具有缓冲层的纳米粒子

本发明属于放射疗法领域。特别是本发明涉及一种纳米粒子，用于疗法及体内成像的一种纳米粒子，以及制备一纳米粒子的一种方法。

背景技术：

1、放射疗法，也被称为放疗，通常用于治疗癌症、肿瘤或其他恶性肿瘤。在放疗中，电离辐射被用来杀死恶性细胞或通过破坏这些细胞的dna来减缓其生长。

2、另一种杀死或减缓恶性细胞生长的方法是光动力疗法(photodynamic therapy,pdt)。通常，在光动力疗法中，光敏剂被电磁辐射激活，产生细胞毒性部分，损害或杀死接触这些部分的细胞。如果由这种光敏剂组成的化合物在靠近恶性细胞的地方被激活，这种细胞毒性可被用来杀死恶性细胞，如癌细胞。

3、放射疗法主要通过损害dna来损害细胞，而光动力疗法中产生的细胞毒性物种也可以损害细胞的其他部分，如细胞膜。因此，放疗及光动力疗法可以相互补充使用。取决于使用的是哪种光敏剂，所述光敏剂的激活可以使用与放疗相同的辐射，或使用不同类型或波长的辐射。

4、传统上，用于光动力疗法的光敏剂是由波长在紫外线或可见光区域的电磁辐射激活的。例如在ep1100366中就使用了这样的波长。使用紫外线(uv)或可见光(vis)的缺点是这些类型的辐射的渗透深度有限，通常限制了紫外线或可见光辐射的pdt用于浅层病变(例如皮肤癌)。

5、在us20160271251、us20130158336及angew.chem.int.ed.2015,54,1770 -1774中，描述了包括一发光化合物及一光敏剂的材料。当发光化合物被高能辐射激活时，光敏剂可以吸收由发光化合物发出的光。使用这种材料，可以为pdt实现更深的穿透深度。然而，这种从发光化合物向光敏剂的辐射能量转移的一个缺点是效率不高。

6、与放疗及光动力疗法有关的另一个问题是，靠近恶性细胞的健康细胞也会暴露在有害的辐射及/或细胞毒性中。为了确保在放疗过程中所有的恶性细胞都得到治疗，通常是对比恶性肿瘤稍大的区域进行照射。如果这个区域太大，可能会导致大量健康细胞受损，这可能对患者产生严重的负面影响。因此，理想的做法是尽量减少需要照射的区域，并使健康细胞尽可能少地暴露在有害的辐射中。实现这一目标的方法之一是将放射治疗与成像技术相结合。如果能非常准确地确定恶性细胞的位置，就意味着需要照射的恶性肿瘤周围的安全范围可以变小，从而使健康细胞受到的破坏性辐射更少。

7、为此，使用既能作为治疗剂(如光动力疗法)，又能作为成像剂的粒子可以是有益的。在us20160271251中，描述了用于光动力疗法的包含磁共振成像(magnetic resonanceimaging,mri)造影剂的粒子。在j.am.chem.soc.2013,135,6494-6503中，公开具有上转换纳米粒子核心及多孔硅壳的粒子。所述粒子可以向肿瘤输送一化疗药物，且所述上转换纳米粒子核心可以用于成像。

8、然而，将同一粒子用于成像及疗法所关联的一个问题是，这两种功能会相互产生负面影响。例如，如果为了成像而用电磁辐射照射粒子，在成像过程中吸收的一些本应转化为另一波长的电磁辐射的能量也可能被转移到粒子中负责治疗功能的部分。这种能量转移过程可能会导致几个问题。例如，成像可能变得不那么准确或不那么有效，因为这种非故意的能量转移到粒子的其他部分，导致为成像目的而转换的吸收的能量减少。另一个负面影响可能是，当粒子用于成像以准确确定组织中的哪个区域应该被治疗时，能量向用于治疗的粒子区域转移可能导致治疗的激活，例如在不希望的位置通过细胞毒性破坏细胞。

9、本发明的一个目的是解决与放射治疗相关的一个或多个问题。具体而言，本发明的一个目的是提供一种可能性，有效地结合放射疗法、光动力疗法及/或成像，同时限制这些应用之间的不希望的干扰。

10、在zhu等人，advanced science，2019，6，1901358中，讨论了几种稀土掺杂的上转换纳米粒子。限制用于不同应用的纳米粒子的不同部分之间的不希望的干扰，在d1中没有公开。

11、在fischer等人，nano letters 2019,19,3878-3885中，描述了由一核心及一单一外壳组成的多个纳米粒子，并研究了改变外壳厚度的效应。

12、在us2019210886中，描述了具有一核心/外壳/壳体结构的多个纳米粒子，所述结构有利于纳米粒子中的能量转移。

13、ding等人，journal of materials chemistry c，2016，4，2432描述了活性核/发光壳/活性壳纳米粒子。d4的纳米粒子的发光内壳促进了纳米粒子的不同部分之间的能量转移。

14、cn109481680描述了包含一光敏剂的核/壳纳米粒子，可用于成像引导的光动力疗法。限制成像及光动力疗法之间的不希望的干扰没有被讨论。

15、在cn110478483中，公开了多色上转换纳米探针，其包括上转换粒子及光敏剂。在这些纳米探针中，光动力疗法是由上转换粒子发射的辐射激活的，这意味着上转换粒子与光敏剂的干扰对于d6的纳米探针是必要的，不应被避免。

16、wo2013181076描述了具有caf2外壳的上转换粒子。限制上转换粒子的不同应用之间的不希望的干扰没有被讨论。

技术实现思路

1、根据本发明，提供一种纳米粒子，包括：

2、-一核心；

3、-一外层；以及

4、-一缓冲层，位于所述核心及所述外层之间；

5、其中，所述缓冲层防止所述核心及所述外层之间的能量转移。

6、所述缓冲层防止能量从所述核心向所述外层转移，及/或从所述外层向所述核心转移。通过防止这些能量转移过程，所述粒子的所述核心及/或所述外层可以有效地用于医学成像及治疗等应用。

7、在本发明的另一方面，提供如本文所述的用于疗法的一种纳米粒子，根据如本文所述的用于一肿瘤的治疗的一种纳米粒子，以及如本文所述的用于体内成像的一种纳米粒子。

8、根据本发明的另一方面，提供一种方法，用于生产如本文所述的纳米粒子，包括步骤：

9、-加热一溶液，所述溶液包括多个核心前驱物，然后

10、-注入一分散体，所述分散体包括多个缓冲层前驱物，然后

11、-注入一分散体，所述分散体包括多个外层前驱物。

12、本发明的另一方面是一种方法，用于一人类或动物的体内成像或治疗或两者，包括步骤：

13、-向一患者施用多个如本文所述的纳米粒子；以及

14、-用一种或多种类型的辐射照射所述患者的身体的至少部分。

15、根据本发明的另一方面，提供了如本文所述的一纳米粒子用于疗法、体内成像或两者的用途。

技术特征：

1.纳米粒子，包括：

2.如权利要求1所述的纳米粒子，其中所述核心、所述外层及所述缓冲层是结晶的，且具有实质上相同的晶体结构，优选地是六方晶体结构。

3.如权利要求1或2所述的纳米粒子，其中所述外层包括放射增敏剂，优选地适用于x射线诱导的和/或x射线介导的光动力疗法(x-pdt)。

4.如权利要求1至3中任一项所述的纳米粒子，其中所述核心、所述缓冲层和/或所述外层包括包含一种或多种稀土元素的氧化物或氟化物材料，优选地为cao-x2o3，其中x是稀土元素，和/或naxf4，其中x是稀土元素，可选地掺入一种或多种其他稀土元素。

5.如权利要求1至4中任一项所述的纳米粒子，所述纳米粒子还包括附着到所述外层的一或多个光敏剂、放射增敏剂及/或肿瘤靶向部分。

6.如权利要求2至5中任一项所述的纳米粒子，其中所述缓冲层与所述核心之间以及所述缓冲层与所述外层之间的晶格失配为25％或更少，优选地10％或更少。

7.如权利要求1至6中任一项所述的纳米粒子，用于疗法。

8.如权利要求1至7中任一项所述的纳米粒子，用于肿瘤的治疗。

9.如权利要求1至8中任一项所述的纳米粒子，用于体内成像。

10.用于生产如权利要求1至9中任一项所述的纳米粒子的方法，所述方法包括步骤：

11.如权利要求10所述的方法，其中所述添加缓冲层前驱物和/或所述添加外层前驱物包括注射分散体，所述分散体包括所述缓冲层前驱物和/或所述外层前驱物。

12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述溶液被加热到200℃或更高的温度，优选地250℃或更高，例如300℃或更高。

13.如权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述溶液和分散体按所述溶液或所述分散体的总重量计，含有少于200ppm的水，优选地少于100ppm，且其中所述溶液及所述分散体更优选地实质上不含水。

14.如权利要求10至13中任一项所述的方法，其中通过加入与水反应的反应物，优选地酸酐，从所述溶液中移除水。

15.如权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述方法还包括所述外层的表面的官能化的步骤，其中表面官能化优选地使用一种或多种选自由聚烯丙基胺、聚丙烯酰胺(paam)、聚丙烯酸(paa)及其他peg衍生物组成的群组来进行。

16.如权利要求10至13中任一项所述的方法，所述方法还包括将一种或多种光敏剂及/或肿瘤靶向部分共价结合到所述纳米粒子或官能化纳米粒子的步骤。

17.用于人类或动物的体内成像或治疗或两者的方法，所述方法包括步骤：

18.如权利要求1至9中任一项所述的纳米粒子用于疗法、体内成像或两者的用途。

技术总结根据本发明，提供一种纳米粒子，包括：‑一核心，‑一外层，以及‑一缓冲层，位于所述核心及所述外层之间，其中所述缓冲层防止所述核心及所述外层之间的能量转移。在本发明的另一方面，提供如本文所述的用于疗法的一种纳米粒子，根据本文所述的用于一肿瘤的治疗的一种纳米粒子，以及如本文所述的用于体内成像的一种纳米粒子。根据本发明的另一方面，提供一种方法，用于生产如本文所述的纳米粒子，包括步骤：‑加热一溶液，所述溶液包括多个核心前驱物，然后‑注入一分散体，所述分散体包括多个缓冲层前驱物，然后‑注入一分散体，所述分散体包括多个外层前驱物。本发明的另一方面是一种方法，用于一人类或动物的体内成像或治疗或两者的方法，包括步骤：‑向一患者施用多个如本文所述的纳米粒子，‑用一种或多种类型的辐射照射所述患者的身体的至少部分。根据本发明的另一方面，提供如本文所述的一纳米粒子用于疗法、体内成像或两者的用途。技术研发人员：张宏,冯岩松受保护的技术使用者：阿姆斯特丹大学技术研发日：技术公布日：2024/1/12