一种肺部高表达的阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途的制作方法

本公开涉及医药领域，具体地，涉及一种肺部高表达的阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途。

背景技术：

1、生物活性物质如小分子药物、多肽、蛋白质和核酸尤其是核酸的有效靶向递送是一个持久的医学难题。核酸治疗剂因低细胞渗透性和对某些核酸分子（包括rna）降解的高敏感性而面临巨大的挑战。

2、理想的药物递送载体必须是安全的、高效的、稳定的和器官特异性的，脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle，lnp）是临床上最先进的核酸递送载体。截止当下，临床上批准使用的mrna疫苗均采用lnp递送系统。lnp为mrna的递送带来众多优势，如制剂简单、模块化、生物相容性好和较大的mrna有效载荷容量。遗憾的是，不断有相关报道，肌肉注射接种moderna和pfizer/biontech的mrna疫苗可能会诱导肝损伤及免疫性肝炎。部分人群接种mrna疫苗也出现了肝功能异常，肝移植病人接种疫苗后产生了极强的免疫反应。也即，现有的lnp递送系统会导致严重的肝脏蓄积，可能会导致肝损伤或免疫性肝炎。因当前报道的lnp核酸药物递送系统大多是肝靶向的，肝脏以外的器官（如肺和肾）的有效递送亟待解决。

3、经受传染性强、破坏性大新型冠状病毒covid-19以及非典型性肺炎sars病毒和中东呼吸综合征mers-cov病毒的感染之后，人体肺部首当其冲受到严重损坏，引起严重的肺部炎症反应甚至导致患者死亡。因此亟需开发出一种肺靶向的lnp递送系统。

技术实现思路

1、本公开的目的是提供一种阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式（例如药学上可接受的盐、n-氧化物、溶剂合物、立体异构体或同位素变体）、包含其的组合物及用途。本公开的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式能够有效地递送mrna或药物分子到细胞内发挥生物功能，尤其能够显著提高肺靶向的递送效率。

2、为了实现上述目的，本公开第一方面提供一种阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，所述阳离子脂质化合物的结构如式i所示：

3、

4、式i

5、其中，l1、l2、l3、l4和l5相同或不同，且各自独立地选自单键或者碳原子数为1~5的取代或未取代的亚烷基；

6、g1和g2相同或不同，且各自独立地为被1、2或3个羟基取代的基团r，所述基团r选自碳原子数为1~5的取代或未取代的烷基或者碳原子数为3~10的取代或未取代的烷基胺基；

7、x为o、nr2或c(h)-r2，y为o、nr4或c(h)-r4；

8、r1和r3相同或不同，且各自独立地选自h或者碳原子数为5~28的取代或未取代的烷基；

9、r2和r4相同或不同，且各自独立地选自h、或者碳原子数为6~25的取代或未取代的烷基；

10、m为的个数，m选自0或1；

11、n为的个数，n选自0或1；

12、其中，*表示连接位点。

13、本公开第二方面提供一种阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，所述阳离子脂质化合物的结构如式ii所示：

14、

15、式ii

16、其中，l1、l2、l3、l4和l5相同或不同，且各自独立地为碳原子数为1~3的取代或未取代的亚烷基；

17、g1和g2相同或不同，且各自独立地为被1、2或3个羟基取代的基团r，所述基团r选自碳原子数为1~5的取代或未取代的烷基或者碳原子数为3~10的取代或未取代的烷基胺基；

18、x为nr2，y为nr4；

19、r1和r3相同或不同，且各自为碳原子数为8~15的取代或未取代的烷基；

20、r2和r4相同或不同，且各自为碳原子数为8~15的取代或未取代的烷基；

21、m为的个数，m为1；

22、n为的个数，n选自0或1；

23、其中，*表示连接位点。

24、本公开第三方面提供一种组合物，所述组合物包含载体，所述载体包含阳离子脂质，所述阳离子脂质包括：第一方面所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，或者第二方面所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式。

25、本公开第四方面提供一种第一方面所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式、第二方面所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式或者第三方面所述的组合物在制备核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽药物或蛋白质药物中的用途。

26、本公开第五方面提供一种第一方面所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式、第二方面所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式或者第三方面所述的组合物在备用于治疗有需要哺乳动物的疾病或病症的药物中的用途。

27、通过上述技术方案，本公开提供了一种阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式（例如药学上可接受的盐、n-氧化物、溶剂合物、立体异构体或同位素变体）、包含其的组合物及用途。本公开提供的阳离子脂质化合物中含有多个酰胺基，丰富了阳离子脂质化合物的种类，本公开的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式为核酸分子、基因疫苗、小分子化合物、多肽或蛋白质的有效递送提供了更多选择，其能够有效地递送mrna或药物分子到细胞内发挥生物功能，尤其能够显著提高肺靶向的递送效率。

28、本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

技术特征：

1.一种阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述阳离子脂质化合物的结构如式i所示：

2.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，l1选自碳原子数为1~3的取代或未取代的亚烷基。

3.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，l2选自碳原子数为1~3的取代或未取代的亚烷基。

4.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，l3选自单键或者碳原子数为1~2的取代或未取代的亚烷基。

5.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，l4选自单键或者碳原子数为1~2的取代或未取代的亚烷基。

6.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，l5选自碳原子数为1~3的取代或未取代的亚烷基。

7.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述g1选自如下通式所组成的组：

8.根据权利要求7所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述g1选自如下通式所组成的组：

9.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述g2为。

10.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，x为nr2。

11.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，y为o或nr4。

12.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述r1和r2相同或不同，且各自独立地选自h或者如下结构所组成的组：

13.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述r3和r4相同或不同，且各自独立地选自h或者如下通式所组成的组：

14.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述阳离子脂质化合物选自以下化合物所组成的组：

15.根据权利要求1-14中任意一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述药学上可接受的形式包括：药学上可接受的盐、n-氧化物、溶剂合物、立体异构体或同位素变体。

16.一种阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述化合物的结构如式ii所示：

17.根据权利要求16所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述g1选自如下通式所组成的组：

18.根据权利要求16所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述g2为。

19.根据权利要求16所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述阳离子脂质化合物选自以下化合物所组成的组：

20.根据权利要求16-19中任意一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于，所述药学上可接受的形式包括：药学上可接受的盐、n-氧化物、溶剂合物、立体异构体或同位素变体。

21.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含载体，所述载体包含阳离子脂质，所述阳离子脂质包括：权利要求1-15中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式，或者权利要求16-20中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式。

22.根据权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述阳离子脂质占所述载体的摩尔比为25%~75%。

23.根据权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述载体还包含中性脂质。

24.根据权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述阳离子脂质与所述中性脂质的摩尔比为1：1~15：1。

25.根据权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述阳离子脂质与所述中性脂质的摩尔比为4.9：1。

26.根据权利要求25中任一项所述的组合物，其特征在于，所述中性脂质包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、神经酰胺、甾醇及其衍生物中的一种或多种。

27.根据权利要求26所述的组合物，其特征在于，所述中性脂质选自以下中的一种或多种：1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（dlpc）、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-磷酸胆碱（dmpc）、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（dopc）、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（dppc）、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（dspc）、1,2-双十一烷酰基-sn-甘油-磷酸胆碱（dupc）、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（popc）、1,2-二-o-十八碳烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（18:0 diether pc）、1-油酰基-2-胆固醇基半琥珀酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（ochemspc）、1-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（c16 lyso pc）、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-双二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（dope）、1,2-二植烷酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（me 16.0 pe）、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-双二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-(1-甘油)钠盐（dopg）、二棕榈酰基磷脂酰甘油（dppg）、棕榈酰基油酰基磷脂酰乙醇胺（pope）、二硬脂酰基-磷脂酰-乙醇胺（dspe）、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺（dppe）、二肉豆蔻酰基磷酸乙醇胺（dmpe）、1-硬脂酰基-2-油酰基-硬脂酰乙醇胺（sope）、1-硬脂酰基-2-油酰基-磷脂酰胆碱（sopc）、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺（lpe）以及其混合物。

28.根据权利要求27所述的组合物，其特征在于，所述中性脂质为1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（dope）和/或1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（dspc）。

29.根据权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述载体还包含结构性脂质。

30.根据权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述阳离子脂质与所述结构性脂质的摩尔比为0.6：1~3：1。

31.根据权利要求30所述的组合物，其特征在于，所述结构性脂质选自以下中的一种或多种：胆固醇、非甾醇、谷固醇、麦角固醇、菜油甾醇、豆甾醇、芸苔甾醇、番茄碱、熊果酸、α-生育酚和皮质类固醇。

32.根据权利要求31所述的组合物，其特征在于，所述结构性脂质为胆固醇。

33.根据权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述载体还包含聚合物共轭脂质。

34.根据权利要求33所述的组合物，其特征在于，所述聚合物共轭脂质占所述载体的摩尔比为0.5%~10%。

35.根据权利要求34所述的组合物，其特征在于，所述聚合物共轭脂质占所述载体的摩尔比为1.5%。

36.根据权利要求35中任一项所述的组合物，其特征在于，所述聚合物共轭脂质选自以下中的一种或多种：peg修饰的磷脂酰乙醇胺、peg修饰的磷脂酸、peg修饰的神经酰胺、peg修饰的二烷基胺、peg修饰的二酰基甘油和peg修饰的二烷基甘油。

37.根据权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述聚合物共轭脂质选自以下中的一种或多种：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺聚乙二醇2000（dspe-peg2000）、二肉豆蔻酰甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000（dmg-peg2000）和甲氧基聚乙二醇双十四烷基乙酰胺（alc-0159）。

38.根据权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述载体包括阳离子脂质、中性脂质、结构脂质以及聚合物共轭脂质，所述阳离子脂质、中性脂质、结构脂质和聚合物共轭脂质的摩尔用量比为（25~75）：（5~25）：（15~65）：（0.5~10）。

39.根据权利要求38所述的组合物，其特征在于，所述阳离子脂质、中性脂质、结构脂质和聚合物共轭脂质的摩尔用量比为（35~49）：（7.5~15）：（35~55）：（1~5）。

40.根据权利要求39所述的组合物，其特征在于，所述阳离子脂质、中性脂质、结构脂质和聚合物共轭脂质的摩尔用量比为49：10：39.5：1.5。

41.根据权利要求21-40中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为纳米颗粒制剂，所述纳米颗粒制剂的平均粒径为10nm~230nm；所述纳米颗粒制剂的多分散系数（pdi）≤50%。

42.根据权利要求41所述的组合物，其特征在于，所述纳米颗粒制剂的平均粒径为100nm~220nm；所述纳米颗粒制剂的多分散系数（pdi）≤30%。

43.根据权利要求21-40中任一项所述的组合物，其特征在于，所述阳离子脂质还包括一种或多种其它可电离的脂质化合物。

44.根据权利要求21-40中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含治疗剂或预防剂。

45.根据权利要求44所述的组合物，其特征在于，所述载体与所述治疗剂或预防剂的质量比为10：1~30：1。

46.根据权利要求45所述的组合物，其特征在于，所述载体与所述治疗剂或预防剂的质量比为12.5：1~25：1。

47.根据权利要求46所述的组合物，其特征在于，所述载体与所述治疗剂或预防剂的质量比为15：1。

48.根据权利要求44所述的组合物，其特征在于，所述治疗剂或预防剂包括核酸分子、小分子化合物、多肽或蛋白质中的一种或多种。

49.根据权利要求48所述的组合物，其特征在于，所述治疗剂或预防剂是能够引起免疫响应的疫苗或化合物。

50.根据权利要求49所述的组合物，其特征在于，所述治疗剂或预防剂是核酸。

51.根据权利要求50所述的组合物，其特征在于，所述治疗剂或预防剂是核糖核酸（rna）。

52.根据权利要求50所述的组合物，其特征在于，所述治疗剂或预防剂是脱氧核糖核酸（dna）。

53.根据权利要求51所述的组合物，其特征在于，所述rna选自由以下组成的组：小干扰rna（sirna）、不对称干扰rna（airna）、微rna（mirna）、dicer-底物rna（dsrna）、小发夹rna（shrna）、信使rna（mrna）以及其混合物。

54.根据权利要求53所述的组合物，其特征在于，所述rna为mrna。

55.根据权利要求44所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括一种或多种可药用的赋形剂或稀释剂。

56.一种权利要求1-15中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式、权利要求16-20中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式或者权利要求21-55中任一项所述的组合物在制备核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽药物或蛋白质药物中的用途。

57.一种权利要求1-15中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式、权利要求16-20中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式或者权利要求21-55中任一项所述的组合物在制备用于治疗有需要哺乳动物的疾病或病症的药物中的用途。

58.根据权利要求57所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症以功能失常或异常的蛋白质或多肽活性为特征。

59.根据权利要求57所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自由以下组成的组：感染性疾病、癌症和增生性疾病、遗传性疾病、自体免疫性疾病、糖尿病、神经退化性疾病、心血管和肾血管疾病以及代谢性疾病。

60.根据权利要求59所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自由冠状病毒、流感病毒或hiv病毒引起的疾病、肺部疾病、裂谷热、黄热病、狂犬病和多种疱疹中的至少一种。

61.根据权利要求60所述的用途，其特征在于，所述肺部疾病选自：肺癌、肺炎、肺结核、慢阻性肺疾病、肺血栓栓塞症和肺血管炎中的至少一种。

62.根据权利要求56-61中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的施用途径为经静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或吸入。

63.根据权利要求62所述的用途，其特征在于，所述药物的施用途径为皮下。

64.根据权利要求56-61中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的施用剂量为0.001~10mg/kg。

技术总结本公开涉及一种肺部高表达的阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途。本公开具体提供了一种阳离子脂质化合物，所述阳离子脂质化合物的结构如式I所示。本公开的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的形式能够有效地递送mRNA或药物分子到细胞内发挥生物功能，尤其能够显著提高肺靶向的递送效率。式I。技术研发人员：宋更申,张宏雷,刘洋健,张超,李雨晴,靳立杰,黄华捷,张国亮,张万年,修东辉受保护的技术使用者：北京悦康科创医药科技股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/18