一种高亲脂性近红外七甲川菁染料及其制备方法和应用

本发明属于外科影像学与精细化工交叉领域，具体涉及一种高亲脂性近红外七甲川菁染料及其制备方法，该染料应用在胸导管荧光显影方面。

背景技术：

1、胸导管是人体内最长的淋巴导管，收纳人体3/4的淋巴液，包括左半身及腹盆部和双下肢的淋巴液。胸导管一般下端起始于第1～2腰椎前方，此处称“乳糜池”。向上穿膈肌主动脉裂孔进入胸腔，注入左静脉角。乳糜胸是食管癌手术后的一种严重并发症，与手术中胸导管损伤有关。手术中胸导管损伤是因为胸导管中液体呈现透明不可见，以及胸导管的具体走势无法确定，导致在手术过程中难以准确识别胸导管。据美国国家医学图书馆报道，食管切除术中胸导管损伤的发生率在0.2％至10.5％之间(https://clinicaltrials.gov/study/nct03292757)，胸导管损伤后会导致大量淋巴液流失形成“乳糜胸”，进而引发人体抵抗力下降，还会导致胸导管结扎的二次手术。

2、荧光手术导航是一种利用荧光显影技术辅助外科手术的方法。它通过给患者注射荧光染料，使目标组织或器官在特定波长的光照射下发出近红外荧光，从而直观的引导外科医生更准确地进行手术操作。目前胸导管成像主要依赖传统影像学技术如ct及核磁共振造影(中国临床医学影像杂志.2019；30:851)，需要在特定的仪器内完成，无法提供实时成像，因此外科医生无法在手术室内使用，也无法实时显影胸导管以防止手术误伤或准确定位乳糜漏位点。现阶段，已有报道尝试采用吲哚菁绿(icg)对胸导管造影，如将icg注射进入腹股沟淋巴结区域，使得胸导管在近红外荧光下可视，可以做到胸导管的实时成像(am.j.otolaryng.,2020,41:102463)。但由于icg成像不具有特异性，该方法对注射位置要求极为精准，注射方法(粘膜性注射、超声引导淋巴结注射)及精准度的差异直接决定成像质量。

3、研究表明，利用胸导管是长链脂肪酸运输通道，术前口服重奶油牛奶或橄榄油有助于胸腔镜食管切除术中胸导管的识别，并降低胸导管手术损伤的风险(eur.j.cardiothorac.surg.2014,20:1035；ann.thorac.surg.2019,107:1540)。然而，这种方法提供的对比度较低，可重复性差。因此该发明提供了一种高亲脂性七甲川菁染料，与橄榄油或者重奶油牛奶混合后口服使用，能够对胸导管进行荧光显影，大幅提升胸导管显影对比度，有效降低胸导管手术损伤的风险。

技术实现思路

1、基于以上考虑，本发明的目的是提供一种高亲脂性七甲川菁染料，染料分子包含两条4-12个碳原子构成的直链脂肪烃取代基，其在脂质中具备与吲哚菁绿(icg)类似的吸收及发射波长，可以直接配合现有荧光腔镜设备使用。

2、为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

3、一种高亲脂性七甲川菁染料，该染料分子的结构通式为：

4、

5、式中n1为3-11的任意一个数值，对应4-12个碳原子直链脂肪烃取代基；n2为0-8的任意一个数值，对应1-9个碳原子直链脂肪烃取代基；r是七甲川菁染料中位取代基；

6、所述r基是以下亲核基团中的任意一种：

7、

8、一种高亲脂性七甲川菁染料的制备方法，包括

9、步骤1：合成2-氯-1-甲酰基-3-羟甲基环己烯；

10、步骤2：合成1己基-2,3,3-三甲基-1h-吲哚碘盐；

11、步骤3：将2-氯-1-甲酰基-3-羟甲基环己烯和1-己基-2,3,3-三甲基-1h-吲哚碘盐、乙酸酐和无水乙酸钠反应得到氯代高亲脂性七甲川菁染料。

12、优选地，高亲脂性七甲川菁染料还包括基于氯代高亲脂性七甲川菁染料和亲核基团与n,n-二甲基甲酰胺，通过热处理和过滤方法制备得到；

13、具体包括：

14、s1：在茄形瓶中加入氯代高亲脂性七甲川菁染料、亲核基团与n,n-二甲基甲酰胺，搅拌混合均匀；

15、s2：将步骤s1的物质在氩气保护下加热到80℃，反应1h；

16、s3：反应完毕，反应液加二氯甲烷稀释，卤水洗涤，旋转蒸发仪去除有机溶剂得到粗产物，粗产物用量二氯甲烷稀释，滴入正己烷中析出得到高亲脂性七甲川菁染料。

17、优选地，亲核基团是以下结构式中的任意一种：

18、

19、本发明方法制备得到高亲脂性七甲川菁染料作为即用型染料-橄榄油溶液或染料-牛奶溶液的制备用途。

20、优选地，即用型染料-橄榄油溶液的制备方法为：

21、步骤1：将高亲脂性七甲川菁染料溶解于乙醇中；

22、步骤2：在步骤1溶解的乙醇溶液中加入橄榄油，混合均匀得到即用型染料-橄榄油溶液。

23、优选地，染料-牛奶溶液的制备方法为：

24、步骤1：将高亲脂性七甲川菁染料溶解于乙醇中，制得20mg/ml染料乙醇溶液；

25、步骤2：在步骤1溶解的乙醇溶液中加入29倍体积的牛奶与10倍体积的淡奶油，混合均匀得到0.5mg/ml的染料-牛奶溶液。

26、本发明制备的即用型染料-橄榄油溶液或染料-牛奶溶液应用于胸导管荧光显影。

27、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

28、本发明旨在提供能够用于胸导管荧光显影的一种高亲脂性近红外七甲川菁染料，及染料制剂的制备与术中显影的应用方法。与传统以吲哚菁绿为代表的七甲川菁染料不同，该染料不包含磺酸基、羧基、羟基等水溶性基团，染料水溶性大幅降低，同时通过染料侧链取代基脂肪烃的长度调控染料的亲脂性。因此，该类染料能够溶解在以橄榄油为代表的的脂质中，并保持高荧光亮度的性能。进一步的，通过染料中位取代基r的不同，可以调控染料的生理代谢、光稳定性与荧光亮度，实现胸导管的高对比度荧光显影。

技术特征：

1.一种高亲脂性七甲川菁染料，其特征在于：该染料分子的结构通式为：

2.一种高亲脂性七甲川菁染料的制备方法，其特征在于：包括

3.根据权利要求2所述的一种高亲脂性七甲川菁染料的制备方法，其特征在于：高亲脂性七甲川菁染料还包括基于氯代高亲脂性七甲川菁染料和亲核基团与n,n-二甲基甲酰胺，通过热处理和过滤方法制备得到；

4.根据权利要求3所述的一种高亲脂性七甲川菁染料的制备方法，其特征在于：亲核基团是以下结构式中的任意一种：

5.如权利要求2-4任一项所述方法制备得到的高亲脂性七甲川菁染料作为即用型染料-橄榄油溶液的制备用途。

6.如权利要求2-4任一项所述方法制备得到的高亲脂性七甲川菁染料作为染料-牛奶溶液的制备用途。

7.根据权利要求5所述的即用型染料-橄榄油溶液，其特征在于：制备方法为：

8.根据权利要求6所述的染料-牛奶溶液，其特征在于：制备方法为：

9.如权利要求7所述方法制备的即用型染料-橄榄油溶液或染料-牛奶溶液应用于胸导管荧光显影。

10.如权利要求8所述方法制备的即用型染料-橄榄油溶液或染料-牛奶溶液应用于胸导管荧光显影。

技术总结本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种高亲脂性近红外七甲川菁染料及其制备方法和应用。本发明旨在提供能够用于胸导管荧光显影的一种高亲脂性近红外七甲川菁染料，及染料制剂的制备与术中显影的应用方法。与传统以吲哚菁绿为代表的七甲川菁染料不同，该染料不包含磺酸基、羧基、羟基等水溶性基团，同时通过染料侧链取代基脂肪烃的长度调控染料的亲脂性。因此，该类染料能够溶解在以橄榄油为代表的的脂质中，并保持高荧光亮度的性能。进一步的，通过染料中位取代基R的不同，可以实现胸导管的高对比度荧光显影。技术研发人员：郭志前,张玉涛,沈亚星,冯明祥,刘刚,燕宸旭,艾中凯,苏锋,苏比努尔,赵美玲,李温楠,朱为宏受保护的技术使用者：华东理工大学技术研发日：技术公布日：2024/7/15