ML216在制备抗猪德尔塔冠状病毒药物中的应用

本发明涉及生物医药，具体涉及ml216在制备抗猪德尔塔冠状病毒药物中的应用。

背景技术：

1、猪德尔塔冠状病毒(porcine delta coronavirus,pdcov)是一种新型猪肠道致病性冠状病毒，能引起5～15日龄仔猪水样腹泻、呕吐甚至死亡。各年龄段猪均易感pdcov，且pdcov不仅能单独感染猪群使其患病，还可与其他致病病毒，例如，猪流行性腹泻病毒(pedv)、猪传染性胃肠炎病毒(tgev)等混合感染，混合感染率达44.4％。自发现以来，pdcov给各国猪养殖业造成了巨大的经济损失，且目前尚无有效的疫苗和抗病毒药物来控制pdcov感染。

2、pdcov为冠状病毒科δ病毒属，是一种包膜的阳性单链rna病毒，其基因组长度为25.4kb，是已知冠状病毒中基因组最小的；其病毒粒子的形态具有多型性，且外膜上有若干棒状突起结构，呈典型的“皇冠”状。pdcov编码四种主要结构蛋白，分别为刺突糖蛋白(s)，包膜蛋白(e)，膜蛋白(m)和核衣壳蛋白，同时编码三种辅助蛋白，ns6、ns7和ns7a。国内外针对pdcov药物开发均做了大量的研究工作，但尚未研制出特别有效的特效药物，这也给该病的防治带来了严峻的挑战。

3、ml216[1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)脲]是针对blm(bloom’s syndrome protein，布卢姆综合征蛋白)解旋酶活性的小分子抑制剂，其是recq dna解旋酶家族的成员。由blm突变引起的bloom综合症与癌症易感性、生长迟缓、免疫缺陷、日光敏感性和生育能力缺陷有关。相对于recq家族的其他成员，ml216对于blm具有选择性，尤其是在体内，ml216可能是在blm核酸底物结合位点起作用，抑制dna结合并阻断blm的解旋酶活性，抑制细胞的增殖。基于此，ml216在癌症等相关疾病或病症治疗领域受到广泛的关注。例如，xiao-yan ma,jia-fu zhao等揭示ml216与顺铂(cisplatin，一种dna交联剂)联合使用，在前列腺癌细胞中显示出协同作用，能够增强抗肿瘤效果(doi:10.3390/molecules27248790)；ml216还被研究用于与parp抑制剂联合使用，在非小细胞肺癌中具有放射增敏效果；yangyang kong,chang xu等揭示ml216与parp抑制剂联合使用时，在非小细胞肺癌(nsclc)细胞中显示出放射增敏效果(doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2021.0178)；中国专利文献cn113797338b公开的dbc1调控细胞衰老及其应用，提供了ml216在制备预防或治疗衰老相关疾病或病症的药物中的应用，所述衰老相关疾病或病症包括肺疾病和病症、肾脏疾病和病症。然而，ml216对于治疗病毒引起的各种疾病或病症的应用尚未有见于报道。

技术实现思路

1、针对上述的目前尚无有效的疫苗和抗病毒药物来控制pdcov感染，且也尚未研制出针对pdcov的特效药物的问题，本发明提供了ml216在制备抗猪德尔塔冠状病毒药物中的应用，首次验证ml216可抑制病毒的解旋酶，可达到抗病毒控制pdcov感染的效果。

2、本发明目的之一是提供ml216作为解旋酶抑制剂在制备治疗或预防病毒感染药物中的应用。

3、优选的，前述的应用，所述病毒为猪病毒，进一步优选为猪冠状病毒，最优选为猪德尔塔冠状病毒(pdcov)。

4、优选的，前述的应用，所述ml216作为有效成分或是有效成分之一在抗猪德尔塔冠状病毒(pdcov)中的应用。

5、本发明目的之二是提供ml216在以非治疗为目的抑制猪德尔塔冠状病毒产品或方法中的应用。

6、本发明的有益效果：

7、1)本发明首次发现ml216具有抑制病毒体外感染的作用，为抗病毒药物制备提供了一种新方案新思路。

8、2)本发明综合利用细胞生物学和病毒学等技术，首次发现并验证ml216具有抑制pdcov体外感染的作用，为pdcov的控制和治疗提供了新方案新思路。

9、3)本发明提供了ml216在制备抗猪德尔塔冠状病毒药物中的应用。

10、4)本发明利用llc-pk1细胞和鸡胚验证了ml216细胞毒性及其对pdcov抑制效果，结果显示ml216在100μg/kg浓度下治疗感染鸡胚，能够显著延长鸡胚死亡时间及降低死亡率。

11、5)本发明首次验证了ml216作为解旋酶抑制剂，具有抗病毒增殖作用，可作为有效成分或是有效成分之一制备治疗与预防猪德尔塔冠状病毒药物中的应用或非治疗为目的研究和应用。

技术特征：

1.ml216作为解旋酶抑制剂在制备治疗或预防病毒感染药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述病毒为猪病毒。

3.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述病毒为猪冠状病毒。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述病毒为猪德尔塔冠状病毒。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于：所述ml216作为有效成分或是有效成分之一，在抗猪德尔塔冠状病毒中的应用。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述ml216的浓度为0.5～200μm。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述ml216的浓度为10～200μm。

8.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述ml216抑制pdcov的复制及释放阶段。

9.ml216在以非治疗为目的抑制猪德尔塔冠状病毒产品或方法中的应用。

技术总结本发明公开ML216在制备抗猪德尔塔冠状病毒药物中的应用，特别是所述ML216作为有效成分或是有效成分之一，在制备抗猪德尔塔冠状病毒（PDCoV）药物中的应用。首次揭露了ML216具有抑制病毒体外感染的作用，为抗病毒药物制备提供了一种新方案新思路。且本发明综合利用细胞生物学和病毒学等技术，首次发现并验证ML216具有抑制PDCoV体外感染的作用，并利用LLC‑PK1细胞和鸡胚验证ML216细胞毒性及其对PDCoV抑制效果，从而验证了ML216作为解旋酶抑制剂，具有抗病毒增殖作用，可作为有效成分或是有效成分之一制备治疗与预防猪德尔塔冠状病毒药物，具有重要的实用及经济价值。技术研发人员：位灯国,刘国月,郭亮荣,孙巨,朱芾受保护的技术使用者：华中农业大学技术研发日：技术公布日：2024/9/9