缓冲液(pH7)并减压蒸掉溶剂。经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯残余物，得到29.5mg(0.200mmol，82％)标题化合物。白色固体1H-NMR(CDCl3)δ1.16(t，J＝5.1Hz，1H)，1.47(dd，J＝5.1，8.0Hz，1H)，2.35-2.42(m，1H)，3.48(d，J＝12.0Hz，1H)，4.19(d，J＝9.3Hz，1H)，4.27(d，J＝12.0Hz，1H)，4.36(dd，J＝4.5，9.3Hz，1H)方法22-氨基-6-氯-9-(3′-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1′-基)甲基嘌呤的制备将27.8mg(0.190m mol)(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基氯溶解于1.9ml N，N-二甲基甲酰胺中，并加入32.2mg(0.190m mol)2-氨基-6-氯嘌呤和26.3mg(0.190m mol)碳酸钾。室温搅拌21小时后，再于55℃下搅拌20小时。滤掉不溶物后，减压浓缩滤液。经硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝49∶1)提纯残余物，得到41.5mg(0.148m mol，78％)标题化合物。此化合物的物理数据类似于实例5。实例72-氨基-6-氯-9-(3′-氧杂-2′-氧代双环[3.1.0]己烷-1′-基]甲基嘌呤的制备方法1(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基甲磺酸酯的制备将33.0mg(0.258m mol)(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲醇和39.1mg(0.386m mol)三乙胺溶角于1ml二氯甲烷中并冷至0℃，然后，加入在1ml二氯甲烷中的35.5mg(0.310mmol)甲磺酰氯。搅拌21小时后，加磷酸缓冲液(pH7)并用二氯甲烷提取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸除溶剂。经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2∶1)提纯残余物，得到35.5mg(0.173mmol，67％)标题化合物。白色固体1H-NMR(CDCl3)δ1.16(t，J＝5.1Hz，1H)，1.44(dd，J＝5.1，8.0Hz，1H)，2.47-2.54(m，1H)，3.08(s，3H)，4.13(d，J＝11.9Hz，1H)，4.21(d，J＝9.3Hz，1H)，4.38(dd，J＝4.8，9.3Hz，1H)，4.87(d，J＝11.9Hz，1H)方法22-氨基-6-氯-9-(3′-氧杂-2′-氧代双环[3.1.0]己烷-1′-基)甲基嘌呤的制备将35.5mg(0.172m mol)(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基甲磺酸酯溶解于1.7ml N，N-二甲基甲酰胺中并加入29.2mg(0.172m mol)2-氨基-6-氯嘌呤和23.8mg(0.172mmol)碳酸钾。室温下搅拌20小时后滤去不溶物并在减压下蒸馏滤液。经硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝49∶1)提纯残余物，得到37.5mg(0.134m mol)，78％)标题化合物。此化合物有类似实例5化合物的物理数据。实例89-(3′-氧杂-2′-氧代双环[3.1.0]己烷-1′-基)甲基鸟嘌呤的制备书将11.7mg(41.8μmol)2-氨基-6-氯-9-(3′-氧杂-2′-氧代双环[3.1.0]己烷-1′-基)甲基嘌呤溶解于0.5ml 80％甲酸中并于100℃下加热此溶液2小时。冷至室温后，减压蒸除溶剂。用碳酸钾调节至pH4后，接着，用反向C18硅胶色谱(水∶甲醇＝3∶1)提纯，得到10.9mg(41.8μmol，100％)标题化合物。白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(t，J＝4.8Hz，1H)，1.42(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H)，2.57-2.64(m，1H)，4.11(d，J＝9.3Hz，1H)，4.13(d，J＝14.9Hz，1H)，4.25(dd，J＝4.5，9.3Hz，1H)，4.44(d，J＝14.9Hz，1H)，6.41(bs，2H)，7.66(s，1H)高分辨质谱(C11H12O3N5，M+＋H)计算值262.0940实测值262.0942实例99-[1′a，2′a-双(羟甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤的制备将20.9mg(80.0μmol)9-(3′-氧杂-2′-氧代双环[3.1.0]己烷-1′-基)甲基鸟嘌呤溶解于1ml乙醇中，并加15.lmg(0.400mmol)硼氢化钠。于80℃下搅拌90分钟后，加0.25ml 2N盐酸并减压蒸除乙醇。用碳酸钾调节至pH4后，接着，用反向C18硅胶色谱(水∶甲醇＝4∶1)提纯，得到19.7mg(74.4μmol)，93％)标题化合物。白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.40(t，J＝5.1Hz，1H)，0.88(dd，J＝4.8，8.7Hz，1H)，1.23(m，1H)，3.24-3.37(m，2H)，3.41(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.58(dt，J＝12.0，6.0Hz，1H)，3.81(d，J＝14.1Hz，1H)，4.00(d，J＝14.1Hz，1H)，4.49(m，1H)，4.64(m，1H)，6.38(bs，2H)，7.71(s，1H)，10.49(bs，1H)高分辨质谱(C11H16O3N5，M+H)计算值266.1253实测值266，1263实例109-(3′-氧杂-2′-氧代双环[3.1.0]己烷-1′-基)甲基腺嘌呤的制备将预先用己烷洗过的40.0mg(1.00m mol)60％氢化钠悬浮于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，并加210.5mg(1.02m mol)(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲基甲磺酸酯和135.1mg(1.00m mol)腺嘌呤。于60℃下搅拌3小时后，滤去不溶物，减压蒸馏滤液。经硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)提纯残余物，得到153.0mg(0.624m mol，62％)标题化合物。白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06(t，J＝4.7Hz，1H)，1.54(dd，J＝4.7，7.8Hz，1H)，2.59-2.67(m，1H)，4.10(d，J＝9.3Hz，1H)，4.22(dd，J＝5.0，9.3Hz，1H)，4.37(d，J＝15.0Hz，1H)，4.63(d，J＝15.0Hz，1H)，7.20(bs，2H)，8.10(s，1H)，8.14(s，1H)高分辨质谱(C11H12O2N5，M+＋H)计算值246.0991实测值246.0993实例119-[1′α，2′α-双(羟甲基)环丙烷-1′-基]甲基腺嘌呤的制备将36.1mg(0.147m mol)9-(3′-氧杂-2′-氧代双环[3.1.0]己烷-1′-基)甲基腺嘌呤溶解于1.5ml乙醇中，加27.8mg(0.736mmol)硼氢化钠。于室温下搅拌14小时后，加0.37ml 2N盐酸并减压蒸出乙醇。调节至pH4后，接着，经反向C18硅胶色谱(水∶甲醇＝4∶1)提纯，得到33.3mg(0.134m mol，91％)标题化合物。白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.41(t，J＝5.1Hz，1H)，0.93(dd，J＝5.1，8.7Hz，1H)，1.32(m，1H)，3.23-3.44(m，3H)，3.58(m，1H)，4.02(d，J＝14.2Hz，1H)，4.19(d，J＝14.2Hz，1H)，4.56(d，J＝5.2Hz，1H)，4.74(d，J＝5.2Hz，1H)，7.20(bs，2H)，8.13(s，1H)，8.16(s，1H)高分辨质谱(C11H16O2N5，M+＋H)计算值250.1304实测值250.1310权利要求1.通式(I)代表的环丙烷衍生物 其中B代表嘌呤衍生物残基。2.权利要求1的环丙烷衍生物，其中B是鸟嘌呤-9-基，2-氨基-6-氯嘌呤-9-基，2-乙酰胺基-6-氯嘌呤-9-基，2-乙酰胺基-6-(N，N-二苯基氨基甲酰基)氧嘌呤-9-基，2-氨基-6-苄氧嘌呤-9-基，2-氨基-6-(甲氧乙氧)嘌呤-9-基或腺嘌呤-9-基。3.通式为(a)的化合物的制备方法 其中B的定义同权利要求1中的定义，该方法包括还原上面通式(I)代表的环丙烷衍生物。4.通式(II)代表的(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基]甲醇5.权利要求1的环丙烷衍生物的制备方洗包括以-离去基团取代(3-氧杂-2-氧代双环[3.1.0]己烷-1-基)甲醇的羟基，接着，与嘌呤衍生物反应。6.通式如下的化合物 其中X代表离去基团。7.权利要求1的环丙烷衍生物的制备方洗包括权利要求6的化合物与嘌呤衍生物反应。8.生产权利要求4的化合物的中间体选自下示化合物(5)-(11)， 其中R1代表低级烷基，R2代表低级烷基或芳基，R3和R4各自代表氢或烷基，M为碱金属或碱土金属。9.生产权利要求4的化合物的方洗包括以下步骤(a)还原通式(5)，(6)或(7)的化合物；(b)水解通式(9)的化合物；或(c)酸催化环化通式(11)的化合物。全文摘要一方面，本发明提供通式(I)代表的环丙烷衍生物，其中B代表嘌呤衍生物残基。文档编号C07C235/40GK1114317SQ9510331公开日1996年1月3日 申请日期1995年3月30日 优先权日1994年3月30日发明者大西智之, 辻尚志, 松泽俊博 申请人:味之素株式会社