一种无螯合剂标记放射性核素水凝胶的制备和应用

本发明属于癌症近距离放疗，具体涉及一种无螯合剂标记放射性核素水凝胶的制备和应用。

背景技术：

1、近距离放射治疗是放疗的一种形式，将放射性核素(125i、131i、90y、177lu、188re、或225ac等)密封在毫米级的金属粒子后直接置入肿瘤内部。放射性核素固定在肿瘤组织内从而最大化局部肿瘤剂量吸收和最小化全身毒副作用，已广泛应用于宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌和皮肤癌等多种临床晚期未转移肿瘤的局部治疗。

2、水凝胶作为近距离放疗的给药手段引起了人们的极大关注，其丰富的孔隙结构和良好的保水性可以作为药物缓释和靶向传输载体，并具有很好的生物相容性和可降解性，是理想的生物医学材料。当用作局部治疗癌症手段时，水凝胶具有多重独特优势：提高病灶局部的药物浓度，缓慢药物释放；降低药物进入血液循环的含量，减轻全身毒性，能够不经过生物屏障直达病患部位；可以包载多种类型的治疗剂，将不同治疗方法结合为一体。尤其是当包载治疗放射性核素进行近距离放疗时，不仅可以发挥射线的优势，瘤内均匀分布持续不断的集中提供能量杀肿瘤，还大大的减轻了由于全身血液循环引起的射线损伤正常组织。

3、再者，当水凝胶同时包裹治疗放射性核素和免疫佐剂治疗局部肿瘤时，局部放疗能在照射肿瘤部位激活免疫反应，并进一步对未照射的肿瘤产生影响。随着肿瘤免疫治疗的不断发展壮大，特别是免疫检查点阻断疗法的出现，打破了放疗发展的瓶颈，在临床上，放疗与免疫检查点阻断疗法的联合增加了其远端效应发生的几率，改善了肿瘤客观缓解，延长了患者的生存期，不仅在局部起效，还可以发挥全身免疫的作用，抑制肿瘤转移并预防其复发。放射治疗和免疫疗法的结合可以增强肿瘤的治疗效果，两种疗法的有效结合将会是肿瘤治疗的一个全新突破点。

4、而现有技术存在以下缺点

5、1)不同特性放射性核素标记纳米颗粒和水凝胶具有技术挑战，包括大规模合成、再现性和兼容性，以及为最大限度地减少操作人员的辐射暴露而建立放射性核素标记纳米颗粒的自动化合成方法。

6、2)目前大多纳米颗粒和水凝胶的放射性标记都是通过螯合剂完成，因此，标记材料前需要在放射性标记前与螯合剂(不同核素需要不同螯合剂)共价偶联，但是，螯合剂对材料进行化学修饰是一个多步骤过程，并且要事先使用官能团对材料进行表面功能化。这使材料的放射性标记方法复杂多样，以及需要较长的时间完成最终放射性药物的标记过程。

7、3)螯合剂与材料的表面偶联会对材料的物理化学性质产生影响，包括材料的大小、表面电荷和亲水性。

8、因而提出一种可注射的近距离治疗水凝胶，用于治疗局部和转移性肿瘤。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于，针对背景技术中提出的问题。

2、为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

3、一种无螯合剂标记放射性核素水凝胶的制备和应用，包括如下步骤：

4、s1合成fe-ta纳米颗粒，在ta水溶液中加入fecl 3溶液进行加热搅拌，最后经过透析得到单宁酸和fe-ta纳米颗粒；

5、s2用放射性核素标记纳米颗粒，包括131i标记和90y/177lu/225ac标记；

6、所述131i标记包括如下步骤：

7、①将100μl 10mg/ml i odogen溶液用氮气吹干，直至试管壁上出现可见白色固体颗粒；

8、②然后在试管中加入30μci na131 i震荡8min，再加入100μl ta溶液，混匀震荡15min；

9、③将反应液转移至超滤管中进行离心；

10、④分别用伽马计数器测量上下层液体的放射性计数，计算标记效率；

11、⑤继续多次加去离子水离心纯化，去除游离131i，得到100μl 131i-nps溶液；

12、⑥在131i-nps溶液中加入100μl 10％peg溶液和4μl 2mo l/l naoh溶液，混匀后震荡30min，敞口12h，得到131i-gel；

13、所述90y/177lu/225ac标记包括如下步骤：

14、①在100μl nps溶液中加入30μci 90y/177lu/225accl3，放置在温度为50℃的环境中反应30min；

15、②将反应液转移至超滤管中进行离心；

16、③分别用伽马计数器测量上下层液体的放射性计数，计算标记效率；

17、④继续多次在标记产物中加1ml去离子水离心纯化，超滤去除游离的放射性核素，得到100μl 90y/177lu/225ac-nps溶液；

18、⑤在131i-nps溶液中加入100μl 10％peg溶液和4μl 2mo l/l naoh溶液，混匀后在37℃的环境中震荡30min中，敞口12h，得到90y/177lu/225ac-gel；

19、s3用放射性核素131i、90y、177lu和225ac无螯合剂标记feta纳米颗粒，ta分子的多个邻苯三酚基团可以与金属放射性核素配位，酚羟基的邻位也可以通过取代反应用放射性碘标记，放射性标记的产率高于85％，在碱性条件下，将放射性标记的feta np与4-armpeg-sh进一步交联，以获得放射性标记的水凝胶；

20、s4将制作好的水凝胶放置在荷瘤小鼠的的肿瘤内部，对照组给予对应体积的pbs溶液，24小时后对小鼠的的肿瘤大小进行测量，观察对小鼠肿瘤抑制情况。

21、所述步骤s1中的加热温度为50℃。

22、所述步骤s1中透析的时间为48小时。

23、所述上述步骤中离心的转速为4000r/min，时间为10min。

24、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

25、本发明能无鳌合剂快速高效标记常规治疗放射性核素，方法简单，应用性强，根据不同恶性肿瘤的特性和大小针对性地选择相应核素治疗，达到最佳治疗效果的同时减少对正常组织的损伤。

技术特征：

1.一种无螯合剂标记放射性核素水凝胶的制备和应用，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种无螯合剂标记放射性核素水凝胶的制备和应用，其特征在于：所述步骤s1中的加热温度为50℃。

3.根据权利要求2所述的一种无螯合剂标记放射性核素水凝胶的制备和应用，其特征在于：所述步骤s1中透析的时间为48小时。

4.根据权利要求3所述的一种无螯合剂标记放射性核素水凝胶的制备和应用，其特征在于：所述上述步骤中离心的转速为4000r/min，时间为10min。

技术总结本发明公开了一种无螯合剂标记放射性核素水凝胶的制备和应用，是属于癌症近距离放疗技术领域，包括如下步骤：S1合成Fe‑TA纳米颗粒，在TA水溶液中加入FeC l <subgt;3</subgt;溶液进行加热搅拌，最后经过透析得到单宁酸和Fe‑TA纳米颗粒；S2<supgt;131</supgt;I标记和<supgt;90</supgt;Y/<supgt;177</supgt;Lu/<supgt;225</supgt;Ac标记；S3用放射性核素<supgt;131</supgt;I、<supgt;90</supgt;Y、<supgt;177</supgt;Lu和<supgt;225</supgt;Ac无螯合剂标记FeTA纳米颗粒，以获得放射性标记的水凝胶；S4将制作好的水凝胶放置在荷瘤小鼠的的肿瘤内部，对照组给予对应体积的PBS溶液，24小时后对小鼠的的肿瘤大小进行测量，观察对小鼠肿瘤抑制情况；能无鳌合剂快速高效标记常规治疗放射性核素，方法简单，应用性强，根据不同恶性肿瘤的特性和大小针对性地选择相应核素治疗，达到最佳治疗效果的同时减少对正常组织的损伤。技术研发人员：田龙龙,崔振存,王立琴受保护的技术使用者：兰州大学技术研发日：技术公布日：2024/8/20