YY1及其衍生肽在防治急性心衰中的应用

本发明涉及生物医药领域，具体而言，涉及一种yy1及其衍生肽在防治急性心衰中的应用。

背景技术：

1、阿霉素(doxorubicin，dox)是临床最常用的蒽环类抗肿瘤药物，广泛应用于多种实体和血液系统恶性肿瘤，是多种化疗方案的核心药物。然而，由于dox具有严重的剂量依赖的心脏毒性，尤其是慢性心肌病和充血性心力衰竭，极大地影响了肿瘤患者的预后和生存率。因此，积极开发有效、安全的辅助治疗来改善dox诱导的心脏毒性(doxorubicin-induced cardiotoxicity，dic)具有重要意义。

2、益气复脉方(yiqi fumai，yqfm)源自经典古方生脉散，由人参(或红参)、麦冬、五味子3味中药组成，广泛应用于冠心病心绞痛和急慢性心力衰竭的防治，在提高心衰患者总有效率、改善心功能、降低利钠肽浓度等诸多方面疗效显著。现代药理研究表明yqfm具多种药理作用，包括增强心脏收缩功能、延缓心室重构、改善能量代谢、改善微循环障碍、抗氧化以及改善心肌损伤造成的肠道菌群多样性及丰度下降、抑制致病菌的生长、促进有益菌的生长等。已有研究发现，yqfm可有效改善dox诱导的急性心肌损伤和急性心力衰竭，动物实验验证了yqfm通过调节akr1c3表达，能够有效抑制铁死亡现象，从而显著减轻dox引发的心脏毒性。

3、醛酮还原酶1c家族成员akr1c3在dic治疗中具有关键作用。akr1c3涉及激素代谢、药物代谢以及细胞的增殖和分化过程。特别是在癌症、炎症、代谢性疾病和心脏疾病中，通过调节激素水平、介导药物活化与失活及调控铁死亡等多种生物化学活性发挥作用。已有研究证实，akr1c3通过其硝基还原酶活性能够转化dox为活性较低的代谢物，从而降低其抗癌效果同时可能增加耐药性。此外，akr1c3通过调节铁离子代谢和抗氧化反应，能够抑制铁死亡，减轻心肌损伤。dox引起的小鼠急性心肌损伤与心肌组织中akr1c3表达的下调及铁死亡的增加显著相关。yqfm治疗后，能够有效提高心肌中akr1c3的表达，增强抗氧化能力，降低铁死亡，从而减轻dic。

4、但是，目前对于调控akr1c3的转录因子等上游信号分子仍不清楚，这阻碍了开发新的急性心衰治疗策略。

技术实现思路

1、基于此，本发明提供了yy1在制备用于降低akr1c3表达水平的产品中的应用。

2、本发明还提供了增强yy1的表达或功能的试剂在制备用于降低akr1c3表达水平的产品中的应用。

3、在其中一个实施例中，所述试剂为yy1过表达质粒或阿霉素。

4、本发明还提供了抑制yy1的表达或功能的试剂在制备用于提高akr1c3表达水平的产品中的应用。

5、本发明还提供了抑制yy1的表达或功能的试剂在制备用于防治急性心衰的产品中的应用。

6、在其中一个实施例中，所述试剂的类型选自以下(a)～(g)中的一种：(a)敲低或敲除yy1的干扰rna；(b)含有所述干扰rna的递送载体；(c)mirna；(d)yy1特异性抗体；(e)反义寡核苷酸；(f)阻断剂；(g)基因编辑系统。

7、本发明还提供了一种yy1衍生肽，所述yy1衍生肽的氨基酸序列如seq id no：1所示。

8、本发明还提供了所述yy1衍生肽在制备用于提高akr1c3表达水平的产品中的应用。

9、本发明还提供了所述yy1衍生肽在制备用于防治急性心衰的产品中的应用。

10、在其中一个实施例中，所述急性心衰由阿霉素导致。

11、本发明的有益效果为：

12、本发明通过jaspar数据库的深入分析，发现yy1可能是akr1c3的潜在转录调控因子。为了验证yy1对akr1c3表达的转录调控作用，我们采用了双荧光素酶报告基因实验及体外细胞转染实验。双荧光素酶报告基因实验结果揭示，yy1能够与akr1c3的启动子区域特异性结合，进而调控akr1c3的表达。此外，通过将yy1过表达的质粒转染至293t细胞，我们发现随着yy1 mrna及蛋白表达量的显著增加，akr1c3的mrna和蛋白水平则显著降低。基于此，我们进一步检测了dox处理后的ahf小鼠心肌组织中yy1的蛋白水平，观察到yy1的蛋白表达量在dox暴露后显著上升，显示出与akr1c3表达的显著负相关性。这些结果提示yy1通过转录调控akr1c3，影响心肌组织铁死亡，调节dox诱发的心脏毒性。为进一步明确yy1的转录调控akr1c3的作用，我们构建了yy1截断的突变质粒(nm_003403(1-296aa)，并与yy1过表达质粒及akr1c3启动子同时进行双荧光素酶报告基因，结果揭示，截断yy1启动子基因序列(297-414aa)后，不能起到转录激活调控akr1c3的作用。

技术特征：

1.yy1在制备用于降低akr1c3表达水平的产品中的应用。

2.增强yy1的表达或功能的试剂在制备用于降低akr1c3表达水平的产品中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述试剂为yy1过表达质粒或阿霉素。

4.抑制yy1的表达或功能的试剂在制备用于提高akr1c3表达水平的产品中的应用。

5.抑制yy1的表达或功能的试剂在制备用于防治急性心衰的产品中的应用。

6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述试剂的类型选自以下(a)～(g)中的一种：(a)敲低或敲除yy1的干扰rna；(b)含有所述干扰rna的递送载体；(c)mirna；(d)yy1特异性抗体；(e)反义寡核苷酸；(f)阻断剂；(g)基因编辑系统。

7.一种yy1衍生肽，其特征在于，所述yy1衍生肽的氨基酸序列如seq id no：1所示。

8.权利要求7所述的yy1衍生肽在制备用于提高akr1c3表达水平的产品中的应用。

9.权利要求7所述的yy1衍生肽在制备用于防治急性心衰的产品中的应用。

10.根据权利要求5或9所述的应用，其特征在于，所述急性心衰由阿霉素导致。

技术总结本发明涉及生物医药领域，具体而言，涉及一种YY1及其衍生肽在防治急性心衰中的应用。本发明通过研究发现随着YY1mRNA及蛋白表达量的显著增加，AKR1C3的mRNA和蛋白水平则显著降低，YY1的蛋白表达量在DOX暴露后显著上升，显示出与AKR1C3表达的显著负相关性，证明YY1通过转录调控AKR1C3，影响心肌组织铁死亡，调节DOX诱发的心脏毒性。进一步通过YY1截断的突变质粒与YY1过表达质粒及AKR1C3启动子同时进行双荧光素酶报告基因，结果揭示，截断YY1启动子基因序列后，不能起到转录激活调控AKR1C3的作用。技术研发人员：商洪才,卫晓红,韩松洁,林生,张玫,夏桂阳,蒋寅受保护的技术使用者：北京中医药大学东直门医院技术研发日：技术公布日：2024/9/12