稳定的抗CD79B免疫缀合物制剂的制作方法
- 国知局
- 2024-09-14 14:34:49
本公开涉及包含抗cd79b免疫缀合物和表面活性剂的稳定的药物组合物。本公开还提供了使用此类组合物治疗癌症的方法。
背景技术:
1、在商业环境中,使用输液袋静脉(iv)给药是生物制剂最常见的递送途径。为支持生物制品诸如免疫缀合物通过静脉内(iv)给药的递送和相容性,需要设计合适的治疗性制剂,该制剂应在输液袋中稀释后、运输过程中以及整个给药过程中保持稳定(bardin,c.等人《法国制药年鉴》(annales pharmaceutiques francaises)69(2011)221-231)。
2、在生物制剂给药时(尤其是使用iv输液袋进行给药时)面临的一个挑战是结构和输液溶液的材料可能导致治疗性蛋白质的环境不稳定。此外,蛋白质还在iv输液袋中受到界面应力的影响。固-液和空气-水界面处的蛋白质吸附可能引起表面蛋白质变性,从而导致蛋白质聚集(shieh,i.等人《分子药剂学》(mol pharm.)12(2015):3184-93;sreedhara,a.等人《药物科学》(pharm.sci.)101(2012):21-30)。输液袋的搅动使气-液界面不断再生,进一步使iv给药复杂化,导致蛋白质随时间的推移受到反复破坏。由iv输液袋的不稳定溶液条件或界面应力引起的聚集可对生物制剂的产品质量、效力和免疫原性产生严重的不利影响。
3、iv给药对生物制剂的有害作用可部分地通过在制剂开发中使用表面活性剂得以缓解。非离子型表面活性剂诸如聚山梨醇酯-20(ps20)或聚山梨醇酯-80(ps80)通常用于蛋白质制剂中,以保护和稳定分子,使其免受空气-水界面应力的影响(kerwin,ba.《药学杂志》(j.pharm.sci.)97(2008)2924-2935)。表面活性剂可通过在空气-水和固体-水界面上与蛋白质竞争以保护药品(dp)免受表面诱导的(kerwin,ba.《药学杂志》(j.pharm.sci.)97(2008)2924-2935)。此外,表面活性剂还降低了系统的表面张力(cleland,jl.等人《医药载体系统评论综述(critical reviews in therapeuticdrug carrier systems)10(1993)307-377)。但是,以适合于iv输液袋输送的浓度使用非离子表面活性剂时的一个关键缺点在于,生物制剂长时间暴露于表面活性剂可导致特定氨基酸残基发生氧化,从而降低疗效。lam x等人,《药学研究》(pharm res.)(2011)28:2543-2555。
4、重要的是,在iv给药之前,生物制剂还必须在储存条件下具有长而稳定的有效期,在此期间治疗性蛋白质的结构和活性不受影响。例如,采用接头的抗体药物偶联物(adc)的液体制剂在储存过程中可能发生接头的酸催化水解。此类不稳定性可导致药物化合物在iv给药后过早释放,从而对生物制剂的药代动力学和安全性产生不利影响。
5、因此,需要开发一种稳定的药物组合物,其在iv给药时保持稳定,并且在储存条件下有效期长。本公开满足了这一需求并且提供了其他相关的优点。
技术实现思路
1、在一个方面,本公开提供了一种药物组合物,该药物组合物包含抗cd79b免疫缀合物和表面活性剂,其中表面活性剂的浓度为至少0.06%w/v(即0.6mg/ml)并且其中抗cd79b免疫缀合物包含式:
2、
3、其中:
4、ab为抗cd79b抗体,其中抗cd79b抗体包含重链和轻链,其中轻链包含:(a)kasqsvdyegdsfln(seq id no:1)所示的hvr-l1序列;(b)aasnles(seq id no:2)所示的hvr-l2序列;以及(c)qqsnedplt(seq id no:3)所示的hvr-l3序列;其中重链包含:(a)gytfssywie(seq id no:4)所示的hvr-h1序列;(b)geilpgggdtnyneifkg(seq id no:5)所示的hvr-h2序列;以及(c)trrvpirldy(seq id no:6)所示的hvr-h3序列;val为缬氨酸;cit为瓜氨酸;并且p值为约1至约8(例如,介于约2和约5之间,诸如为约3.5)。
5、在一些实施例中,抗cd79b免疫缀合物的浓度为约5mg/ml至约60mg/ml、约10mg/ml至约50mg/ml、约10mg/ml至约40mg/ml、约10mg/ml至约30mg/ml或约10mg/ml至约20mg/ml。
6、在一些实施例中,抗cd79b免疫缀合物的浓度为约10mg/ml至约20mg/ml。在一个实施例中,抗cd79b免疫缀合物的浓度为约10mg/ml。在另一个实施例中,抗cd79b免疫缀合物的浓度为约20mg/ml。
7、在一些实施例中,抗cd79b免疫缀合物的浓度为5mg/ml至60mg/ml、10mg/ml至50mg/ml、10mg/ml至40mg/ml、10mg/ml至30mg/ml或10mg/ml至20mg/ml。
8、在一些实施例中,抗cd79b免疫缀合物的浓度为10mg/ml至20mg/ml。在一个实施例中,抗cd79b免疫缀合物的浓度为10mg/ml。在另一个实施例中,抗cd79b免疫缀合物的浓度为20mg/ml。
9、在一些实施例中,表面活性剂的浓度介于约0.06%w/v(即0.6mg/ml)和约0.12%w/v(即1.2mg/ml)之间。在一些实施例中,表面活性剂的浓度为至少约0.06%w/v(即0.6mg/ml)。在另一个实施例中,表面活性剂的浓度为至少约0.12%w/v(即1.2mg/ml)。在一些实施例中,表面活性剂的浓度为至少0.06%w/v。在另一个实施例中,表面活性剂的浓度为至少0.12%w/v。在一些实施例中,表面活性剂的浓度为0.06%w/v。在另一个实施例中,表面活性剂的浓度为0.12%w/v。
10、在一些实施例中,抗cd79b免疫缀合物的浓度为约10mg/ml,并且表面活性剂的浓度为约0.06%w/v(即0.6mg/ml)。在一些实施例中,抗cd79b免疫缀合物的浓度为约20mg/ml,并且表面活性剂的浓度为至少约0.12%w/v。在一些实施例中,抗cd79b免疫缀合物的浓度为约20mg/ml,并且表面活性剂的浓度为约0.12%w/v(即1.2mg/ml)。
11、在一些实施例中,抗cd79b免疫缀合物的浓度为10mg/ml,并且表面活性剂的浓度为0.06%w/v(即0.6mg/ml)。在一些实施例中,抗cd79b免疫缀合物的浓度为20mg/ml,并且表面活性剂的浓度为至少0.12%w/v。在一些实施例中,抗cd79b免疫缀合物的浓度为20mg/ml,并且表面活性剂的浓度为0.12%w/v。
12、在根据(或应用于)上述实施例中任一项的一些实施例中,药物组合物为液体药物组合物。在一些实施例中,液体药物组合物在30℃下可稳定储存至少约4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24小时中的任一者,或在2℃-8℃下可稳定储存至少约24、48或72小时中的任一者。
13、在本公开的某些实施例中,本文所述的表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个示例性实施例中,表面活性剂选自由以下项组成的组:聚山梨醇酯20(ps20)、聚山梨醇酯80(ps80)、泊洛沙姆188(p188)、n-辛基-β-d吡喃葡萄糖苷(og)以及它们的组合。在一个具体实施例中,表面活性剂为ps20。在另一个具体实施例中,表面活性剂为ps80。
14、在本公开的一些实施例中,组合物进一步包含缓冲剂。在某些实施例中,缓冲剂为组氨酸缓冲液。在一些实施例中,缓冲剂为琥珀酸盐缓冲液。在一个具体实施例中,琥珀酸盐缓冲液为琥琥珀酸钠缓冲液。在一些实施例中,琥珀酸钠缓冲液的浓度为约10mm至约200mm。在一些实施例中,琥珀酸钠缓冲液的浓度为10mm至200mm。在一个实施例中,琥珀酸钠缓冲液的浓度为约10mm。在另一个实施例中,琥珀酸钠缓冲液的浓度为10mm。
15、在一些实施例中,本公开的组合物具有约5.0至约6.0的ph。在具体实施例中,缓冲液具有约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9或约6.0的ph。在一个实施例中,本公开的组合物具有约5.3的ph。在一些实施例中,本公开的组合物具有5.0至6.0的ph。在具体实施例中,缓冲液具有5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6.0的ph。在一个实施例中,本公开的组合物具有5.3的ph。
16、在本公开的某些实施例中,组合物进一步包含糖。在一些实施例中,糖的浓度为约100mm至约260mm。在一些实施例中,糖的浓度为100mm至260mm。在一些实施例中,糖选自由以下项组成的组:蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、甘油、葡聚糖40和海藻糖。
17、在一个具体实施例中,糖为蔗糖。在本公开的一个实施例中,蔗糖的浓度为约120mm。在另一个实施例中,蔗糖的浓度为120mm。
18、在一些实施例中,本公开的组合物为冻干物(诸如冻干块状物)。在一些实施例中,冻干组合物容纳于瓶(例如,20ml玻璃瓶)中。
19、在一方面,本公开提供了一种药物组合物,该药物组合物通过冻干液体制剂制成,该液体制剂包含10mm琥珀酸钠缓冲液中的20mg/ml抗cd79b免疫缀合物、0.12%w/v的聚山梨醇酯20以及120mm蔗糖,其中液体制剂具有5.3的ph,并且其中抗cd79b免疫缀合物具有式:
20、
21、其中:
22、ab为抗cd79b抗体,其中抗cd79b抗体包含重链和轻链,其中轻链包含:(a)kasqsvdyegdsfln(seq id no:1)所示的hvr-l1序列;(b)aasnles(seq id no:2)所示的hvr-l2序列;以及(c)qqsnedplt(seq id no:3)所示的hvr-l3序列;其中重链包含:(a)gytfssywie(seq id no:4)所示的hvr-h1序列;(b)geilpgggdtnyneifkg(seq id no:5)所示的hvr-h2序列;以及(c)trrvpirldy(seq id no:6)所示的hvr-h3序列;val为缬氨酸;cit为瓜氨酸;并且p值为约1至约8(例如,介于约2和约5之间,诸如为约3.5)。
23、在本公开的一些实施例中,抗cd79b抗体包含重链可变结构域(vh)和轻链可变结构域(vl),该重链可变结构域包含seq id no:7所示的氨基酸序列,并且该轻链可变结构域(vl)包含seq id no:8所示的氨基酸序列。在一些实施例中,重链包含seq id no:9所示的氨基酸序列,并且轻链包含seq id no:10所示的氨基酸序列。
24、还提供了一种药物组合物,该药物组合物通过冻干液体制剂制成,该液体制剂包含10mm琥珀酸钠缓冲液中的20mg/ml抗cd79b免疫缀合物、0.12%w/v的聚山梨醇酯20以及120mm蔗糖,其中液体制剂具有5.3的ph,并且其中抗cd79b免疫缀合物包含式:
25、
26、其中ab为抗cd79b抗体,其中抗cd79b抗体包含重链和轻链,其中重链包含seq idno:9所示的氨基酸序列,轻链包含seq id no:10所示的氨基酸序列;val为缬氨酸;cit为瓜氨酸;并且p值为约2至约5(诸如约3.5)。在一些实施例中,药物组合物为冻干块状物。
27、在某些实施例中,本公开的药物组合物避光保存时在5℃±3℃下可保持稳定性达约60个月。在某个实施例中,本公开的药物组合物避光保存时在5℃±3℃下可保持稳定性达约48个月。
28、在一些实施例中,本公开的药物组合物的稳定性通过尺寸排阻高效液相色谱(se-hplc)测得。在一个实施例中,组合物具有如通过se-hplc测得的至少95.0的主峰(峰面积%)。
29、在一些实施例中,本公开的药物组合物的稳定性通过成像毛细管等电聚焦(icief)测得。在一个实施例中,组合物具有如通过icief测得的至少58.0的主峰(峰面积%)、至多32.0的酸性区(峰面积%)和至多12.0的碱性区(峰面积%)。
30、在某些实施例中,本公开的药物组合物用无菌注射用水(swfi)复溶。在一些实施例中,将药物组合物复溶于约7.2ml swfi中。在一些实施例中,复溶组合物在约30℃下可稳定储存至少4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24小时。i在一些实施例中,复溶组合物在约2℃至约8℃下可稳定储存至少24、48或72小时。在一些实施例中,复溶组合物进一步稀释到静脉内(iv)输液袋中的等渗缓冲液中。在一些实施例中,iv输液袋中稀释后的组合物的最终体积介于约50ml和约100ml之间。在一些实施例中,iv输液袋中免疫缀合物的浓度介于约0.72mg和约2.7mg之间。
31、本文还提供了一种药物组合物,该药物组合物通过冻干液体制剂制成,该液体制剂包含10mm琥珀酸钠缓冲液中的20mg/ml抗cd79b免疫缀合物、0.12%w/v的聚山梨醇酯20以及120mm蔗糖,其中液体制剂具有5.3的ph,并且其中抗cd79b免疫缀合物包含式:
32、
33、其中ab为抗cd79b抗体,其中抗cd79b抗体包含重链和轻链,其中重链包含seq idno:9所示的氨基酸序列,轻链包含seq id no:10所示的氨基酸序列;val为缬氨酸;cit为瓜氨酸;并且p值为约2至约5(诸如约3.5)。
34、提供了一种液体组合物(诸如用于静脉给药),该液体组合物包含:a)介于约0.72mg/ml和约2.7mg/ml之间的polatuzumab vedotin;b)介于约0.36mm和约1.35mm之间的琥珀酸钠;c)介于约0.51mm和约16.24mm之间的蔗糖;d)介于约0.0432mg/ml和约0.162mg/ml的聚山梨醇酯20,其中液体组合物的ph介于约5和约5.7之间。还提供了一种液体组合物(诸如用于静脉给药),该液体组合物包含:a)约0.72mg/mlpolatuzumab vedotin;b)约0.36mm琥珀酸钠;c)约0.51mm蔗糖;d)约0.0432mg/ml聚山梨醇酯20,其中液体组合物的ph介于5.1和约5.4之间。还提供了一种液体组合物(诸如用于静脉给药),该液体组合物包含:a)约2.7mg/ml polatuzumab vedotin;b)约1.35mm琥珀酸钠;c)约16.24mm蔗糖;d)约0.162mg/ml聚山梨醇酯20,其中液体组合物的ph介于约5.1和约5.4之间。在一些实施例中,液体组合物的体积介于约50ml和约100ml之间。在一些实施例中,液体组合物的体积为50ml。在一些实施例中,液体组合物的体积为100ml。在一些实施例中,液体组合物容纳于静脉内(iv)输液袋中。在一些实施例中,与液体组合物接触的iv输液袋的表面由聚氯乙烯(pvc)、聚烯烃(po)、聚乙烯(pe)或聚丙烯(pe)组成。
35、在一个方面,本公开提供了一种药物组合物,该药物组合物包含抗cd79b免疫缀合物、表面活性剂、琥珀酸盐缓冲液和糖,其中药物组合物复溶于水中时形成液体制剂,该液体制剂包含浓度为约10mg/ml至约20mg/ml的抗cd79b免疫缀合物、浓度为至少0.06%w/v(即0.6mg/ml)的表面活性剂、浓度为约10mm至约200mm的琥珀酸盐缓冲液和浓度为约100mm至约260mm的糖,其中液体制剂具有5.3的ph,并且其中抗cd79b免疫缀合物包含式:
36、
37、其中ab为抗cd79b抗体,其中抗cd79b抗体包含重链和轻链,其中轻链包含:(a)ankasqsvdyegdsfln(seq id no:1)所示的hvr-l1序列;(b)aasnles(seq id no:2)所示的hvr-l2序列;以及(c)qqsnedplt(seq id no:3)所示的hvr-l3序列;其中重链包含:(a)gytfssywie(seq id no:4)所示的hvr-h1序列;(b)geilpgggdtnyneifkg(seq id no:5)所示的hvr-h2序列;以及(c)trrvpirldy(seq id no:6)所示的hvr-h3序列;val为缬氨酸;cit为瓜氨酸;并且p值为约1至约8(例如,介于约2和约5之间,诸如为约3.5)。在一些实施例中,抗cd79b抗体包含重链可变结构域(vh)和轻链可变结构域(vl),该重链可变结构域包含seqid no:7所示的氨基酸序列,并且该轻链可变结构域(vl)包含seq id no:8所示的氨基酸序列。在一些实施例中,抗cd79b的重链包含seq id no:9所示的氨基酸序列,并且抗cd79b抗体的轻链包含seq id no:10所示的氨基酸序列。
38、在一些实施例中,药物组合物复溶于swfi中,随后稀释到iv输液袋中的缓冲液中。在某些实施例中,药物组合物复溶于swfi中,随后稀释到iv输液袋中的等渗缓冲液中。在一个实施例中,iv输液袋中稀释后的表面活性剂浓度为至少0.003%w/v。在一个实施例中,iv输液袋中稀释后的表面活性剂浓度为至少0.004%w/v。在一些实施例中,表面活性剂为聚山梨醇酯20。在一些实施例中,糖为蔗糖。在一个具体实施例中,蔗糖的浓度为120mm。在一些实施例中,琥珀酸盐缓冲液为琥珀酸钠缓冲液。在一个具体实施例中,琥珀酸钠缓冲液的浓度为10mm。在一些实施例中,药物组合物复溶后在约30℃下可稳定储存至少4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24小时。在一些实施例中,药物组合物复溶后在约2℃至约8℃下可稳定储存至少24、48或72小时。
39、在一些实施例中,药物组合物复溶于水中后在30℃下可保持稳定性最长达约1天、最长约2天或最长约3天。在一些实施例中,药物组合物复溶于水中后在5℃±3℃下可保持稳定性最长达约1天、最长约2天、最长约3天、最长约4天、最长约5天、最长6天或最长约7天。在某些实施例中,组合物的稳定性通过尺寸排阻高效液相色谱(se-hplc)测得。在一个具体实施例中,组合物具有如通过se-hplc测得的至少95.0的主峰(峰面积%)。
40、在某些实施例中,组合物的稳定性通过成像毛细管等电聚焦(icief)测得。在一个具体实施例中,组合物具有如通过icief测得的至少58.0的主峰(峰面积%)、至多32.0的酸性区(峰面积%)和至多12.0的碱性区(峰面积%)。
41、在一些实施例中,本文所公开的药物组合物容纳于玻璃瓶(例如,20ml玻璃瓶)中。在一些实施例中,药物组合物为冻干药物组合物。在一些实施例中,药物组合物为液体药物组合物。
42、在一个方面,本公开提供了一种药物组合物,该药物组合物通过包括以下步骤的方法制成:(a)冻干液体组合物以产生冻干组合物,该液体组合物包含10mm琥珀酸钠缓冲液中的20mg/ml抗cd79b免疫缀合物、0.12%w/v的聚山梨醇酯20以及120mm蔗糖,其中液体组合物具有5.3的ph,并且其中抗cd79b免疫缀合物包含式:
43、
44、其中:ab为抗cd79b抗体,其中抗cd79b抗体包含重链和轻链,其中重链包含seq idno:9所示的氨基酸序列,轻链包含seq idno:10所示的氨基酸序列;val为缬氨酸;cit为瓜氨酸;并且p值为约2至约5;(b)用约7.2ml无菌注射用水(swfi)复溶冻干组合物,以产生复溶组合物;以及(c)将复溶组合物稀释到静脉内(iv)输液袋中的等渗缓冲液中,以产生药物组合物,其中iv输液袋中药物组合物的最终体积为约100ml,并且其中药物组合物中免疫缀合物的最终浓度为约0.72mg/ml或约2.7mg/ml。
45、在一个方面,本公开提供了一种液体组合物,该液体组合物包含抗cd79b免疫缀合物、表面活性剂、琥珀酸盐缓冲液和糖,其中抗cd79b免疫缀合物的浓度为约10mg/ml至约20mg/ml,表面活性剂的浓度为至少0.06%w/v(即0.6mg/ml),琥珀酸盐缓冲液的浓度为约10mm至约200mm,并且糖的浓度为约100mm至约260mm,其中液体组合物具有5.3的ph,并且其中抗cd79b免疫缀合物包含式:
46、
47、其中:
48、ab为抗cd79b抗体,其中抗cd79b抗体包含重链和轻链,其中轻链包含:(a)kasqsvdyegdsfln(seq id no:1)所示的hvr-l1序列;(b)aasnles(seq id no:2)所示的hvr-l2序列;以及(c)qqsnedplt(seq id no:3)所示的hvr-l3序列;其中重链包含:(a)gytfssywie(seq id no:4)所示的hvr-h1序列;(b)geilpgggdtnyneifkg(seq id no:5)所示的hvr-h2序列;以及(c)trrvpirldy(seq id no:6)所示的hvr-h3序列;val为缬氨酸;cit为瓜氨酸;并且p值为约1至约8(例如,介于约2和约5之间,诸如为约3.5)。在一些实施例中,抗cd79b抗体包含重链可变结构域(vh)和轻链可变结构域(vl),该重链可变结构域包含seqid no:7所示的氨基酸序列,并且该轻链可变结构域(vl)包含seq id no:8所示的氨基酸序列。在一些实施例中,抗cd79b的重链包含seq id no:9所示的氨基酸序列,并且抗cd79b抗体的轻链包含seq id no:10所示的氨基酸序列。
49、在一些实施例中,表面活性剂为聚山梨醇酯20。在一些实施例中,糖为蔗糖。在一个具体实施例中,蔗糖的浓度为120mm。在一些实施例中,琥珀酸盐缓冲液为琥珀酸钠缓冲液。在一个具体实施例中,琥珀酸钠缓冲液的浓度为10mm。
50、在一些实施例中,将本公开的液体组合物稀释到等渗缓冲液中。在一个示例性实施例中,将本公开的液体组合物溶于iv输液袋中的等渗缓冲液中。在一些实施例中,稀释液体组合物的等渗缓冲液为0.9%氯化钠溶液、0.45%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液。
51、在一些实施例中,本文所提供的液体组合物稀释到0.9%氯化钠溶液中后在稀释后在2℃-8℃下可保持稳定(根据本文其他地方所述的任何一项或多项标准)最长至少约24小时。在一些实施例中,本文所提供的液体组合物稀释到0.9%氯化钠溶液中后在稀释后在9℃至25℃下可保持稳定(根据本文其他地方所述的任何一项或多项标准)最长至少4小时。在一些实施例中,本文所提供的液体组合物稀释到0.45%氯化钠溶液中后在稀释后在2℃-8℃下可保持稳定(根据本文其他地方所述的任何一项或多项标准)最长至少约24小时。在一些实施例中,本文所提供的液体组合物稀释到0.45%氯化钠溶液中后在稀释后在9℃至25℃下可保持稳定(根据本文其他地方所述的任何一项或多项标准)最长至少约4小时。在一些实施例中,本文所提供的液体组合物稀释到5%葡萄糖溶液中后在稀释后在2℃-8℃下可保持稳定(根据本文其他地方所述的任何一项或多项标准)最长至少约48小时。在一些实施例中,本文所提供的液体组合物稀释到5%葡萄糖溶液中后在稀释后在9℃至25℃下可保持稳定(根据本文其他地方所述的任何一项或多项标准)最长至少约8小时。
52、在一些实施例中,稀释在等渗缓冲液中的液体组合物在iv输液袋中。在一些实施例中,与稀释在等渗缓冲液中的组合物接触的iv输液袋的表面由聚氯乙烯(pvc)、聚烯烃(po)、聚乙烯(pe)或聚丙烯(pe)组成。
53、在一些实施例中,本公开的稀释在iv输液袋中的等渗缓冲液中的液体组合物在30℃下可保持稳定性最长达约6小时至约8小时。在一些实施例中,本公开的溶于iv输液袋中的等渗缓冲液中的液体组合物在25℃下可保持稳定性最长达约24小时。在一些实施例中,本公开的溶于iv输液袋中的等渗缓冲液中的液体组合物液体组合物在5℃±3℃下可保持稳定性最长达约72小时。在某些实施例中,等渗缓冲液为生理盐水。在一些实施例中,液体组合物在约30℃下可稳定储存至少4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24小时。在一些实施例中,液体组合物在约2℃至约8℃下可稳定储存至少24、48或72小时。
54、还提供了一种冻干药物组合物,该冻干药物组合物约150mg抗cd79b免疫缀合物、约9.0mg聚山梨醇酯20、约8.88mg琥珀酸、约4.08mg氢氧化钠和约309mg蔗糖,其中抗cd79b免疫缀合物包含式:
55、
56、其中ab为抗cd79b抗体,其中抗cd79b抗体包含重链和轻链,其中抗cd79b的重链包含seq id no:9所示的氨基酸序列,并且其中抗cd79b抗体的轻链包含seq id no:10所示的氨基酸序列;val为缬氨酸;cit为瓜氨酸;并且p值为约2至约5(诸如约3.5)。在一些实施例中,冻干组合物(诸如块状物)容纳于瓶(例如,20ml玻璃瓶)中。
57、进一步提供了一种冻干药物组合物,该冻干药物组合物包含约150mgpolatuzumabvedotin、约9.0mg聚山梨醇酯20、约8.88mg琥珀酸、约4.08mg氢氧化钠和约309mg蔗糖。在一些实施例中,冻干组合物(诸如块状物)容纳于瓶(例如,20ml玻璃瓶)中。
58、还提供了一种冻干药物组合物,该冻干药物组合物约140mg抗cd79b免疫缀合物、约8.4mg聚山梨醇酯20、约8.27mg琥珀酸、约3.80mg氢氧化钠和约288mg蔗糖,其中抗cd79b免疫缀合物包含式:
59、
60、其中b为抗cd79b抗体,其中抗cd79b抗体包含重链和轻链,其中
61、抗cd79b的重链包含seq id no:9所示的氨基酸序列,并且其中抗cd79b抗体的轻链包含seq id no:10所示的氨基酸序列;val为缬氨酸;cit为瓜氨酸;并且p值为约2至约5(诸如约3.5)。在一些实施例中,冻干组合物(诸如块状物)容纳于瓶(例如,20ml玻璃瓶)中。
62、进一步提供了一种冻干药物组合物,该冻干药物组合物包含约140mgpolatuzumabvedotin、约8.4mg聚山梨醇酯20、约8.27mg琥珀酸、约3.80mg氢氧化钠和约288mg蔗糖。在一些实施例中,冻干组合物(诸如块状物)容纳于瓶(例如,20ml玻璃瓶)中。
63、还提供了一种冻干药物组合物,该冻干药物组合物包含约30mg抗cd79b免疫缀合物、约1.8mg聚山梨醇酯20、约1.77mg琥珀酸、约0.816mg氢氧化钠和约61.8mg蔗糖,其中抗cd79b免疫缀合物包含式:
64、
65、其中ab为抗cd79b抗体,其中抗cd79b抗体包含重链和轻链,其中抗cd79b的重链包含seq id no:9所示的氨基酸序列,并且其中抗cd79b抗体的轻链包含seq id no:10所示的氨基酸序列;val为缬氨酸;cit为瓜氨酸;并且p值为约2至约5(诸如约3.5)。在一些实施例中,冻干组合物为冻干块状物。在一些实施例中,冻干组合物(诸如块状物)容纳于瓶(例如,20ml玻璃瓶)中。
66、进一步提供了一种冻干药物组合物,该冻干药物组合物包含约30mgpolatuzumabvedotin、约1.8mg聚山梨醇酯20、约1.77mg琥珀酸、约0.816mg氢氧化钠和约61.8mg蔗糖。在一些实施例中,冻干组合物(诸如块状物)容纳于瓶(例如,20ml玻璃瓶)中。
67、在一些实施例中,本文所提供的冻干药物组合物为冻干块状物。在一些实施例中,根据本文所述的实施例中任一项所述的冻干药物组合物在约2℃至约8℃下可稳定储存至少6、12、18、24、30、36、42、48、54或60个月。
68、提供了液体药物组合物,该液体药物组合物包含:a)介于约5-60mg/ml的polatuzumab vedotin;b)介于约10-200mm的琥珀酸钠;c)介于约100-260mm的蔗糖;以及d)介于约0.06-0.12%w/v的聚山梨醇酯20,其中液体组合物的ph介于5和6之间。在一些实施例中,液体药物组合物包含:a)介于约10-55mg/ml的polatuzumab vedotin;b)介于约10-100mm的琥珀酸钠;c)介于约150-260mm的蔗糖;以及d)介于约0.08-0.12%w/v的聚山梨醇酯20,其中液体组合物的ph介于5.1和5.6之间。在一些实施例中,液体药物组合物包含:a)介于约15-40mg/ml的polatuzumab vedotin;b)介于约10-50mm的琥珀酸钠;c)介于约200-260mm的蔗糖;以及d)介于约0.1-0.12%w/v的聚山梨醇酯20,其中液体组合物的ph介于5.2和5.4之间。在一些实施例中,液体组合物通过复溶冻干组合物(诸如块状物)获得。在一些实施例中,液体组合物容纳于瓶(例如,20ml玻璃瓶)中。
69、还提供了一种液体药物组合物,该液体药物组合物包含:a)20mg/mlpolatuzumabvedotin;b)10mm琥珀酸钠;c)120mm蔗糖;以及d)0.12%w/v聚山梨醇酯20,其中液体组合物的ph为约5.3。在一些实施例中,液体组合物通过复溶冻干组合物(诸如块状物)获得。在一些实施例中,液体组合物容纳于瓶(例如,20ml玻璃瓶)中。
70、在一些实施例中,根据本文所述的实施例中任一项所述的液体组合物在30℃下可稳定储存至少约4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24小时。在一些实施例中,根据本文所述的实施例中任一项所述的液体组合物在约2℃至约8℃下可稳定储存至少约24、48或72小时。在一些实施例中,液体组合物通过复溶冻干组合物(诸如块状物)获得。在一些实施例中,液体组合物容纳于瓶(例如,20ml玻璃瓶)中。
71、在一些实施例中,本文所提供的复溶药物组合物在2℃-8℃下储存72小时后保持稳定。在一些实施例中,本文所提供的复溶药物组合物在暴露于环境光线的条件下在30℃下储存24小时后保持稳定。在一些实施例中,复溶药物组合物包含10mm琥珀酸盐中的20mg/ml polatuzumabvedotin、120mm蔗糖以及1.2mg/ml聚山梨醇酯20,其中ph为5.3。在一些实施例中,polatuzumab vedotin对其靶点(即cd79b)的亲和力或polatuzumab vedotin的生物活性
72、在一个方面,本公开提供了一种治疗有需要的患者的增殖性疾患的方法,该方法包括向患者施用本文所述的药物组合物或液体组合物。还提供了本文所述的药物组合物或液体组合物在生产用于治疗有需要的患者的增殖性疾患的药物中的用途。在一些实施例中,提供了本文所述的药物组合物或液体组合物在治疗有需要的患者的增殖性疾患中的用途。还提供了本文所述的药物组合物或液体组合物在用于治疗有需要的患者的增殖性疾患的方法中的用途。
73、在一些实施例中,增殖性疾患为癌症。在一个示例性实施例中,癌症为b细胞增殖性疾患。在具体实施例中,b细胞增殖性疾患选自由以下项组成的组:淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、复发性/难治性dlbcl侵袭性nhl、惰性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(fl)、复发性侵袭性nhl、复发性惰性nhl、复发性nhl、难治性nhl、难治性惰性nhl、慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞性淋巴瘤、白血病、毛细胞白血病(hcl)、急性淋巴细胞性白血病(all)和套细胞淋巴瘤。
74、在本公开的一个实施例中,b细胞增殖性疾患为非霍奇金淋巴瘤(nhl)。在一个实施例中,b细胞增殖性疾患为弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。在一个实施例中,b细胞增殖性疾患为复发性/难治性dlbcl。在一些实施例中,b细胞增殖性疾患为复发性/难治性dlbcl。在另一个实施例中,b细胞增殖性疾患为复发性nhl或难治性nhl。在又一个实施例中,b细胞增殖性疾患为滤泡性淋巴瘤(fl)。
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