一种比索洛尔氢氯噻嗪制剂及其制备方法与流程

本发明涉及含有机有效成分的医药配制品的领域，主要是一种药物制剂，尤其涉及一种比索洛尔氢氯噻嗪制剂及其制备方法。

背景技术：

1、在现代医疗领域，高血压和心血管疾病的治疗一直是研究的重点。比索洛尔作为一种广泛使用的β受体阻滞剂，以其卓越的疗效和安全性，在治疗高血压和心血管疾病中发挥着重要作用；氢氯噻嗪是一种利尿剂，同样在降低血压和改善心脏功能方面具有显著效果，两者的结合使用，不仅能够增强治疗效果，还能减少单一药物的副作用，为患者带来更为全面的治疗效果。

2、现有制剂的制备方法，如cn102475707b所述的复方氯沙坦钾氢氯噻嗪药物组合物的制备方法，采用了直接压片的工艺，虽然简化了生产流程，但在实际操作中，对辅料的选择和使用提出了较高要求，为了确保片剂的硬度或脆碎度达到标准，需要在压片前加入适量的干粘合剂，这一步骤虽然必要，但也带来了溶出度波动大、重现性差的问题，影响了制剂的稳定性和一致性。cn105055362b提出了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法，该方法通过湿法制粒的方式，先将崩解剂交联羧甲基纤维素钠与厄贝沙坦和乳糖混合，经过干燥、粉碎和过筛，得到预混料，随后，将预混料与氢氯噻嗪和微晶纤维素混合，再次进行湿法制粒，尽管这种方法在一定程度上提高了制剂的稳定性，但在预混料与氢氯噻嗪的混合过程中，仍然存在溶出度波动大的问题，且整个操作周期较长，不利于大规模生产。

3、综合现有研究，无论是直接压片还是湿法制粒工艺，在产品质量和稳定性方面都存在一定的局限性。特别是在氢氯噻嗪的使用上，由于其在酸性条件下极易导致杂质增加，如何有效避免这一问题，成为了制剂工艺优化的关键。目前，制剂中常用的辅料磷酸氢钙（ph值在4-6之间）虽然能够在一定程度上中和酸性环境，但湿法制粒的工艺仍然需要进一步改进，以确保氢氯噻嗪的稳定性和制剂的整体质量。

4、为了克服现有制剂工艺的不足，未来的研究需要在辅料选择、工艺流程以及质量控制等方面进行深入探索，以期开发出更为稳定、高效的制剂工艺，为高血压和心血管疾病患者提供更加安全、有效的治疗选择。

技术实现思路

1、针对现有制剂在稳定性和质量控制方面的不足，本发明提出了一种创新的比索洛尔氢氯噻嗪制剂，旨在通过科学的方法和精确的工艺控制，显著提升制剂的整体性能。本发明的核心在于采用了一种特殊的碱性辅料—无水磷酸氢钙，其ph值为7.5，这一特性对于维持制剂的酸碱平衡至关重要，无水磷酸氢钙的引入，不仅能够有效中和制剂中的酸性成分，防止氢氯噻嗪在酸性环境下产生杂质，还能为制剂提供一个更加稳定的微环境，从而增强制剂的化学稳定性和物理稳定性。此外，本发明对氢氯噻嗪微粉的粒径进行了精确控制，规定其d90粒径范围在45-110μm之间，粒径的严格控制，有助于提高制剂的均匀性和一致性，确保药物在体内的释放速率和生物利用度达到最佳状态，这一创新的粒径控制技术，不仅能够减少制剂在生产和储存过程中的变异，还能有效降低制剂中80%的有关物质，从而显著提升产品的整体质量。

2、通过上述两项关键技术的结合应用，本发明的比索洛尔氢氯噻嗪制剂在稳定性、均匀性、生物利用度等方面均实现了显著提升，这不仅为高血压和心血管疾病患者提供了更为安全、有效的治疗选择，也为制剂工艺的优化和创新提供了新的思路和方向。

3、本发明提供了一种改进的比索洛尔氢氯噻嗪制剂，所述比索洛尔氢氯噻嗪制剂包括富马酸比索洛尔、氢氯噻嗪、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，按重量份计，所述比索洛尔制剂中各组分的含量分别为：所述富马酸比索洛尔1-3重量份、所述氢氯噻嗪1-3重量份、所述填充剂1-3重量份、所述崩解剂1-3重量份、所述粘合剂1-3重量份、所述润滑剂0.5-1重量份。

4、进一步地，所述填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、无水磷酸氢钙。

5、进一步地，所述崩解剂为交联聚维酮。

6、进一步地，所述粘合剂为水。

7、进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁。

8、进一步地，所述无水磷酸氢钙的ph值为7.1-7.9。

9、本发明还提供一种制备所述比索洛尔氢氯噻嗪制剂的方法，所述包括如下步骤：

10、步骤1：采用气流微粉机将所述氢氯噻嗪进行微粉处理，得到氢氯噻嗪微粉；

11、步骤2：将所述富马酸比索洛尔1-3重量份、所述氢氯噻嗪1-3重量份、所述无水磷酸氢钙1-3重量份、所述微晶纤维素1-3重量份、所述预胶化淀粉1-3重量份、所述交联聚维酮1-3重量份加入湿法制粒机中，设置搅刀转速为100-400rpm、切刀转速为1000-3000rpm，混合时间为5-30min，后向所述湿法制粒机内加入纯化水1000-3000ml，设置搅刀转速为10-100rpm，切刀转速为1000-3000rpm，混合时间为10-30min制成软材；

12、步骤3：将所述软材放入摇摆式颗粒机，采用20-40目尼龙筛网制粒2-5遍，得到比索洛尔氢氯噻嗪湿颗粒；

13、步骤4：将所述湿颗粒移置流化床内沸腾干燥5-20min，设定进风温度不高于50℃，后用冷风干燥1-3min，将物料温度降至不高于45℃，得到比索洛尔氢氯噻嗪干颗粒，将所述干颗粒放入摇摆式颗粒机，采用10-20目尼龙筛网整粒，向所述整粒后的干颗粒中加入所述硬脂酸镁0.5-1重量份，用终混机混合，设置转速为10-20rpm，混合时间为10-30min；

14、步骤5：将所述整粒后的干颗粒和所述硬脂酸镁混匀后，再进行压片处理，得到所述比索洛尔氢氯噻嗪制剂。

15、进一步地，在所述步骤1中，所述氢氯噻嗪微粉处理的气流压力为5-6bar，进料速度为50-60r/min。

16、进一步地，在所述步骤1中，所述氢氯噻嗪微粉d90的粒径为45-110μm。

17、进一步地，在所述步骤5中，所述压片处理采用点动开机，开机压片时每1-10min检查片重一次，片重控制为“应压片重”±1-10mg，每1-10min检查硬度一次，硬度应控制为4-6kg。

18、本发明的有益效果

19、1、稳定性提升：本发明提供的比索洛尔氢氯噻嗪制剂的制备方法，通过采用湿法制粒的方式，巧妙地将现有技术的酸性辅料磷酸氢钙（ph=4-6）替换为弱碱性的无水磷酸氢钙（ph=7.1-7.9），这一创新的辅料选择，不仅中和了制剂中的酸性成分，还意外地显著提升了制剂的化学稳定性；在药物制剂领域，稳定性是衡量产品质量的关键指标之一，本发明的制剂在长期储存和运输过程中，能够保持成分的一致性和有效性，从而确保了治疗的可靠性和安全性。

20、2、质量控制优化：本发明进一步通过精确控制氢氯噻嗪微粉的粒径，将其d90粒径设定在45-110μm的范围内，这种细致的粒径控制，不仅增强了制剂的均匀性和一致性，还意外地降低了产品中80%的有关物质；这一改进显著提高了产品的整体质量，减少了杂质的产生，提升了药物的纯度和生物利用度，为患者提供了更加纯净、高效的治疗选择。

21、3、生产效率与成本控制：本发明提供的片剂制备方法，以其操作简单、可控性强的特点，为工业化大生产提供了便利，该方法无需依赖特殊设备，降低了生产成本，同时提高了生产效率；在当前医药行业对成本控制和生产效率的双重要求下，本发明的制备方法无疑具有重要的实际应用价值，有助于实现制剂的大规模生产，满足市场对高质量药物制剂的需求。