cGAS-STING信号通路激活剂在治疗结直肠癌中的应用

本发明涉及生物医药，具体涉及cgas-sting信号通路激活剂在治疗结直肠癌中的应用。

背景技术：

1、结直肠癌(crc)是全世界男性和女性中第三常见的癌症。尽管在过去几十年中，结肠镜与息肉切除术的传播显著降低了其发病率和死亡率，但它仍然是肿瘤造成死亡的第四大常见原因。目前，化疗在结直肠癌中显示出非常重要的作用。然而，不幸的是，由于肿瘤通常对5-fu和奥沙利铂等化疗药物具有耐药性，所以化疗的有效性往往受到限制。因此，筛选、开发新的结直肠癌化疗药物仍然是非常必要的。

2、转录因子p53(tp53)基因是一个经典的肿瘤抑制基因，它可以协调大量的细胞生物活动，例如dna修复、细胞死亡、细胞分化和细胞周期调控。由于p53基因在多种肿瘤抑制途径中的重要作用，它的抗肿瘤功能在大多数的人类癌症中总是突变的。据统计在结直肠癌中，tp53基因在43％的肿瘤中发生突变。根据最近的报道，在结直肠癌中的tp53基因突变大多以野生型p53的功能丧失为主的错义突变，让人遗憾的是，p53的错义突变甚至可能会为肿瘤提供新的促癌功能(功能获得)以促进肿瘤生长和转移。

3、核苷逆转录酶抑制剂(nrtis)是一类目前广泛用于治疗hiv和hbv的药物。在相对较早的研究中，研究人员们意外地发现了ddc和d4t等nrti类药物在癌症治疗中的潜在作用。在最新的研究中，rajurkar和他的团队研究了拉米夫定(3tc)对结直肠癌的杀伤作用。3tc与ddc和d4t等其他nrti相比，它在hiv和hbv患者中具有更好的临床耐受性。他们发现其在p53突变型结直肠癌中具有显著的抗肿瘤作用。因此3tc介导的结直肠癌肿瘤的生长抑制的详细分子机制仍有待进一步阐明。

4、自噬(autophagy)是一种溶酶体依赖的分解代谢途径，通过它细胞可以清除受损或衰老的细胞器。根据目前的研究，在肿瘤化疗期间发现了四种不同功能形式的自噬：细胞增殖抑制型、无明确作用型、细胞毒性和细胞保护型自噬。到目前为止，科学家们发现了更多不同类型的选择性自噬，如糖原自噬和线粒体自噬。然而，自噬在癌症治疗中的作用总是多方面的，取决于许多因素，如细胞类型、微环境和肿瘤发展阶段等。不幸的是，在癌症治疗中，自噬，尤其是细胞保护性自噬，往往成为肿瘤耐药性的重要原因。在最近关于肿瘤的大量研究中，一系列证据表明，细胞自噬可以增强癌症细胞在化疗期间的获得性耐药性，导致许多抗癌药物的有效性有限，这表明自噬可能是癌症治疗的潜在靶点。

5、cgas-sting固有免疫信号通路，主要包括环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic gmp-amp synthase,cgas)和干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes，sting)，其已被发现是先天固有免疫信号中重要的传感分子。在肿瘤治疗过程中，cgas-sting信号通路的激活可以启动下游转录和免疫反应，产生ifn-i(i型干扰素)，ifn-i可以激活自然杀伤(nk)细胞，同时诱导细胞毒性t细胞(cd8+t细胞)的扩增从而直接杀死肿瘤细胞，并且独立于免疫反应的诱导。与此同时，sting激活还可以通过诱导ros的积累、dna损伤、内质网应激和细胞凋亡直接诱导癌症细胞死亡反应。与此同时，最新的研究显示cgas和sting也可以直接或间接促进自噬。

6、内质网应激是一种细胞内应激反应，当肿瘤细胞暴露于诸如氧化应激、缺乏生长信号、氨基酸供应不足、葡萄糖缺乏和乳酸酸中毒等不利环境时，这些不利条件会促进内质网中错误折叠的蛋白质的积累，从而引起内质网应激，进而激活未折叠的蛋白质反应(upr)。三种内质网跨膜蛋白在内质网应激信号传导中起主要作用，包括ireα、perk和atf6。过去十年中越来越多的证据表明，在肿瘤治疗过程中内质网应激在化疗、激素治疗和靶向治疗的耐药性中起着至关重要的作用。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对上述问题，提供一种cgas-sting信号通路激活剂在治疗结直肠癌中的应用。

2、本发明为了实现其目的，采用的技术方案是：

3、本发明第一方面提供了cgas-sting信号通路作为靶点在筛选治疗结直肠癌的药物中的应用。

4、所述药物激活cgas-sting信号通路。

5、本发明第二方面提供了cgas-sting信号通路激活剂在制备治疗结直肠癌的药物中的应用。

6、本发明第三方面提供了cgas-sting信号通路激活剂与抗核苷逆转录酶药物拉米夫定联用在制备治疗结直肠癌的药物中的应用。

7、在上述应用技术方案中，所述激活剂为1)～3)中至少一种：

8、1)提高cgas-sting信号通路相关蛋白的蛋白活性的物质；

9、2)促进cgas-sting信号通路相关蛋白合成的物质；

10、3)促进cgas-sting信号通路相关基因表达的物质。

11、所述cgas-sting信号通路相关蛋白为sting，所述cgas-sting信号通路相关基因为sting。

12、cgas-sting信号通路抑制拉米夫定诱导的活性氧ros积累。

13、本发明第四方面提供了一种药物组合物，包括cgas-sting信号通路激活剂和抗核苷逆转录酶药物拉米夫定。

14、所述的药物组合物，还包括药学上可接受的载体。

15、本发明的有益效果是：

16、本发明研究证实抗核苷逆转录酶药物3tc(拉米夫定)可以在体内、体外显著杀伤p53突变型结直肠癌细胞，同时其可以促进活性氧(ros)的积累，而ros水平的升高可以显著抑制3tc在p53突变型结直肠癌细胞中的抗肿瘤作用。进一步的实验结果表明，3tc诱导的ros升高可以激活自噬并且其不依赖于akt/mtor经典自噬信号通路、内质网应激信号通路尤其是atf4表达和cgas-sting通路。自噬和内质网应激途径可以削弱3tc对于p53突变型结直肠癌细胞的杀伤效果。而激活cgas-sting信号通路可增强3tc的抗癌作用，3tc还可以直接通过激活cgas-sting信号通路促进细胞死亡，与此同时激活的sting信号通路可以抑制akt/mtor经典自噬信号通路从而促进自噬。此外，抑制atf4和内质网应激也是其抗肿瘤作用的一大方式。本发明为3tc抗结直肠癌的分子机制提供了新的见解和新的治疗靶点。

技术特征：

1.cgas-sting信号通路作为靶点在筛选治疗结直肠癌的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物激活cgas-sting信号通路。

3.cgas-sting信号通路激活剂在制备治疗结直肠癌的药物中的应用。

4.cgas-sting信号通路激活剂与抗核苷逆转录酶药物拉米夫定联用在制备治疗结直肠癌的药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述激活剂为1)～3)中至少一种：

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述cgas-sting信号通路相关蛋白为sting，所述cgas-sting信号通路相关基因为sting。

7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：cgas-sting信号通路抑制拉米夫定诱导的活性氧ros积累。

8.一种药物组合物，其特征在于：包括cgas-sting信号通路激活剂和抗核苷逆转录酶药物拉米夫定。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：还包括药学上可接受的载体。

技术总结本发明公开了cGAS‑STING信号通路作为靶点在筛选治疗结直肠癌的药物中的应用，cGAS‑STING信号通路激活剂在制备治疗结直肠癌的药物中的应用，以及cGAS‑STING信号通路激活剂与抗核苷逆转录酶药物拉米夫定联用在制备治疗结直肠癌的药物中的应用。还公开了一种药物组合物，包括cGAS‑STING信号通路激活剂和抗核苷逆转录酶药物拉米夫定。本发明为3TC抗结直肠癌的分子机制提供了新的见解和新的治疗靶点。技术研发人员：陆屹霆受保护的技术使用者：重庆医科大学技术研发日：技术公布日：2024/7/25