大麻二酚类似物CIAC001在制备延长寿命的药物中的应用、药物组合物和药物制剂

本发明属于含有机有效成分的医药配制品，具体涉及到大麻二酚类似物ciac001在制备延长寿命的药物中的应用、药物组合物和药物制剂。

背景技术：

1、衰老是逐渐丧失自然平衡的一个过程，其特征是生理功能逐渐下降，相关疾病（包括心血管疾病、认知障碍等）的负担加重，促进健康老龄化和延长寿命的策略已经成为人们越来越关注的焦点，尽管目前已经发现了各种抗衰老药物，例如nad+前体、白藜芦醇、二甲双胍、雷帕霉素等，最热门的二甲双胍，其是治疗2型糖尿病的处方药，已经发现接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的健康寿命高于未患糖尿病患者，但它对自然衰老的改善效果还需要更深入的研究，其他抗衰老药物大多缺乏相关的临床试验证据，而且存在一定的副作用。因此，寻找潜在的抗衰老特效药是目前急需解决的问题。

2、大麻素是存在于大麻植物中的化合物。目前已阐明的植物大麻素超过 100 种，主要成分为具有精神活性的四氢大麻酚（thc）和无毒成分大麻二酚（cbd），此外外源大麻素中还包括少量次大麻二酚（cbdv）、大麻萜酚（cbg）和大麻色原烯（cbc）等。目前虽有公开大麻二酚抗衰老的研究，但其机制研究不够深入，且都围绕神经元衰老的相关疾病；而大麻二酚本身由于稳定性差、毒性大、易被氧化等缺点，极大限制了其应用——特别是对寿命这类周期较长、影响因素较多的研究的应用。

技术实现思路

1、本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本技术的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。

2、因此，本发明的目的是，克服现有技术中的不足，提供大麻二酚类似物ciac001在制备延长寿命的药物中的应用。

3、为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：所述大麻二酚类似物ciac001的结构式如式（i）所示；

4、式（i）。

5、作为本发明所述大麻二酚类似物ciac001在制备延长寿命的药物中的应用的一种优选方案，其中：所述大麻二酚类似物ciac001在0.1 μm的浓度下即显著延长野生型秀丽线虫寿命，中位寿命延长18%以上，最大寿命延长12%以上。

6、需要特别说明的是，秀丽隐杆线虫是一种全身通体透明的模式生物，在良好的环境下，其平均寿命仅为2~3周，秀丽隐杆线虫的基因与哺乳类动物在进化上都是保守的，且与人类基因的同源性达60%～80%，信号通路与人类相似，是研究衰老及衰老性疾病的重要工具。

7、作为本发明所述大麻二酚类似物ciac001在制备延长寿命的药物中的应用的一种优选方案，其中：所述大麻二酚类似物ciac001延缓秀丽线虫衰老进程中运动能力的衰退延长寿命。

8、作为本发明所述大麻二酚类似物ciac001在制备延长寿命的药物中的应用的一种优选方案，其中：所述大麻二酚类似物ciac001通过促进转基因线虫tj356中daf-16入核延长寿命。

9、需要特别说明的是，胰岛素/胰岛素样生长因子1信号通路 （insulin/igf-1signaling pathway, 简称iis通路）是第一个被发现且得到广泛验证的衰老调控信号通路，降低胰岛素信号通路活性可以显著延长线虫，iis调控衰老具有高度的进化保守性；

10、daf-16是线虫体内发现的iis通路的关键转录因子，是哺乳动物forkhead box-containing protein, o subfamily（foxo）基因的同源蛋白，在线虫体内，iis 通过控制daf-16的入核进程进而调控下游相关基因的表达；

11、tj356线虫是daf-16与gfp融合表达的线虫， foxo转录因子daf-16对于线虫的dauer期形成、寿命延长和抗逆性都是不可或缺的， 受胰岛素信号通路抑制。

12、作为本发明所述大麻二酚类似物ciac001在制备延长寿命的药物中的应用的一种优选方案，其中：所述大麻二酚类似物ciac001通过上调线虫体内由 daf-16转录因子所调控的抗氧化基因的表达。

13、作为本发明所述大麻二酚类似物ciac001在制备延长寿命的药物中的应用的一种优选方案，其中：所述大麻二酚类似物ciac001通过促进 daf-16转录因子所调控基因sod-3的蛋白的表达延长寿命。

14、需要说明的是，sod-3属于超氧化物歧化酶（sod）家族，由daf-16下游基因sod-3编码。sod-3的过表达可以延长寿命。

15、作为本发明所述大麻二酚类似物ciac001在制备延长寿命的药物中的应用的一种优选方案，其中：所述大麻二酚类似物ciac001通过增强线虫抗紫外应激的能力延长寿命。

16、本发明的再一目的是，提供一种具有延长寿命作用的药物组合物。

17、为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：包含结构式如式（i）所示的大麻二酚类似物ciac001或大麻二酚类似物ciac001的盐化合物，还包括其他药学上可接受的辅料；

18、其中，所述盐化合物包括盐酸盐、硫酸盐、内盐中的一种，所述辅料包括稀释剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂中的一种。

19、本发明的再一目的是，提供一种具有延长寿命作用的药物制剂。

20、为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：包含结构式如式（i）所示的大麻二酚类似物ciac001或大麻二酚类似物ciac001的盐化合物，还包括其他药学上可接受的辅料；

21、其中，所述盐化合物包括盐酸盐、硫酸盐、内盐中的一种，所述辅料包括稀释剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂中的一种。

22、作为本发明所述药物制剂的应用的一种优选方案，其中：所述药物制剂的形式包括注射液、冻干粉针剂、片剂或颗粒剂中的一种。

23、本发明有益效果：

24、本发明首次揭示了ciac001能够在0.1 μm低浓度下延长野生型线虫寿命，中位寿命提高18.8%，最大寿命延长12.5%；能够延缓秀丽线虫衰老进程中运动能力的衰退；其作用机理依赖于胰岛素/胰岛素样生长因子1这一高度保守的信号通路；且在0.1 mm低浓度下上调线虫体内由 daf-16转录因子所调控的抗氧化基因的表达；提高线虫抗紫外应激的能力。

25、本发明以野生型n2、 clk-1突变体cb4876、 daf-2突变体cb1370和 daf-16突变体cf1038为研究对象，确定了ciac001在秀丽隐杆线虫中抗衰老作用的信号通路，即，ciac001延长寿命是由线虫体内 daf-16转录因子所介导的，进一步的，以野生型n2、 daf-16突变体cf1038为研究对象，确定了ciac001对线虫体内由 daf-16所调控的相关基因表达的影响，即，ciac001可以提高线虫n2体内由 daf-16转录因子所调控的抗氧化基因 sod-3, sod-4,  sod-5,  mtl-1和l ys-7的mrna表达水平。

26、本发明以tj356线虫为研究对象，确定了ciac001对线虫daf-16核定位的调控作用。

27、本发明以sod-3与gfp融合表达的线虫cf1553为研究对象，确定了ciac001对秀丽隐杆线虫sod-3表达的影响，即ciac001通过 daf-16通路，增加sod-3的表达来改善线虫的存活率。本发明中的大麻二酚衍生物ciac001是新开发的化合物，毒性较低，能够在0.1 μm低浓度下延长野生型线虫寿命，并且其作用机制与已有报道具有显著差异，不单独依赖于神经元，有效浓度比目前已有的大麻二酚延长寿命的报道中的最低有效浓度低十倍，在抗衰老方面具有非常显著的临床应用价值。