口腔护理复合物和组合物的制作方法

本发明涉及聚电解质复合物及其组合物，用于在治疗或预防龋齿、早期侵蚀性损伤和牙釉质脱矿化，以及促进牙釉质修复和再矿化中使用。该口腔护理组合物包含含有阳离子聚合物和阴离子羧化物的聚电解质复合物。

背景技术：

1、牙菌斑是通常存在于牙齿之间、沿着牙龈线和在牙龈线边缘之下的细菌黏性生物膜或细菌群。牙菌斑可能引起龋齿和牙周问题，例如牙龈炎和牙周炎。龋齿蛀牙或牙齿脱矿化由可发酵糖的细菌降解产生的酸引起。

2、牙釉质是哺乳动物牙齿的最外层，并且是人体中矿化度最高的组织。其由超过95重量％的矿物质以及少于5重量％的水和有机物质组成。主要矿物质为紧密堆积并组织成错综复杂的交织结构的细长的(碳化的)羟基磷灰石晶体。高矿物质含量连同其有组织的结构为牙釉质提供了显著的弹性，其保护牙齿免受日常使用，例如咀嚼、咬、咬碎和磨碎。虽然牙釉质是牙齿的坚硬保护物，但其可能被外部的化学和物理损害破坏。与可以通过身体修复的骨折不同，成熟的牙釉质是无生命的组织，并且在大量矿物质丢失之后不能自身再生，矿物质丢失通常以龋齿或侵蚀发生。

3、牙釉质侵蚀是最常见的牙科疾病之一，并且是日益严重的问题。牙釉质侵蚀的发展涉及脱矿化过程，脱矿化过程的特征在于牙釉质晶体的酸溶解，不涉及细菌来源的酸。由于牙釉质侵蚀会导致矿化牙齿物质的逐渐且不可逆的丢失，因此侵蚀干预的主要关注点是预防和减少，然后是控制。目前，用于防止牙釉质侵蚀的常规方法是通过提供必需的离子(例如氟化物、钙和磷酸盐)使软化的牙釉质再矿化。公认的是，氟化物可以促进牙釉质上氟化磷灰石的形成，并提供更好的耐酸性。最近的证据表明，含有磷酸钙的物质也可以保护牙齿免受侵蚀。尽管这些技术在保护牙釉质方面显示出效果，但是一旦牙釉质受损，它们中没有一种可以真正修复牙釉质。

4、此外，早期侵蚀性牙齿损伤的特征之一是“微损伤”，其是指仅在微观尺度上可见的牙釉质的表面损伤。正常的牙釉质表面具有相当均匀平滑的外观。由于矿物质离子(钙和磷酸盐)从表面结构(羟基磷灰石晶体)中浸出，因此酸损伤导致表面的相当大粗化。也可能发生物理损伤，例如牙釉质的表面中的微小裂痕和划痕。这两种类型的微损伤都可能导致局部的薄弱区域、以及酸和污渍向薄弱牙釉质的扩散增加、以及增加的细菌定植。此外，由这样的侵蚀产生的粗糙表面可能导致令人不愉快的牙齿外观，例如光泽或光亮的降低。

5、近来，提出作为预防、修补和治疗有缺陷的牙釉质的潜在方法的牙釉质的仿生重建。例如，这种方法可以形成无定形磷酸钙，其进一步附着在天然牙釉质上，并最终演变成羟基磷灰石晶体。已经开发了各种仿生体系来使无定形前体相稳定，所述无定形前体相包括含有蛋白质、肽、氨基酸或其他带电聚合物的液体或糊状物。在仿生修复过程期间，可以形成牙釉质样共排列晶体，从而为有缺陷的牙釉质提供改善的机械特性。然而，在经典的仿生策略中，修复的牙釉质层的仿生生长通常需要延长量的时间(从几小时到几天，有时甚至几周)，这将极大地限制这些材料在临床环境中的应用。

6、聚(酰胺型胺)或pamam是一类由酰胺和胺官能度的重复支化亚单元形成的树状聚合物。自1985年pamam树状聚合物(有时被称为商品名starburst)合成以来，其已被广泛研究，并且代表最充分表征的树状聚合物家族以及被商业化的第一个。与其他树状聚合物一样，pamam总体上具有球形形状，其典型特征是内部分子结构由树枝状分支组成，其中每个向外的“层”或代均包含指数级更多的分支点。该分支结构将pamam和其他树状聚合物与传统聚合物区分开，因为其在合成期间实现了低多分散性和高水平的结构控制，并产生与总分子体积有关的大量表面位点。此外，pamam树状聚合物表现出比其他树状聚合物家族更好的生物相容性，可能是由于表面胺和内部酰胺键的结合；这些键合基序极其让人联想到固有的生物化学，并赋予pamam树状聚合物与球状蛋白质相似的特性。pamam树状聚合物(尤其是相对于类似尺寸的生物分子，例如蛋白质和抗体)的合成的相对容易性/低成本，以及它们的生物相容性、结构控制和进一步官能化的能力，使pamam成为药物开发、生物化学和纳米技术中应用的可行候选物。

7、聚氨基酸是一类合成和/或天然存在的氨基酸的杂聚物或均聚物。当由l-氨基酸构成时，这些聚合物在体内容易水解以形成游离氨基酸。阳离子氨基酸均聚物是特别有用的。各种聚赖氨酸均聚物是已知的，在食品和制药行业中存在许多用途。碱性氨基酸赖氨酸、精氨酸和组氨酸各自具有除了α氨基之外的第二个碱性基团。在赖氨酸中，第二个碱性基团为另一个伯氨基，而在精氨酸和组氨酸中，第二个碱性基团分别为胍基和咪唑环。因此，包含这些氨基酸以及任何其他非酸性氨基酸的聚合物为碱性聚合物和阳离子聚合物。α-聚赖氨酸为其中在相邻残基的α-氨基与α-羧酸基团之间形成酰胺键的聚赖氨酸均聚物。相比之下，ε-聚赖氨酸为其中在相邻残基的侧链氨基(ε氨基)与α羧酸基团之间形成酰胺键的聚赖氨酸均聚物。

8、α-聚赖氨酸和ε-聚赖氨酸二者均是商业生产的，并且ε-聚赖氨酸被认为是gras(generally recognized as safe，一般认为安全的)。α-聚赖氨酸可由d-赖氨酸残基或l-赖氨酸残基构成，而ε-聚赖氨酸可由l-赖氨酸残基构成。d-聚赖氨酸(pdl)和l-聚赖氨酸(pll)二者均在生物学研究中用作组织培养皿的涂层，并且pll还用作药物递送的赋形剂。ε-聚赖氨酸用作天然食品防腐剂。虽然α-聚赖氨酸聚合物是使用合成缩聚反应商业生产的，但是ε-聚赖氨酸是通过小白链霉菌(streptomyces albulus)细菌的天然发酵生产的。据报道，ε-聚赖氨酸具有抗微生物活性。

9、现有的治疗龋齿或早期侵蚀性脱矿化的方法都不能成功地校正受损牙釉质中存在的微损伤。仍然需要提供用于促进受损牙釉质的再矿化以及预防牙釉质脱矿化和龋齿的改进方法。

技术实现思路

1、本文公开了包含聚电解质复合物的口腔护理组合物，所述聚电解质复合物含有阳离子聚合物和阴离子羧化物。还通篇描述了制备这样的组合物的方法和使用这样的组合物的方法。在一些实施方案中，阳离子聚合物为聚酰胺型胺树状聚合物(pamam)或聚乙烯亚胺(pei)，以及阴离子羧化物为有机二羧酸或其盐。在一些实施方案中，阳离子聚合物为聚胺聚合物，例如聚胺均聚物，优选地包含一种或更多种碱性氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)。本文所公开的组合物提供了对脱矿化的改善保护和对受损牙釉质的增强再矿化。在一些实施方案中，口腔护理组合物为牙膏、凝胶、精华液、口腔喷雾剂或漱口水。

2、本公开内容的其他适用领域将从下文提供的详细描述中变得明显。应理解，详细描述和具体实例虽然示出了本公开内容的优选实施方案，但仅旨在用于说明的目的，并且不旨在限制本公开内容的范围。

技术特征：

1.一种聚电解质复合物，包含阳离子聚合物以及阴离子聚合物或阴离子羧化物。

2.根据权利要求1所述的复合物，其中所述聚电解质复合物包含选自聚酰胺型胺树状聚合物(pamam)和聚乙烯亚胺(pei)的阳离子聚合物。

3.根据权利要求1所述的复合物，其中所述聚电解质复合物包含阳离子聚合物，所述阳离子聚合物为包含一个或更多个碱性氨基酸残基(例如，赖氨酸、精氨酸和/或组氨酸)的聚氨基酸。

4.根据权利要求3所述的复合物，其中所述聚氨基酸为由碱性氨基酸残基(例如，赖氨酸、精氨酸和/或组氨酸)组成的均聚物。

5.根据权利要求3所述的复合物，其中所述聚氨基酸为聚赖氨酸均聚物。

6.根据权利要求5所述的复合物，其中所述聚赖氨酸均聚物由d-赖氨酸残基(dll)或l-赖氨酸残基(pdl)组成。

7.根据权利要求3所述的复合物，其中所述聚赖氨酸均聚物为ε-聚赖氨酸，任选地由d-赖氨酸残基或l-赖氨酸残基组成。

8.根据权利要求3所述的复合物，其中所述聚赖氨酸均聚物选自：具有150,000da至300,000da的分子量、和/或700至1500个d-赖氨酸残基的α-聚-d-赖氨酸，任选地作为氢溴酸盐；具有30,000da至60,000da的分子量、和/或30至60个l-赖氨酸残基的α-聚-l-赖氨酸，任选地作为盐酸盐；以及具有3000至5000的分子量、和/或25至35个l-赖氨酸残基的ε-聚-l-赖氨酸(epl)，任选地呈游离碱的形式。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的复合物，其中所述阴离子羧化物为有机单羧酸、二羧酸或三羧酸。

10.根据权利要求9所述的复合物，其中所述阴离子羧化物为苹果酸。

11.一种口腔护理组合物，包含聚电解质复合物，所述聚电解质复合物包含阳离子聚合物以及阴离子聚合物或阴离子羧化物。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述聚电解质复合物包含选自聚-d-赖氨酸、聚-l-赖氨酸和ε-聚-l-赖氨酸的阳离子聚合物，以及其中所述阴离子羧化物为有机单羧酸、二羧酸或三羧酸(例如，乙酸、乳酸、乙醇酸、酒石酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸、富马酸、扁桃酸或柠檬酸)。

13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述阴离子羧化物为苹果酸。

14.根据权利要求9至13中任一项所述的组合物，其中按所述组合物的重量计，所述组合物以以下的量包含所述聚电解质复合物：0.01％至5％、或0.05％至5％、或0.1％至5％、或0.5％至3％、或0.5％至2.5％、或0.5％至2％、或0.5％至1.5％、或0.75％至1.25％、或1％至5％、或1％至4％、或1％至3％、或1％至2％、或1.5％至3％、或2％至3％、或1％至2％、或1％至1.5％、或1％至1.25％、或1％至1.1％，任选地其中所述量通过将所述阳离子聚合物以及所述阴离子聚合物或所述阴离子羧化物的单独量合并来计算。

15.一种治疗或预防龋齿、牙釉质侵蚀、早期侵蚀性损伤和/或牙釉质脱矿化(包括防止龋前病变形成或发展成龋齿)的方法，所述方法包括将根据任一前述权利要求所述的聚电解质复合物或组合物施加至有此需要的人的口腔，例如通过冲洗或刷涂，例如每天一次或更多次。

16.一种用于修复牙釉质和/或使牙釉质再矿化(例如，减少或修复所述牙釉质的龋前病变)的方法，所述方法包括将根据任一前述权利要求所述的聚电解质复合物或组合物施加至有此需要的人的口腔，例如通过冲洗或刷涂，例如每天一次或更多次。

17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述方法提供了牙釉质硬度、牙釉质平滑度和/或牙釉质光泽度的增加。

18.一种用于对牙齿的牙釉质表面进行美容修复的方法，所述方法包括将根据任一前述权利要求所述的聚电解质复合物或组合物施加至有此需要的人的口腔，例如通过冲洗或刷涂，例如每天一次或更多次。

19.根据前述权利要求所述的复合物或组合物用于治疗或预防龋齿、牙釉质侵蚀和/或牙釉质脱矿化(包括预防龋前病变形成或发展成龋齿)的用途。

技术总结本发明涉及聚电解质复合物及其组合物，用于在治疗或预防龋齿、早期侵蚀性损伤和牙釉质脱矿化，以及促进牙釉质修复和再矿化中使用。该口腔护理组合物包含含有阳离子聚合物和阴离子羧化物的聚电解质复合物。技术研发人员：阮启超,斯泰西·拉文德受保护的技术使用者：高露洁-棕榄公司技术研发日：技术公布日：2024/8/5