中药制剂原料均一化处理方法与流程

本发明涉及中药制剂，尤其涉及一种中药制剂原料均一化处理方法。

背景技术：

1、传统中药制剂大多采用饮片直接投料的方式生产，饮片的质量波动被直接带入制剂中，成为不同批次中药制剂质量差异较大的重要原因，一定程度上影响了中药临床疗效的稳定发挥。中药有特殊性、复杂性、质量波动性大等特点，当前对于中药制剂质量标准处方项下的药味，包括饮片、提取物等的均一化处理，存在局限性，有时难以达到预期目的。

2、以复方黄柏液药材为例，基于生产过程，直接原料差异往往是影响中成药质量差异的判断，对药典中有要求、且影响复方黄柏液涂剂质量的盐酸小檗碱含量的差异的生产工艺及投料进行研究。复方黄柏液涂剂中的盐酸小檗碱主要来源于原料药中的黄柏，因此，黄柏的质量差异可直接传递给成品复方黄柏液涂剂中。研究人员以盐酸小檗碱为指标利用混批勾兑技术均一化黄柏原料后，发现复方黄柏液涂剂中的盐酸小檗碱转移率关系依旧并不稳定。考虑可能是与生产工艺有关，但在复方黄柏液涂剂的原始工艺下，利用几批黄柏原料进行分析计算，根据盐酸小檗碱的转移率数据，分析结果表明原始生产工艺是稳定的，不会导致盐酸小檗碱的转移率关系产生差异。

3、针对“分别从生产过程、直接原料差异角度不能达到显著有效提高制剂质量一致性”的技术局限性，提出本发明方案。

技术实现思路

1、本发明提供了一种中药制剂原料均一化处理方法，有效解决生产工艺及直接原料差异的优化无法进一步有效提高制剂质量一致性的问题，同时避免了现有批次产品进行影响指标成分的关键原料均一化处理时工艺流程繁琐、检测周期长的问题，可简化实现对药材均一化处理，较好的减少了不同批次间原料药材的质量差异，保障了行业内中药制剂的质量稳定性，解决了现有技术中存在的问题。

2、本发明所采用的技术方案是：

3、一种中药制剂原料均一化处理方法，包括如下操作步骤：

4、(1)对中药制剂的各原料，收集法定标准检验合格的原料药材/饮片，各药材/饮片批次≥2，各固定一批符合企业内控标准的药材/饮片作为参照药；

5、(2)明确中药制剂的质量指标成分、以及中药制剂质量指标成分的主要来源药材/饮片；

6、(3)明确对中药制剂质量指标成分稳定性具备影响的除步骤(2)的来源药材/饮片之外的关键原料；

7、(4)对步骤(2)的中药制剂质量指标成分的主要来源药材/饮片进行单独处理：

8、对符合企业内控标准的投料，直接使用；或者，对该中药制剂质量指标成分的主要来源药材/饮片进行高低混批勾兑处理；备用；

9、(5)对步骤(3)的关键原料，任选一种进行处理：对符合企业内控标准的投料，直接使用；否则，对该关键原料进行均一化处理；该均一化处理步骤如下：

10、s1：按中药制剂的原料组成配比，称取前述关键原料的药材/饮片，中药制剂的其他原料成分作为参照药材，备用；

11、s2：供试品溶液制备：将s1所述的关键原料与参照药材混合，加入试剂进行提取处理，得提取药材，即供试品溶液；测定供试品溶液中中药制剂质量指标成分的含量，记作x1；

12、s3：阴性溶液制备：

13、按s2供试品制备，去除其中的关键原料，以相同方法制备得阴性溶液；测定阴性溶液中中药制剂质量指标成分含量，记作x2；

14、s4：根据s2、s3得到不同批次供试品及阴性溶液的上述指标含量，拟定并计算均一化标准s，得到不同批次前述关键原料的药材/饮片的均一化比例；其中，

15、s＝a1f1+a2f2+……anfn

16、1＝a1+a2+……an；

17、上述均一化标准s由企业内控标准确定；

18、a为不同批次的前述关键原料的均一化比例；

19、fn为不同批次前述关键原料的影响因子；影响因子＝x1除以x2。

20、s5：根据s4所得的不同批次前述关键原料的均一化比例，对相应批次的该关键原料进行投料。

21、进一步地，所述操作步骤还包括：

22、(6)继续依次选择其他关键原料，重复步骤(5)，进行均一化处理。

23、进一步地，步骤s2中试剂的选择参照所述中药制剂原料进行相应中药制剂制备的生产工艺中所用的试剂溶液。

24、进一步地，所述中药制剂包括制剂组分配对会使中药制剂中质量指标成分产生影响的中药制剂、和/或配对中制剂组分的质量差异会导致中药制剂质量指标成分含量的显著波动的中药制剂。

25、进一步地，所述中药制剂为复方黄柏液药材，所述复方黄柏液药材用于复方黄柏液涂剂的制备。

26、进一步地，所述复方黄柏液药材的原料组成包括黄柏、金银花、蒲公英、连翘和蜈蚣；均一化处理包括如下操作步骤：

27、(1)收集法定标准检验合格的原料药材/饮片，各药材/饮片批次≥2，各固定一批符合企业内控标准的药材/饮片作为参照药；

28、(2)明确复方黄柏液药材的质量指标成分-盐酸小檗碱、以及盐酸小檗碱的主要来源药材/饮片-黄柏；

29、根据企业内控标准，选择进行或不进行高低混批勾兑处理，优选对其单独进行高低混批勾兑处理；备用；

30、(3)明确对盐酸小檗碱稳定性具备影响的除黄柏之外的关键原料-金银花、蒲公英；任选一种进行处理：对符合企业内控标准的投料,直接使用；否则，对该关键原料进行均一化处理；该均一化处理步骤如下：

31、①供试品溶液制备：按复方黄柏液药材的成分重量组成，称取金银花或蒲公英的药材粉末，同(1)中的参照药，一起置瓶中混合，精密加入试剂1-乙醇水溶液进行提取处理，得醇提药材，浓缩至适量，加乙醇稀释，过滤；取适量过滤后醇提药材，加水稀释，冷藏滤过，取续滤液；加试剂2-甲醇稀释，滤过，即得供试品；测定溶液中盐酸小檗碱含量，记作x1；

32、②阴性溶液制备

33、按①供试品制备，去除其中的关键原料，以相同方法制备得阴性溶液；测定阴性溶液中盐酸小檗碱含量，记作x2；

34、(4)根据上述①、②得到的不同批次供试品及阴性溶液的指标含量，拟定并计算均一化标准s，得到不同批次前述关键原料的均一化比例；其中，

35、s＝a1f1+a2f2+……anfn

36、1＝a1+a2+……an；

37、上述均一化标准s由企业内控标准确定；

38、a为不同批次的前述关键原料-金银花或蒲公英的均一化比例；

39、fn为不同批次前述关键原料-金银花或蒲公英的影响因子；影响因子＝x1除以x2；

40、(5)根据(4)所得的不同批次前述关键原料的均一化比例，对相应批次的该关键原料进行投料。

41、进一步地，s3中所述试剂1-乙醇水溶液为0％-100％乙醇水溶液；提取处理为：20～75℃下超声提取15min～30min。

42、进一步地，复方黄柏液药材的各成分用量为：黄柏30～60份、连翘60～120份、金银花30～80份、蒲公英30～60份、蜈蚣1.5～5.0份。

43、进一步地，企业内控标准值由影响因子表示。影响因子等于企业内控标准值，则直接留用，影响因子不同于企业内控标准值时，进行高低混批勾兑处理。

44、进一步地，黄柏企业内控标准为：黄柏按干燥品计算，含小檗碱以盐酸小檗碱计，为3.5％～4.5％；金银花企业内控标准为：金银花按干燥品计算，评价对盐酸小檗碱溶出的影响因子，为0.4±0.05或40％±5％；蒲公英企业内控标准为：蒲公英按干燥品计算，评价对盐酸小檗碱溶出的影响因子，为0.6±0.05或60％±5％。

45、进一步地，步骤(3)中对盐酸小檗碱稳定性具备影响的除黄柏之外的关键原料，依次进行均一化处理。

46、本发明的有益效果：

47、1、本发明采用更加科学、标准化的步骤，对中药制剂原料在投料前进行分析、均一化处理，较好的避免了现有为了保证中药制剂质量稳定性，对中药原料均一化处理工艺流程繁琐、检测周期长的问题，可简化实现对药材均一化处理过程，较好的减少了不同批次间原料药材的质量差异，提升中药制剂的品质。

48、2、本发明具体针对现有复方黄柏液药材不同批次之间质量不稳定、对最终涂剂产品品质造成影响的问题进行了考察，采用本发明均一化处理方法对复方黄柏液药材进行均一化，结果发现，在保证复方黄柏液药材指标成分主要来源原料均一化基础上，继续进行单一的其他关键原料(金银花、蒲公英)均一化处理，药材中指标成分的波动性明显降低，有利于控制和减小不同批次间原料药材质量差异对药材品质和稳定性的影响。

49、3、本发明适合成分之间相互影响并需提取(有效成分)操作的中药制剂制备投料前使用，可实现前述投料前分析、均一化处理的有益效果。